Лекарственные средства в аэрозольной упаковке технологическая схема производства. Номенклатура План

Лекарственные средства в аэрозольной упаковке. технологическая схема производства. Номенклатура

План:

1. 
   Общая характеристика фармацевтических аэрозолей.
   
2. 
   Вспомогательные вещества в фармацевтических аэрозолях.
   
3. 
   Характеристика пропеллентов. Требования.
   
4. 
   Классификация фармацевтических аэрозолей.
   
5. 
   Технологический процесс производства аэрозолей.
   
6. 
   Перспективы развития лекарственной формы.
   
7. 
   Номенклатура.
   

Как лекарственная форма в современном виде аэрозоли используются с середины XX века. Благодаря высокой степени дисперсности частиц лекарственных веществ фармацевтические аэрозоли обладают высокой биологической доступностью.

Общая фармакопейная статья «Аэрозоли» впервые включена в ГФ XI издания. Согласно ГФ XI аэрозоли - это лекарственная форма, в которой лекарственные и вспомогательные вещества находятся под давлением газа-пропеллента в аэрозольном баллоне, герметически закрытом клапаном, и предназначенная для ингаляций, нанесения на кожные покровы, введения в полости тела.

Согласно приказу МЗ РФ №338 от 01.11.2001 г., аэрозоли - это лекарственная форма, представляющая собой растворы, эмульсии, суспензии лекарственных веществ, находящиеся под давлением вместе с пропеллентом в герметичной упаковке, снабженной клапанно-распылительной системой (дозирующей или недозирующей). Аэрозоль, обеспечивающий высвобождение содержимого упаковки с помощью воздуха, называется спрей.

Разновидностью ингаляционных аэрозолей являются порошки для вдыхания - инхалеры, которые могут выпускаться в специальных упаковочно-дозирующих устройствах типа ротодисков, вентодисков и др.

Достоинства:

• 
  быстрота терапевтического эффекта, приближенная иногда к внутривенному введению;
  
• 
  удобство применения, компактность, портативность, транспортабельность;
  
• 
  повышение стабильности лекарственных веществ за счет герметичности баллона и предохранение от воздействия внешних физических факторов (свет, воздух, влажность и др.);
  
• 
  сохранение стерильности в течение всего срока годности препарата;
  
• 
  возможность точной дозировки лекарственных веществ при использовании дозирующих клапанов;
  
• 
  положительное психологическое воздействие и щадящее действие на организм.
  

• 
  возможность взрыва баллона при ударе, перегреве;
  
• 
  сложность технологического процесса;
  
• 
  токсическое действие ряда пропеллентов на живые организмы;
  

• 
  негативное действие на окружающую среду (озоноразрушающее свойство фреонов);
  
• 
  возможность раздражающего действия аэрозолей на кожу и слизистые оболочки (часто за счет органических растворителей);
  
• 
  ограничение применения в детской практике.
  

Аэрозоли - сложная система лекарственных и вспомогательных веществ, разрешенных к медицинскому применению и указанных в частных статьях. Выделяют следующие группы вспомогательных веществ:

1. 
   Растворители (вода очищенная, этанол, жирные масла растительного и животного происхождения, минеральные масла, глицерин, этилацетат, хлористый этил, димексид, ПЭО, полисилоксаны, пропиленгликоль и др.).
   
2. 
   ПАВ (твин-80, спен-80, пентол, препарат ОС-20,Т-2, эмульсионные воски, олеиновая кислота и др.).
   
3. 
   Пленкообразователи (производные целлюлозы, акриловой кислоты и др.).
   
4. 
   Корригенты (сахар, кислота лимонная, сорбит, эфирные масла, тимол, ментол).
   
5. 
   Консерванты (нипагин, сорбиновая и бензойная кислоты, натрия бензоат, пропиловый эфир п-оксибензойной кислоты).
   
6. 
   Антиоксиданты (витамин Е, бутилокситолуол, бутилоксианизол, трилон Б и др.).
   
7. 
   Пропелленты (фреоны, сжатые газы, легколетучие органические растворители и др.).
   

Пропелленты или эвакуирующие газы (propellent, англ. - выбрасывающие) – это газообразные компоненты аэрозоля. С их помощью внутри аэрозольного баллона создается давление и обеспечивается распыление внутреннего содержимого.

• 
  должны быть нетоксичными и не оказывать раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки;
  
• 
  огне- и взрывобезопасными при эвакуации из баллона и смешивании с воздухом;
  
• 
  химически инертными, не подвергаться гидролизу, не оказывать коррозирующего действия на аэрозольные сосуды;
  
• 
  при комнатной температуре (20⁰ С) давление насыщенного пара должно находиться в пределах 2-8 атм (указание ГФ XI);
  
• 
  не иметь цвета, запаха, вкуса;
  
• 
  быть доступными, рентабельными.
  

1. 
   Сжиженные газы.
   
2. 
   Сжатые газы.
   
3. 
   Легколетучие органические растворители.
   

• 
  при небольшом избыточном давлении и невысокой температуре из газообразного состояния легко переходят в жидкость;
  
• 
  хорошо совместимы со многими органическими соединениями;
  
• 
  постоянно поддерживают внутреннее давление в баллоне до тех пор, пока в нем находится хотя бы капля фреона.
  

• 
  вредное воздействие на окружающую среду (озоноразрушающее действие атмосферы);
  
• 
  неустойчивость в присутствии влаги.
  

• 
  не гидролизуются;
  

• 
  малотоксичны;
  

• 
  дешевле фреонов.
  

• 
  огне- и горючеопасны, поэтому чаще всего их используют как добавку к смеси пропеллентов.
  

метиленхлорид и др.).

• 
  являются растворителями и сорастворителями действующих и вспомогательных веществ;
  

• 
  имеют низкую токсичность.
  

• 
  имеют низкое давление поров, поэтому используются в смеси пропеллентов;
  
• 
  огнеопасны.
  

Таким образом, в настоящее время в производстве фармацевтических аэрозолей наиболее широко применяются некоторые сжиженные и сжатые газы: хладоны 11, 12, 13, 14, азот, углекислый газ, реже - пропан, бутан, изобутан.

• 
  двухфазные системы (газ+жидкость, газ+порошкообразные вещества);
  
• 
  трехфазные системы (газ+жидкость+порошкообразные вещества, газ+жидкость+жидкость).
  

• 
  лечебные аэрозоли для ингаляций;
  
• 
  лечебные аэрозоли для наружного применения, которые в свою очередь подразделяют на душирующие, пенные и пленкообразующие.
  

• 
  распылительные (диаметр частиц до 50 мкм, концентрация пропеллента до 80%);
  
• 
  душирующие (диаметр частиц до 200 мкм, концентрация пропеллента 30-70%);
  
• 
  пенные (диаметр частиц более 200 мкм, концентрация пропеллента до 30%).
  

Производство аэрозолей осуществляется на специализированных химико-фармацевтических предприятиях с высокой автоматизацией производства.

Технологический процесс состоит из следующих стадий:

I. Производство баллонов и клапанораспылительных устройств. Эта стадия может отсутствовать, если они поступают со смежных производств.

II. Приготовление концентратов лекарственных и вспомогательных веществ (без пропеллента). Готовят в соответствии с производственным регламентом в реакторах-смесителях. В связи с тем, что их перекачивают с помощью насосов на линию наполнения баллонов, концентраты должны быть жидкими, невязкими и индифферентными по отношению к материалам и пропеллентам.

Как правило, концентрат состоит из одного или нескольких лекарственных веществ, растворенных или диспергированных в растворителях с применением вспомогательных веществ (ПАВ, солюбилизаторы, сорастворители). Концентрат-раствор получают при непосредованном растворении лекарственных веществ в части пропеллента или сорастворителя, который полностью смешивается с пропеллентом и обладает малой летучестью. Концентраты-эмульсии (суспензии) получают в том случае, если лекарственное вещество диспергированно в растворителе, сорастворителе или других вспомогательных жидкостях. Готовый концентрат из реактора передавливают или перекачивают в сборники, откуда он подается на автоматическую линию заполнения баллонов.

Например, для получения концентрата аэрозоля «Ингалипт» готовят водный раствор стрептоцида, норсульфазола, сахара и глицерина. Отдельно растворяют в спирте при перемешивании тимол, масло эвкалиптовое и мятное, твин-80. Далее водный раствор из реактора при помощи вакуума передавливают в реактор со спиртовым раствором при включенной мешалке и перемешивают в течение 15-20 мин. Полученный концентрат направляют на фильтрацию под давлением, после чего с помощью насосов подают на линию наполнения.

III. Получение смеси пропеллентов. Осуществляют на отдельном участке, используя для этого специальные реакторы и избыточное давление. Для обеспечения рабочего давления в аэрозольном баллоне (2-3 атм) комбинируют основные пропелленты с высоким давлением насыщенных паров со вспомогательными, имеющими низкое давление. Для транспортировки пропеллентов на линию наполнения применяют способы:

• 
  подачу пропеллента с помощью избыточного давления, создаваемого в емкости либо азотом, либо нагретыми парами самих фреонов;
  
• 
  перекачивание насосом и др.
  

- подлинность;

- проверка давления;

- проверка герметичности баллона;

- испытание вентильного устройства;

- определение выхода содержимого упаковки;

- микробиологическая чистота;

- количественное определение;

- упаковка;

- маркировка.

- массу дозы (для дозированных аэрозолей);

- количество доз в баллоне (для дозируемых аэрозолей);

- величину частиц дисперсной фазы;

- количество воды;

- посторонние примеси (родственные соединения);

- однородность дозирования.

VI. Маркировка, упаковка осуществляется согласно действующей НД. Хранение. Если нет указаний в частных статьях, то аэрозоли хранят при температуре от 0⁰ до 35⁰ С. При транспортировке следует избегать ударов, падения, воздействия высоких температур и прямых солнечных лучей. На складах следует постоянно контролировать чистоту воздуха в виду возможной утечки пропеллента.

Чистые баллоны поступают на приемное устройство в начале конвейера. После продувки сжатым воздухом баллоны по конвейерной ленте подают на расфасовку концентрата, заполняются им и движутся дальше к месту вакуумирования и крепления клапана. Подача концентрата к дозатору, где заполняются баллоны, осуществляется из отделения приготовления по трубопроводам. Одновременно с креплением клапана на баллоне производится их вакуумирование и герметизация. Герметичные баллоны подают к автомату наполнения, где под давлением в них нагнетается доза пропеллента, подаваемая с участием подготовки пропеллентов.

• 
  обеспечение высокоэкономичного производства;
  
• 
  расширение номенклатуры вспомогательных веществ и пропеллентов, повышающих биологическую доступность лекарственных веществ;
  
• 
  создание экологически чистых аэрозолей;
  
• 
  внедрение аэрозольных упаковок, не содержащих пропеллентов и осуществляющих механическую эвакуацию содержимого;
  
• 
  совершенствование аэрозольной упаковки и клапанно-распылительной системы;
  

• 
  разработка более совершенных методов стандартизации аэрозолей;
  

• 
  расширение номенклатуры аэрозольных препаратов.
  

• 
  «Ампровизоль» (анестезин, ментол, прополис, витамин Д₂, глицерин, этанол, смесь фреонов, отдушки). Применяют при лечении ожогов.
  
• 
  «Гипозоль» (масло облепиховое, метилурацил, этазол натрия, эмульгатор
  Т-2, пропиловый эфир параоксибензойной кислоты, этанол, вода, хладон-12). Оказывает регенерирующее, противовоспалительное действие на кожу и слизистые.
  

• 
  «Гипозоль А» содержит дополнительно аекол и применяется в гинекологии.
  
• 
  «Олазоль» (масло облепиховое, анестезин, левомицетин, кислота борная, хладон -12). Оказывает противомикробное и анестезирующее действие.
  
• 
  «Промизоль» (прополис, твин-80, масла эвкалиптовое и гвоздичное, вода, азот). Оказывает противовоспалительное действие и антимикробное.
  
• 
  «Пропазол» (прополис, глицерин, этанол, хладон-12). Оказывает противовоспалительное и антимикробное действие.
  
• 
  «Статизоль» (масло облепиховое, фурацилин, сополимер метакрилата с метакриловой кислотой, ацетон, фреон-12). Гемостатическое средство.
  
• 
  «Ингалипт» (норсульфазол, стрептоцид, тимол, масла эвкалиптовое и мятное, этанол, сахар, глицерин, сжатый азот), Оказывает противовоспалительное и антимикробное действие.
  
• 
  «Левовинизоль» (левомицетин, винилин, линетол, этанол, цитраль, хладон). Применяется для лечения ожогов.
  
• 
  «Каметон» (хлорбутанолгидрат, камфора, ментол, масла эвкалиптовое и вазелиновое, фреон-1). Применяют при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей. Отечественной промышленностью также выпускаются «Винизоль», «Нитазоль», «Сальбутамол», «Цимезоль», «Камфен» и др.
  

1. 
   Государственная фармакопея СССР.- вып. 2.-11 изд.,доп.-М.:Медицина, 1989-С.136.
   
2. 
   Приказ М.З РФ № 338 "О государственных стандартах качества лекарственных средств" от 01.11.2001 г
   
3. 
   Башура Г.С. Фармацевтические аэрозоли. - М: Медицина, 1978. -272 с.
   

4. 
   Технология лекарственных форм: учебник в 2-х томах. Том 2/Р.В. Бобылев, Г.П. Грядунова, Л.А. Иванова и др. / Под. ред. Л.А. Ивановой.- М: Медицина, 1991.-С. 53-542.
   
5. 
   Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. 14-е изд., Т.2.- М.: Новая волна, 2000.
   
6. 
   Регистр лекарственных средств России. 8-е изд./ Гл. ред. Ю.Ф. Крылов - М: РЛС,2000.- С 1503.