Лихорадка без видимого очага инфекции

Лихорадка без видимого очага инфекции

Практически каждый ребенок раннего возраста обращается к педиатру по поводу острого заболевания, сопровождающегося высокой температурой. При этом у каждого пятого из них при осмотре не выявляются другие симптомы или признаки, позволяющие диагностировать конкретное заболевание [1].

Такая ситуация требует от педиатра принятия решения в отношении тактики ведения больного: высокая температура может указывать на начало тяжелого заболевания, требующего энергичного лечения и госпитализации, или же повышение температуры – это начало нетяжелой вирусной инфекции, не требующей серьезного вмешательства.

ТЕРМИНОЛОГИЯ

В современной педиатрии лихорадка без других симптомов рассматривается в качестве отдельной диагностической категории. При этом имеется в виду именно острое заболевание с фебрильной температурой, в начале которого отсутствуют катаральные явления и другие симптомы, которые указывали бы на поражение того или иного органа или на очаг инфекции. Подразумевается также, что у ребенка отсутствуют общие признаки неотложного токсического или септического заболевания: резкое нарушение общего состояния, нарушение сознания, сонливость (сон длиннее обычного или в необычное время), раздражительность (крик даже при прикосновении), периферический цианоз, гипо- или гипервентиляция, диспноэ, отказ от питья.

Международными критериями лихорадки без видимого очага инфекции (ЛБОИ) являются: температура выше 39,0 °С у ребенка в возрасте от 3 месяцев до 3 лет (и температура выше 38,0 °С у ребенка 0–2 месяцев) при отсутствии в момент осмотра токсических или септических симптомов очень тяжелого заболевания.

Смысл выделения детей группы ЛБОИ заключается в том, что в нее наряду с неопасными для жизни инфекциями входят случаи скрытой (оккультной) бактериемии. В начальной фазе бактериемия проявляет себя лишь высокой температурой; без лечения она часто ведет к развитию тяжелой бактериальной инфекции (ТБИ) – пневмонии, менингита, остеомиелита, сепсиса, не дающих вначале типичной клинической симптоматики; при этом есть реальная возможность назначить антибиотик, предотвратив ее прогрессирование.

Возбудителем оккультной бактериемии в 80% случаев является пневмококк, реже – H. influenzae типа b, менингококки, сальмонеллы. У детей 0–2 месяцев преобладает кишечная палочка, клебсиеллы, стрептококки группы В, энтеробактерии, энтерококки. Частота оккультной бактериемии у детей 3–36 месяцев с ЛБОИ составляет 3–8%, при температуре выше 40,0 °С – 11,6% [2, 3]. У детей 0–3 месяцев с ЛБОИ вероятность бактериемии или тяжелой бактериальной инфекции составляет 5,4–22% [4, 5].

ТБИ развивается не во всех случаях оккультной бактериемии, ее частота варьирует в зависимости от возбудителя. Менингит встречается в 3–6% случаев пневмококковой бактериемии, с менингококковой – в 25%, с гемофилюсной – в 7–60% случаев [6, 7]. Инфекция мочевых путей выявляется у 6–8% детей с бактериемией, у девочек – до 16% [8]. Сальмонеллезная бактериемия (при адекватном лечении) крайне редко дает локальные очаги [9].

Целью лечения детей с ЛБОИ является предотвращение развития ТБИ, что может быть достигнуто, например, введением цефтриаксона (50 мг/кг в/м) [10]. Оральные антибиотики снижают частоту развития пневмонии, но не менингита [11].

ДИАГНОСТИКА

Квалификация больного ребенка, как имеющего ЛБОИ, зависит от диагностических возможностей медицинского учреждения, куда он обратился. При отсутствии возможностей лабораторного и инструментального обследования – например, на вызове – в эту группу попадут дети с острым средним отитом, не проявляющим себя болями в ухе, «немая» бактериальная пневмония без признаков ОРВИ, а также инфекция мочевых путей, протекающая без дизурических симптомов. Поэтому, прежде чем ставить диагноз ЛБОИ, важно провести отоскопию, сделать рентгенограмму грудной клетки и провести анализ мочи. При отрицательных данных этих исследований диагноз ЛБОИ вполне оправдан, он требует, как правило, дальнейшей расшифровки. Наши данные показывают, что из числа детей с лихорадкой без другой симптоматики, направленных в диагностическое отделение НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН, при первом осмотре отит выявлялся в 17% случаев, пневмония – в 6%, инфекция мочевых путей – в 18% случаев, тогда как почти у 60% больных эти исследования результатов не дали.

Дальнейшее наблюдение за больными с ЛБОИ показало, что она состоит из двух подгрупп: подгруппы больных с вирусными инфекциями (герпетической 6-го типа, парвовирусной В19 и энтеровирусных инфекций), начальными признаками которых является высокая температура с появлением сыпи на 3–5-й дни болезни (применение антибиотиков в этой подгруппе не влияет на течение болезни); во вторую подгруппу входят дети с оккультной бактериемией, своевременное выявление которых позволяет провести антибактериальное лечение, дающее быстрое (в 1–2 дня) снижение температуры.

Клинические проявления скрытой бактериемии мало отличаются от проявлений вирусных инфекций: ни степень нарушения общего состояния, ни высота температуры больших различий не имеет, хотя температура выше 40,0 °С повышает риск бактериемии. Такой симптом, как отсутствие реакции температуры на антипиретики, также не позволяет надежно предсказать бактериемию, хотя и может указывать на ее повышенную вероятность.

Тем не менее дети с бактериемией чаще производят «токсическое впечатление»: у них чаще наблюдается полный отказ от еды, более выражены вялость, бледность или гиперемия кожи, с ними трудно установить визуальный контакт при осмотре. Характерно, что у детей, производящих более «здоровое» впечатление (при отсутствии четких лабораторных данных за бактериальную инфекцию), даже в возрасте до 2 месяцев, бактериемия встречается менее чем в 1% случаев [12].

Напротив, с учетом высокой частоты инфекции мочевых путей посевы мочи крайне желательны, тем более что результаты клинического анализа мочи нередко бывают отрицательными.

Более информативен уровень С-реактивного белка (СРБ) – 79% детей с бактериемией имеют цифры выше 70 мг/л, тогда как при вирусных инфекциях только 9% [17]. И этот показатель имеет ограничения, поскольку в 1–2-й день инфекции СРБ может еще оставаться ниже этого уровня. Надо сказать, что повышение уровня СРБ обычно сопровождает нейтрофильный лейкоцитоз и лишь у немногих детей СРБ бывает повышенным при отсутствии лейкоцитоза.

Еще более надежный показатель – прокальцитонин, его уровень повышается в ранние сроки бактериальной инфекции, так что цифры выше 2 нг/мл, как правило, говорят в пользу бактериального процесса. В отличие от СРБ, уровень прокальцитонина редко повышается при вирусных инфекциях даже в случаях, сопровождающихся лейкоцитозом 15–20•10⁹/л, что нередко наблюдается, например, при аденовирусной инфекции.

Оценку информативности этих маркеров мы провели в группе из 108 детей с ЛБОИ, у которых были исключены отит, пневмония и инфекция мочевых путей. Ретроспективно у 68 детей была диагностирована вирусная инфекция, которая проявила себя позже развитием стоматита у 16 детей с первичной инфекцией вирусом простого герпеса, папулезной сыпью (на 4–5-й день болезни) у 20 детей с внезапной экзантемой, сыпью на 3–4-й день у 26 детей с ЕСНО-экзантемой и характерной сыпью на 3–4-й дни у 6 детей с парвовирусной B19 инфекцией. В этой группе все три маркера бактериальной инфекции были отрицательными у 56 детей (уровень лейкоцитоза менее 15•10⁹/л, СРБ – ниже 30 мг/л и прокальцитонина – ниже 0,5 нг/мл), что позволило не назначать антибиотик, несмотря на продолжающуюся лихорадку. У всех 56 больных наблюдалось гладкое течение болезни, так что они обошлись без единой смены назначения.

У 12 детей из этой подгруппы маркеры бактериального воспаления были положительными (лейкоцитоз 15–19•10⁹/л у 4 детей, у 2 – нейтрофилез выше 10•10⁹/л, у 2 пациентов число палочкоядерных нейтрофилов > 1,5•10⁹/л, у 8-ми – СРБ 60–80 мг/л), и им была начата антибактериальная терапия (у части этих детей тест с прокальцитонином был отрицательным, но это не было принято во внимание, так как оценка этого теста нами еще не была завершена). Лечение, как правило, не влияло на уровень температуры, и оно было отменено через 1–2 дня по получении данных о наличии вирусной инфекции (появление стоматита, сыпи, лабораторных данных о наличии вирусов).

У 40 детей маркеры бактериального воспаления были положительными: у 28 детей лейкоцитоз превышал 15–19•10⁹/л, у 8 – имел место нейтрофилез выше 10•10⁹/л, у 3 – СОЭ превышала 45 мм/ч. Уровень СРБ превышал 70 мг/л у всех обследованных, в том числе у 4 с отсутствием лейкоцитоза и нейтрофилеза. У 24 детей был определен уровень прокальцитонина, оказавшийся у 8 ребят выше 10 нг/мл и у 14 детей – в пределах 2–5 мг. Введение антибиотика (цефтриаксон – 29 детям, амоксициллин/клавуланат – 11) дало быстрый эффект с падением температуры в течение 24–36 часов у 36 детей и через 36–72 часа – у 4 (у 3 – после добавления аминогликозида), что подтвердило бактериемический характер инфекции.

Таким образом, используя только отрицательные данные гематологических признаков и уровня СРБ, правильный диагноз вирусной инфекции мы смогли поставить 56 из 68 детей, что дает показатель их специфичности порядка 82%. Добавление теста на прокальцитонин повышает этот показатель.

Существуют две диаметральные точки зрения на лечение детей с ЛБОИ: «назначать антибиотики всем детям с ЛБОИ» и «наблюдать и лечить лишь при появлении симптомов бактериального заболевания» [18]. Последняя точка зрения становится популярной в странах, где проводится массовая вакцинация против пневмококковой и гемофилюсной инфекции типа b.

Ни та, ни другая концепции не представляются приемлемыми. Действительно, первая из них приведет к тому, что антибиотики получат все лихорадящие дети, хотя доля бактериальных лихорадок существенно ниже половины. С другой стороны, оставлять без лечения всех детей до появления симптомов менингита или пневмонии значит заведомо увеличить риск неблагоприятных исходов этих заболеваний.

На основании собственных и литературных данных мы придерживаемся следующих рекомендаций по ведению детей с ЛБОИ:

• 
  при лейкоцитозе > 15•10⁹/л, абсолютном числе нейтрофилов > 10•10⁹/л или палочко-ядерных форм > 1,5•10⁹/л вероятна бактериемия и показаны антибиотики; выжидательная тактика может быть оправданна у «нетоксично выглядящих» детей с нормальным уровнем прокальцитонина;
  
• 
  при лейкоцитозе < 15•10⁹/л, абсолютном числе нейтрофилов < 10•109/л и палочкоядер-ных форм < 1,5•10⁹/л показанием к антибактериальной терапии является повышение уровня СРБ (выше 70 мг/л) и/или прокальцитони-на (выше 2 нг/мл);
  
• 
  детям с температурой > 40,0 °С (0–2 месяцев > 39,0 °С) при числе лейкоцитов 10–15•10⁹/л и СРБ 30–70 мг/л, а также детям, чье наблюдение трудно обеспечить, допустимо однократное введение антибиотика с последующей оценкой состояния;
  
• 
  при отсутствии маркеров бактериального воспаления – симптоматическая терапия.
  

Эффект лечения детей с бактериемией обычно яркий – падение температуры ниже 38,0 °С в течение 12 часов и ее нормализация через 24–36 часов; такой эффект имеет диагностическое значение при отсутствии данных посева крови.

Вакцинация против гриппа, сокращая заболеваемость, сокращает и частоту ЛБОИ. Массовая вакцинация против H. influenzae типа b в тех странах, где она проводится, снизила частоту бактериемии среди лихорадящих детей до уровня менее 2% [15], а пневмококковая вакцинация в США снизила частоту пневмококковой бактериемии на 84% и всех случаев бактериемии у детей 0–4 лет – на 69% [19]. Вакцинация сделала бактериемию настолько редкой, что целесообразность проведения посевов крови у детей с ЛБОИ ставится под сомнение, так как положительные результаты они дают лишь в десятых процента случаев.

Приводим ряд клинических наблюдений, иллюстрирующих статью.

Наблюдение 1

Больная Н., 1 год, поступила в отделение диагностики и восстановительного лечения ГУ НЦЗД РАМН с жалобами на лихорадку без катаральных явлений. Больна вторые сутки, температура 39,5 °С. Анамнез жизни без особенностей, прививки по возрасту.

При поступлении: состояние ребенка средней тяжести, выражены симптомы интоксикации, вялая, капризная, пьет мало, резко снижен аппетит, в контакт не входит. При осмотре катаральных явлений нет, зев не гиперемирован, носовое дыхание свободное, одышки нет, в легких дыхание проводится с двух сторон. Со стороны ЦНС – очаговой и менингиальной симптоматики нет. Анализ мочи нормальный, рентгенография грудной клетки, отоскопия патологии не выявили. Люмбальная пункция не проведена ввиду отсутствия менингиальных явлений.

Дальнейшую тактику решили данные анализа крови и острофазных белков; нейтрофильный (с/я – 70%, п/я – 4%) лейкоцитоз – 25,1•10⁹/л при СОЭ – 15 мм/ч, СРБ – 174 мг/л (при норме – до 20 мг/л), уровень прокальцитонина – 5 нг/мл (при норме менее 0,5 нг/мл) позволили заподозрить бактериемию без видимого очага бактериальной инфекции и назначить антибактериальное лечение – внутривенно цефтриаксон из расчета 60 мг/кг/сут. После первого введения цефтриаксона температура снизилась ниже 38,0 °С к концу первых суток и нормализовалась на следующий день, одновременно с нормализацией числа лейкоцитов. Всего было проведено 5 введений цефтриаксона. Девочка была выписана домой в удовлетворительном состоянии.

В данном случае, несмотря на отрицательный посев крови и мочи, диагноз бактериемии подтвердился быстрой реакцией на антибактериальное лечение.

Наблюдение 2

Больная Л., 2 года 4 месяца, поступила в клинику в первые сутки заболевания с жалобами на повышение температуры до 40,0 °С, без катаральных явлений, резкое снижение аппетита, за сутки выпила всего 250 мл жидкости. Ранний анамнез не отягощен. При осмотре обнаружилось состояние средней тяжести за счет лихорадки, интоксикации (мало пьет, не ест), девочка капризная, но активная. Кожные покровы чистые, зев умеренно гиперемирован, носовое дыхание свободное, ЧД – 38, в легких дыхание проводится с двух сторон, хрипов нет, живот мягкий, безболезненный, печень, селезенка не увеличены. Очаговой и менингиальной симптоматики нет. Физиологические отправления в норме, ото- и риноскопия без патологии, рентгенография грудной клетки без инфильтративных изменений.

И у этого ребенка тактика лечения определялась выраженными изменениями лабораторных показателей: лейкоцитоз – 40,5•10⁹/л при 89% нейтрофилов, СРБ – 80 мг/л, прокальцитонин – более 10 нг/мл. Был введен внутримышечно цефтриаксон (80 мг/кг/сут), после чего температура снизилась ниже 38,0 °С, однако на следующее утро появились отек левой глазной щели, отек левой щеки, указывающие на наличие острого гнойного синусита (диагноз был подтвержден компьютерной томографией придаточных пазух носа). К терапии был добавлен нетилмицин 7 мг/кг/сут. В течение следующих суток температура снизилась до нормальных цифр, отек лица исчез, появился аппетит, число лейкоцитов упало до 12•10⁹/л. Девочка выписана домой в удовлетворительном состоянии на 6-й день болезни.

У этой пациентки в отсутствие видимого бактериального очага диагноз бактериального процесса был поставлен также по данным лабораторных анализов, и он подтвердился в дальнейшем, несмотря на отрицательные результаты микробиологических исследований крови. И хотя начатое лечение не полностью подавило развитие воспалительных изменений в пазухах носа, оно оказало четкий положительный эффект, выразившийся в снижении температуры и улучшении состояния ребенка.

Ребенок С., 1 год, поступил с жалобами на гектическую лихорадку до 40,0 °С, без катаральных явлений в течение последних 10 дней. Получал симптоматическую терапию и жаропонижающие. За неделю до болезни выписан из больницы, где перенес ОКИ. Анамнез жизни без особенностей, прививки сделаны по возрасту. В клинике при осмотре: кожные покровы и слизистые чистые, дыхание через нос свободное, в легких хрипов нет, одышки нет. Тоны сердца не изменены, ритмичные, ЧСС – 120 в минуту. Живот мягкий, безболезненный, печень, селезенка не увеличены. Менингиальной и очаговой симптоматики нет. Отоскопия, рентгенограмма грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости и сердца – без патологии.

В связи с отсутствием очага инфекции и длительностью лихорадки («лихорадка неясного происхождения») помимо стандартных исследований были взяты биохимические, ревматологические и вирусологические (включая серологию на вирус Эпштейна-Барра) пробы. Однако нарастание лейкоцитоза с 16•10⁹/л на 7-й день лихорадки до 26,1•10⁹/л при 4% п/я и 64% с/я нейтрофилов и СОЭ – 22 мм/ч на 10-й день, при уровне СРБ – 107 мг/л, поставили вопрос о возможности скрытой бактериемии, несмотря на нормальный уровень прокальцитонина (0,5 нг/мл).

С учетом этого (в ожидании результатов остальных анализов) ребенку внутривенно был введен амоксициллин/клавуланат в дозе 250 мг/кг. Пациент был отпущен домой с периферическим венозным катетером с рекомендацией продолжить лечение в течение 48 часов. Уже через 6 часов после первой инфузии отмечалась нормализация температуры. Поскольку продолжить внутривенное введение препарата не удалось по техническим причинам, введение амоксициллина/клавуланата продолжили внутрь в дозе 600 мг/кг/сут; на его фоне температура оставалась стойко нормальной. Мальчик стал есть, анализ крови нормализовался на 3-й день. Антибактериальную терапию продолжили до 10 суток. Быстрый эффект лечения позволил подтвердить предполагавшийся диагноз скрытой (оккультной) бактериемии.

Взятые на высоте заболевания анализы не давали основания для альтернативного диагноза; напротив, в пользу диагноза бактериемии говорили высокий уровень фибриногена – 8,08 г/л (при норме 1,72–4,00 г/л), РФМК – 280 мкг/мл (30–40 мкг/мл) и D-димера – 399 нг/мл (255 нг/мл).

Наблюдение 4

Ребенок С., 3 года 10 месяцев, поступил в клинику с жалобами на повышенную температуру (до 39,9 °С) в течение 5 суток без признаков катара или других проявлений. Ранний анамнез без особенностей. Рос и развивался соответственно возрасту.

При поступлении состояние расценено как среднетяжелое за счет лихорадки, ребенок отказывался от еды. Объективно кроме лихорадки и незначительного покраснения в горле других признаков, указывающих на очаг инфекции, не было. В общем анализе мочи – без изменений, рентгенография грудной клетки – без инфильтративных изменений, отоскопия в норме.

Общий анализ крови: лейкоциты – 12,6•10⁹/л, п/я – 4%, с/я – 63,7%, лимф. – 30%, мон. – 6%; гемоглобин – 117 г/л; эритроциты – 4,3•10⁹; тромбоциты – 376 000; СОЭ – 4 мм/ч, также не давал оснований говорить о бактериальном процессе, однако высокий уровень С-реактивного белка – 68,4 мг/л – послужил основанием для введения внутримышечно дозы цефтриаксона (60 мг/кг). Однако на фоне этой терапии лихорадка сохранялась, а через сутки на нижней губе появилась герпетическая везикула, диагноз первичной герпесвирусной инфекции был подтвержден в РНИФ на ВПГ. Антибиотик больше не вводили, ребенку был назначен ацикловир и местная противовирусная терапия. При выписке – состояние удовлетворительное.

В данном случае в решении вопроса об антибактериальной терапии не были учтены рекомендации по оценке уровня лейкоцитоза, а также не был принят во внимание низкий уровень прокальцитонина – менее 0,5 нг/л (исследование этого индикатора только начиналось). Как указано выше, уровень СРБ – 70 мг/л встречается и у 10% детей с вирусной инфекцией, что и имело место в данном наблюдении.

Наблюдение 5

Ребенок А., 3 месяца, поступил в клинику с жалобами на повышенную температуру (39,0 °С) в течение суток. Ранний анамнез без особенностей.

При осмотре состояние расценивалось как среднетяжелое за счет лихорадки и незначительной интоксикации (капризен, аппетит снижен, но пьет охотно). Объективно: катаральных явлений нет, зев не гиперемирован, дыхание через нос свободное, в легких хрипов нет, кровообращение удовлетворительное, гепатоспленомегалии нет. Менингиальной и очаговой симптоматики нет. Физиологические отправления в норме. Общий анализ мочи, отоскопия – без патологии.

У ребенка был выявлен нейтрофильный (п/я – 3%, с/я – 78 %) лейкоцитоз – 15•10⁹/л, СОЭ – 2 мм/ч, в связи с чем, несмотря на низкий уровень С-реактивного белка – 6 мг/л, ему была введена внутривенно доза амоксициллина/клавуланата (45 мг/кг/сут) до получения микробиологических анализов.

В мазке из зева патогенная флора выявлена не была, посев мочи – отрицательный, но в РНИФ были обнаружены антигены вируса Коксаки А, что, вместе с нетяжелым состоянием ребенка, несмотря на сохранение фебрильной лихорадки, позволило прекратить введение антибиотика со второго дня. Через четверо суток от начала болезни у ребенка на коже лица и туловища появилась мелкая пятнисто-папулезная сыпь с одновременным снижением температуры тела, что подтвердило диагноз энтеровирусной инфекции.

В данном наблюдении лейкоцитоз и нейтрофилез явились основанием для введения антибиотика; низкий уровень СРБ во внимание принят не был, так как этот показатель повышается позже. Правильный диагноз позволили поставить нетяжелое состояние ребенка и анализ на энтеровирусы.

Ребенок Ж., 1 год 7 месяцев, поступил в клинику на вторые сутки заболевания с жалобами на повышенную температуру (39,5 °С). Ранний анамнез не отягощен, развитие - соответственно возрасту.

При поступлении - состояние средней тяжести за счет лихорадки, самочувствие ребенка сильно не страдало, аппетит умеренно снижен. Катаральных явлений нет. В соматическом статусе - без патологии. Со стороны ЦНС -менингиальной и очаговой симптоматики нет. Физиологические отправления в норме. Отоскопия, рентгенография грудной клетки - без патологии.

В общем анализе крови без воспалительных изменений: гемоглобин - 120 г/л; эритроциты - 4,73; лейкоциты - 11•10⁹/л, п/я - 4%, с/я- 59%, лимф. - 33%, мон. - 9%; СОЭ -14 мм/ч, С-реактивный белок - 12 мг/л; прокальцитонин - отрицательный.