Мартин Блейзер Плохие бактерии, хорошие бактерии. Как повысить иммунитет и победить хронические болезни, восстановив микрофлору

148 «…вырабатывается энергия, и жировой тканью, где она хранится» (см. с. 157): I. Cho et al., “Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity,” Nature 488 (2012): 621–26. Это было большое лабораторное исследование Ильсына; кроме него, в работе участвовало еще двенадцать ученых – биохимики, экспериментаторы, информатики, аналитики проявления генов. Но терпеливая работа Ильсына и шестнадцать месяцев, которые мы провели за новыми экспериментами и прояснением наших результатов для анонимных рецензентов и редакторов Nature , окупилась, и статью все же опубликовали – более чем через пять лет после начала работы.

149 «…от микробиоты здоровых грызунов» (см. с. 158): В экспериментах Джеффа безмикробные мыши используются как живые пробирки, реагирующие на подсаженную микробиоту. («Безмикробные» – значит, игровое поле абсолютно ровное и чистое, все находятся в равных условиях.) (P. Turnbaugh et al., “A core gut microbiome in obese and lean twins,” Nature 457 [2009]: 480–84.)

150 «…превращают в «обычных» (см. с. 158): Безмикробное состояние – искусственное; стерильные животные существуют только в специализированных лабораториях. Когда безмикробным животным возвращают их микробиоту, говорят, что они снова стали «обычными», или «конвенционными», вернувшись в естественное состояние.

151 «…могут изменить очень многое» (см. с. 161): Лори позже провела исследования, чтобы проверить, насколько точно мы сохранили микробный состав доноров в реципиентах. Результаты секвенирования ДНК показали, что все вышло просто потрясающе хорошо. Даже микробы, которые были представлены в образцах всего одной секвенцией, обнаружились и в реципиентах. Так что мы были точно уверены, что безмикробные мыши действительно были колонизированы именно теми микробами, что жили в СТК-мышах или мышах из контрольной группы. Что интересно, сообщество СТК-микробов не так хорошо чувствовало себя в новых хозяевах, как сообщество нетронутых микробов. Популяция была менее стойкой и хуже сопротивлялась вторжению новых видов. В этом втором поколении СТК-мышей микробиота была слабее, и меня это беспокоит. См. главу 15 «Антибиотиковая зима».

152 «…два самых популярных в США детских антибиотика» (см. с. 163): Мы решили изучить два класса антибиотиков, чаще всего прописываемых детям. Первый – бета-лактамы – включает в себя пенициллин, амоксициллин, аугментин (амоксициллин со вторым компонентом, ингибирующим бактериальные ферменты, которые могут деактивировать его) и цефалоспорины. Амоксициллин – самый часто прописываемый детям в США и других развитых странах антибиотик. В 2010 году детям США прописали более 23 миллионов курсов амоксициллина и аугментина, причем более 6,5 миллиона – детям младше двух лет. (G. Chai et al., “Trends of outpatient prescription drug utilization in U.S. children, 2002–2010,” Pediatrics 130 [2012]: 23–31.) Получается, каждый маленький ребенок в среднем получает один курс амоксициллиновых антибиотиков в год. Второй класс антибиотиков, которые дают детям, – макролиды. Самый известный из них – эритромицин, который производят более пятидесяти лет, но в последние двадцать лет стали использовать средства с более долгим сроком службы и широким спектром действия, в том числе кларитромицин и азитромицин («Z-пакет», ставший популярным благодаря одной из самых гениальных в истории маркетинговых стратегий). В 2010 году американские дети получили более 10 миллионов курсов азитромицина, который стал самым популярным антибиотиком США. Он настолько дорогой, что если уж его покупают, то точно используют. (Сейчас, впрочем, срок действия патента закончился, и цена упала.) Тилозин, который мы использовали, – макролид, который легче и дешевле всего использовать в мышах; кроме того, о нем существует обширная литература, которая помогла нам с подбором доз.

153 «…не благодаря ли этому лекарству люди становятся выше» (см. с. 164): Увеличение роста людей началось еще до открытия антибиотиков, по крайней мере, на Западе. Но эти эксперименты (и СТК, и ПЛА) показывают, что антибиотики – причем не только одного типа – воздействуют на состав микробиома (об этом ниже) и могут влиять на развитие костей на ранней стадии жизни. Вполне возможно, они тоже играют свою роль; в том числе это может объяснить, почему в Китае за сорок лет средний рост увеличился на ту же величину, на какую Европе и США понадобилось сто.

154 «…коллег из университета Вашингтона в Сент-Луисе» (см. с. 164): Мы плотно работали с докторами Эрикой Содергреном и Джорджем Вейнстоком, которые управляют крупным центром секвенирования геномов в Университете Вашингтона в Сент-Луисе. Получив от них секвенции, Алекс Алексеенко, профессор Нью-Йоркского университета и эксперт по биоинформатике, расшифровал и деконструировал данные, после чего проанализировал их.

155 «…переданных детенышам матерью» (см. с. 164): Мы так и не смогли найти многих микробов, присутствовавших в матерях и в мышах контрольной группы. Либо они были полностью уничтожены, либо остались в таких малых количествах, что их было невозможно обнаружить нашими средствами – в этом случае все равно выходило, что бактерии, пережившие расцвет под влиянием тилозина, по-прежнему угнетали их, хотя тилозин мыши не получали давным-давно. Это может произойти, потому что они получают преимущество в самом начале жизни – так называемый «эффект основателя», – и потом уже могут поддержать свою большую численность.

156 «…крупных исследований, только готовящихся к публикации» (см. с. 165): Посредством доктора Эрнста Койперса, когда-то – моего стажера-постдокторанта, ныне – хорошего друга, мы связались с группой в Нидерландах, чтобы исследовать эту проблему. К исследованию привлекли большую когорту – более десяти тысяч матерей и их новорожденных детей из Роттердама; оно может дать ответы на важные вопросы по развитию, но понадобится несколько лет, прежде чем дети подрастут, чтобы можно было получить от них какие-либо ценные данные. В США организовано Национальное исследование детей, целью которого является привлечь до ста тысяч детей, получить много информации и узнать, что будет с их здоровьем – в частности, разовьются ли астма, ожирение или диабет. Результаты этого исследования тоже появятся лишь через несколько лет.

157 «…о долгосрочном исследовании ALSPAC (Avon Longitudinal Study of Parents and Children), проводимом в Великобритании» (см. с. 165): Доктора Лео Трасанде и Ян Блустейн, профессора Нью-Йоркского университета, работающие в основном в области педиатрии и политики здравоохранения соответственно, – эксперты-эпидемиологи. Они нашли исследование ALSPAC (J. Golding et al., “ALSPAC – the Avon Longitudinal Study of Parents and Children, I. Study methodology,” Paediatric and Perinatal Epidemiology 15 [2001]: 74–87) и провели анализы (L. Trasande et al., “Infant antibiotic exposures and early-life body mass,” International Journal of Obesity 37 [2013]: 16–23; J. Blustein et al., “Association of caesarian delivery with child adiposity from age 6 weeks to 15 years,” International Journal of Obesity 37 [2013]: 900–906).

158 «…тоже ассоциируется с ожирением» (см. с. 166): Исследование 1255 пар «мать-ребенок» в Бостоне (S. Y. Huh et al., “Delivery by caesarean section and risk of obesity in preschool children: a prospective cohort study,” Archives of the Diseases of Childhood 97 [2012]: 610–16) показало значительное увеличение риска ожирения у детей, рожденных путем кесарева сечения. Канадское исследование (K. Flemming et al., “The association between caesarean section and childhood obesity revisited: a cohort study,” Archives of the Diseases of Childhood 98 [2013]: 526–32) показало, что кесарево сечение – один из факторов риска, но когда ученые сделали поправку на избыточный вес матери, фактор исчез. В нашем анализе ALSPAC (J. Blustein et al.) наибольшему риску тоже подвергались в основном дети, у чьих матерей уже был лишний вес. Этому есть несколько возможных объяснений; одно из них – у матерей с лишним весом уже истощенная микробиота, а кесарево сечение лишь добавляет проблем следующему поколению. В Бразилии, где в 2009 году количество кесаревых сечений превысило 50 % от всех родов, – более полутора миллионов детей родились в результате кесарева сечения, – два исследования показали другие результаты. В статье H. A. S. Goldani et al. (“Cesarean delivery is associated with an increased risk of obesity in adulthood in a Brazilian birth cohort study,” American Journal of Clinical Nutrition 93 [2011]: 1344–47), рассматривавшей поколение 1978 года двадцать пять лет спустя, говорилось о 50 %-ном повышении риска ожирения у детей, рожденных в результате кесарева сечения, который нельзя было объяснить другими факторами. Однако в статье F. C. Barros et al. (“Cesarean section and risk of obesity in childhood, adolescence, and early adulthood: evidence from 3 Brazilian birth cohorts,” American Journal of Clinical Nutrition 95 [2012]: 465–70), где рассматривались три более поздних поколения, статистически значимых результатов не обнаружилось. Авторы статьи предположили существование неучтенных искажающих факторов. Впрочем, в еще одном исследовании тех же авторов (B. L. Horta et al., “Birth by Caesarean Section and Prevalence of Risk Factors for Non-Communicable Diseases in Young Adults: A Birth Cohort Study,” PLOS ONE 8 [2013]: e74301), где рассматривалось поколение 1982 года (армейские медосмотры в 18-летнем возрасте и повторные обследования в 23 года), обнаружилось, что кесарево сечение ассоциируется с увеличением индекса массы тела (ИМТ), количества жира, а также систолического кровяного давления.

159 «…связи между кесаревым сечением и другими видами «чумы современности (см. с. 166): Другие болезни, риск которых, как показали исследования, повышает кесарево сечение: A. K. Hansen et al., “Risk of respiratory morbidity in term infants delivered by elective caesarean section: cohort study,” British Medical Journal 336 (2008): 85–87; C. Roduit et al., “Asthma at 8 years of age in children born by caesarean section,” Thorax 64 (2008): 107–13; H. Renz-Polster et al., “Caesarean section delivery and the risk of allergic disorders in childhood,” Clinical and Experimental Allergy 35 (2005): 1466–72; P. Bager et al., “Caesarean delivery and risk of atopy and allergic disease: meta-analyses,” Clinical and Experimental Allergy 38 (2008) 634–42; and C. R. Cardwell et al., “Caesarean section is associated with an increased risk of childhood-onset type 1 diabetes mellitus: a meta-analysis of observational studies,” Diabetologia 51 (2008): 726–35. Не каждое исследование показывает ассоциацию с этими болезнями; некоторые исследования слишком маленькие и обладают недостаточными ресурсами, в других есть определенные искажающие факторы, но в целом появляется все больше доказательств того, что биологические издержки от кесарева сечения не заканчиваются в первые месяцы после родов.

160 «…погибают еще до двухлетия» (см. с. 172): Эпидемиология сахарного диабета 1 типа меняется и в США: T. H. Lipman et al., “Increasing incidence of type 1 diabetes in youth. Twenty years of the Philadelphia Pediatric Diabetes Registry,” Diabetes Care 36 (2013): 1597–1603, – и в Европе: C. C. Patterson et al., “Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989–2003 and predicted new cases 2005–2020: a multicenter prospective registration study,” Lancet 373 (2009): 2027–33.

161 «…у детей, изначально рожденных с избыточным весом» (см. с. 172): E. Bonifacio et al., “Cesarean section and interferon— induced helicase gene polymorphisms combine to increase childhood type 1 diabetes risk,” Diabetes 60 (2011): 3300–306; R. M. Viner et al., “Childhood body mass index (BMI), breastfeeding and risk of Type 1 diabetes: fi ndings from a longitudinal national birth cohort,” Diabetic Medicine 25 (2008): 1056–61; M. Ljungkrantz et al., “Type 1 diabetes: increased height and weight gains in early childhood,” Pediatric Diabetes 9 (2008): 50–56; E. Hypponen et al., “Obesity, increased linear growth, and risk of type 1 diabetescin children,” Diabetes Care 23 (2000): 1755– 60. В классическом исследовании мигрантов в Англии Бодански и коллеги показали, что у детей, рожденных на новом месте (в Великобритании), вес набирается быстрее, чем у тех, кто родился в стране, где жили родители (H. J. Bodansky et al., “Evidence for an environmental effect in the aetiology of insulin dependent diabetes in a transmigratory population,” British Medical Journal 304 [1992]: 1020–22). Все эти факторы вместе говорят о сильном влиянии окружающей среды на рост случаев диабета 1 типа, но вот проживание на фермах, похоже, никак не влияет (K. Radon et al., “Exposure to farming environments in early life and type 1 diabetes: a case-control study,” Diabetes 54 [2005]: 3212–16).

162 «Но возможно ли каким-либо способом его ускорить?» (см. с. 173): NOD-мыши (non-obese diabetic, «нежирные диабетики») – это особая порода мышей с повышенной уязвимостью к аутоиммунному диабету, во многом похожему на диабет 1 типа у человеческих детей. У больных мышей иммунная система постепенно разрушает островки Лангерганса, производящие инсулин. Впервые породу открыли в Японии в конце 70-х годов. (См. H. Kikutani and S. Makino, “The murine autoimmune diabetes model: NOD and related strains,” Advances in Immunolology 51 [1992]: 285–322.) Диабет развивается у 50–80 % самок и у 20–40 % самцов. Что интересно, когда этих мышей содержат в стерильно чистых клетках и комнатах, они болеют диабетом чаще. В клетках, где они живут на подстилках вместе, заболеваемость уменьшается. Общее наблюдение – «грязь защищает». Это говорит о существовании передаваемых микробов, присутствие которых влияет на риск развития диабета. Половые различия у NOD-мышей не такие, как у людей, но позволяют проанализировать важные факторы, лежащие в основе этой дихотомии.

163 «…и нам хватило денег на оба эксперимента» (см. с. 173): Мы с Эли это обсуждали. Несмотря на ограничения, предложенные Фондом исследования ювенильного диабета, мы решили изучить и ПЛА, и СТК, потому что два шанса на успех – лучше, чем один. К счастью, у меня были свободные нецелевые фонды от филантропа, а Эли получила стипендию от Медицинского института имени Говарда Хьюза. После того как ФИЮД тоже обещал финансирование, я сказал Эли: «Ваша предварительная работа идет так хорошо, почему бы вам не взять не годичный отпуск, а подлиннее, и получить за эту работу кандидатскую степень?» Это сулило большие перемены в карьере. Я сделал предложение в пятницу. В понедельник она уже приняла решение. «Я согласна!» – радостно сказала она, и ее тут же приняли в кандидатскую программу Нью-Йоркского университета. Она стала великолепной студенткой и уже сделала важные открытия.

164 «…вчетверо по сравнению с 1950 годом» (см. с. 175): Заболеваемость целиакией растет: T. Not et al., “Celiac disease risk in the USA: high prevalence of antiendomysium antibodies in healthy blood donors,” Scandinavian Journal of Gastroenterology 33 (1998): 494–98. Каждый 250-й здоровый донор крови в США: P. H. R. Green et al., “Characteristics of adult celiac disease in the USA: results of a national survey,” American Journal of Gastroenterology 96 (2001): 126–31. Каждый 133-й взрослый, или каждый 56-й, если считать родственные расстройства: J. F. Ludvigsson et al., “Increasing incidence of celiac disease in a North American population,” American Journal of Gastroenterology 108 (2013): 818–24. Каждый 141-й, если основываться на данных NHANES: A. Rubio – Tapia, “The prevalence of celiac disease in the United States,” American Journal of Gastroenterology 107 (2012): 1538–44.

165 «…в сравнение с теми, у кого целиакии не было» (см. с. 176): K. Marild et al., “Antibiotic exposure and the development of coeliac disease: a nationwide case-control study,” BMC Gastroenterology 13 (2013): 109.

166 «…доктором Бен Лебволь из Колумбийского университета» (см. с. 177): B. Lebwohl et al., “Decreased risk of celiac disease in patients with Helicobacter pylori colonization,” American Journal of Epidemiology 178 (2013): 1721–30.

167 «…кто рожден путем кесарева сечения, тот подвергается большему риску» (см. с. 178): K. Marild et al., “Pregnancy outcome and risk of celiac disease in offspring: a nationwide case-control study” Gastroenterology 142 (2012): 39–45.

168 «…риска развития ВЗК в раннем возрасте» (см. с. 179): A. Hviid et al., “Antibiotic use and infl ammatory bowel diseases in childhood,” Gut 60 (2011): 49–54.

169 «…в первый год жизни» (см. с. 179): A. L. Kozyrskyj et al., “Increased risk of childhood asthma from antibiotic use in early life,” Chest 131 (2007): 1753–59.

170 «…проявляются чуть ли не у каждого пятидесятого ребенка» (см. с. 180): S. H. Sicherer et al., “US prevalence of self-reported peanut, tree nut, and sesame allergy: 11-year follow-up,” Journal of Allergy and Clinical Immunology 125 (2010): 1322–26.

171 «…последний год, за который мне удалось найти данные» (см. с. 181): L. Hicks et al., “US outpatient antibiotic prescribing, 2010,” New England Journal of Medicine 368 (2013): 1461–62.

172 «…из них почти 2 миллиона – до двух лет» (см. с. 181): G. Chai et al., “Trends of outpatient prescription drug utilization in US children, 2002–2010,” Pediatrics 130 (2012): 23–31.

173 «…в штатах, где самый высокий процент людей с избыточным весом» (см. с. 182): Данные Центра по контролю и профилактике заболеваний впервые были представлены на собрании (L. Hicks et al., “Antimicrobial prescription data reveal wide geographic variability in antimicrobial use in the United States, 2009,” presented at the forty-eighth annual meeting of the Infectious Disease Society of America, Vancouver, Canada, October 21–24, 2010); краткий их конспект есть в сети по адресу https://idsa.confex.com/idsa/2010/ webprogram/Paper3571.html. Кроме употребления антибиотиков в целом ученые также рассмотрели отдельно употребление макролидов и фторхинолонов. Фторхинолоны – это ципрофлоксацин, левофлоксацин и другие. Все три карты – и по приему в целом, и по макролидам, и по фторхинолонам, – выглядят очень похоже.

Я уделяю наибольшее внимание макролидам, потому что фторхинолоны детям прописывают редко, а макролиды – часто. Азитромицин – второй из наиболее часто прописываемых детям антибиотиков по состоянию на 2010 год (см. G. Chai et al., “Trends of outpatient prescription drug utilization in US children”). В данных ЦКПЗ не уточняется, какие макролиды чаще принимают в каких штатах, но, скорее всего, азитромицин доминирует везде, потому что отмечается значительный рост продаж. Последняя оговорка: карты ЦКПЗ показывают применение антибиотиков у людей всех возрастов. Они не разделены по годам, так что мы не знаем, такая ли пропорция у детей, как у всего населения. Нужно провести подобный анализ. Источник данных по ожирению: “Overweight and Obesity” (Atlanta: Centers for Disease Control, 2012), http://www.cdc.gov/obesity/data/adult.html.

174 «…у каждого 88 ребенка есть либо аутизм, либо расстройство аутистического спектра» (см. с. 182): Обычно считается, что первое опубликованное наблюдение о проблеме аутизма – это статья уроженца Австрии Лео Каннера, который открыл детскую психиатрическую клинику в госпитале Джонса Хопкинса (L. Kanner, “Autistic disturbances of affective contact,” Nervous Child 2 [1943]: 217–50). После открытия появилось немало доказательств роста заболеваемости, несмотря на тенденцию к избыточному диагностированию аутизма и родственных расстройств. См. I. Hertz – Picciotto and L. Delwiche, “The rise in autism and the role of age at diagnosis,” Epidemiology 20 (2009): 84–90; C. J. Newschaffer et al., “The epidemiology of autism spectrum disorders,” Annual Review of Public Health 28 (2007): 235–58. В 2012 году Центры по контролю и профилактике заболеваний опубликовали оценку, согласно которой у каждого восемьдесят восьмого ребенка расстройство аутистического спектра (http://www.cdc.gov/media/releases/2012/p0329_autism_disorder. html).

175 «…могут влиять на когнитивное развитие и настроение» (см. с. 183): Исследования сигналов, подаваемых кишечником мозгу при участии микробиома, на грызунах: J. F. Cryan and T. G. Dinan, “Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behavior,” Nature Reviews Neuroscience 13 (2012): 701–12; and R. Diaz Heij tz et al., “Normal gut microbiota modulates brain development and behavior,” Proceedings of the National Academy of Sciences 108 (2011): 3047–52.

176 «…в крови детей с аутизмом» (см. с. 183): D. Kiser et al., “Review: the reciprocal interaction between serotonin and social behavior,” Neuroscience & Biobehavioral Reviews 36 (2012): 786–98; and B. O. Yildirim and J. J. L. Derksen, “Systematic review, structural analysis and a new theoretical perspective on the role of serotonin and associated genes in the etiology of psychopathology and sociopathy,” Neuroscience & Biobehavioral Reviews 37 (2013): 1254–96.

177 «…играет важную роль в регулировании уровня эстрогена» (см. с. 184): Мы сделали обзор этой темы (C. S. Plottel and M. J. Blaser, “Microbiome and malignancy,” Cell Host & Microbe 10 [2011]: 324– 35), в которой дали много ссылок на предыдущие исследования.

178 «…и это не гены» (см. с. 184): M. C. King et al., “Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2,” Science 302 (2003): 643–46. По данным Национального института рака США, рак груди развивается примерно у 12 % американок, но у женщин с мутациями в BRCA1 шансы заболеть раком груди до семидесяти лет – от 55 до 65 %, а с мутациями в BRCA2 – около 45 %. Рак яичников менее распространен, но мутация в BRCA повышает риск даже еще более значительно (в целом риск развития рака яичников равняется 1,4 %, с мутацией BRCA1 – 39 %, а с BRCA2 11–17 %). Доктор Мэри Клэр Кинг – одна из первооткрывателей BRCA1; она провела новаторские исследования, продемонстрировавшие важность этого гена. В обзоре 2003 года в журнале Science она показала данные, согласно которым у женщин с этими мутациями рак может развиться в разные годы. Меня встревожило то, что у женщин, родившихся после 1940 года, возрастная кривая заметно смещена влево. В любом выбранном возрасте женщины с мутациями BRCA1 и BRCA2, рожденные после 1940 года, гораздо сильнее рискуют заболеть раком груди, чем женщины, рожденные до 1940 года. Исчерпывающих генетических анализов проведено не было, но подобные данные говорят о том, что к генетическому риску добавился некий риск, вызванный окружающей средой.

179

жүктеу/скачать 1.29 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: