Окисление и галогенирование действием галогенов и галогенидов: экспериментальное и теоретическое исследование реакций, новые методы синтеза вицинальных ди-, поликарбонильных соединений и арилгалогенидов 02. 00. 03 органическая химия

Окисление и галогенирование действием галогенов и галогенидов: экспериментальное и теоретическое исследование реакций, новые методы синтеза вицинальных ди- , поликарбонильных соединений и арилгалогенидов

диссертации на соискание ученой степени

доктора химических наук

Томск – 2007

органического синтеза в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Томский политехнический университет»

Виктор Дмитриевич Филимонов

профессор кафедры ВМС и химии

нефти Томского государственного

университета Анатолий Георгиевич

Филимошкин

доктор химических наук, профессор,

зав. кафедрой химии Государственного

педагогического университета

(г. Красноярск)

Леонид Михайлович Горностаев

зав. кафедрой общей химии Алтайского

государственного технического

университета (г. Барнаул)

Андрей Иванович Хлебников

Ведущая организация: Российский химико-технологический

университет им. Д.И. Менделеева

(г.Москва)

Защита состоится « 14 » ноября 2007 г. в 14³⁰ часов на заседании диссертационного совета Д 212.269.04 при Томском политехническом университете по адресу: 634050, Томск, пр. Ленина, 30, ТПУ, 2-й корпус, Малая химическая аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Томского политехнического университета по адресу: Томск, ул. Белинского, 53.

Автореферат разослан « » 2007 г.

кандидат химических наук, доцент Гиндуллина Т.М.

Диссертация выполнялась по программам, поддержанным проектами Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 96-03-033054 и № 00-03-32812а), программами Министерства образования и науки РФ (грант № 15134, программа «Развитие научного потенциала высшей школы»; грант № Э02-5.0-176); грантами Немецкой службы академических обменов (ДААД) (1993-1994г.г. и 1997г. Технический университет, Дрезден; 2005г. Университет Людвига-Максимилиана, Мюнхен), а также в рамках госбюджетной темы Томского политехнического университета (ЕЗН 5.29.06).

Разработка новых эффективных методов прямого и косвенного иодирования ароматических и гетероциклических соединений, впервые отвечающих требованиям «Зеленой химии».

Проведение комплекса неэмпирических квантово-химических исследований в высоких базисах для определения количественных параметров реакционной способности и механизмов электрофильного иодирования в сопоставлении с хлорированием.

Положения, выносимые на защиту:

1. Механизмы реакций окисления алкенов и алкинов под действием галогенов и галогенидов в ДМСО.

2. Новая реакция индуцированного окисления алкилбромидов действием ДМСО до ди- и поликарбонильных соединений, протекающая по принципу «домино».

3. Новый метод окисления алкилтрифторацетатов действием ДМСО до альдегидов и кетонов.

4. Новый метод окисления алкенов и вицинальных дибромидов до 1,2-дикетонов действием галогенов и галогенидов в серной кислоте.

5. Первый пример синтеза полимерного 1,2-дикетона.

6. Результаты квантово-химических исследований реакционной способности иодирующих реагентов и ароматических субстратов, а также механизмов реакций электрофильного иодирования в сравнении с хлорированием.

7. Новые подходы к иодированию аренов в отсутствие органических растворителей, впервые отвечающих требованиям «Зеленой химии». Синтез медицинского препарата «Йодантипирин» в отсутствие растворителя.

8. Новые эффективные методы синтеза арил- и гетероарилиодидов диазотированием аминов в апротонных слабокислотных средах и водных пастах.

9. Новый метод получения арилдиазонийтозилатов – соединений, обладающих повышенной устойчивостью, уникальным для диазониевых солей строением и перспективностью для органического синтеза.

1. Установлен механизм реакций окисления алкенов и алкинов до дикарбонильных соединений под действием брома, иода и HBr в ДМСО. Показано, что основной маршрут окислительных трансформаций непредельных соединений реализуется через образование вицинальных дигалогенидов, которые либо медленно взаимодействуют с ДМСО с образованием карбонильных соединений, либо подвергаются побочному дегидрогалогенированию с образованием неактивных к дальнейшему окислению непредельных галогенидов.

2. Открыта реакция «индуцированного» окисления алкилгалогенидов под действием ДМСО до вицинальных ди- и трикарбонильных соединений и предложен подход к получению ранее неизвестных полимерных 1,2-дикетонов.

3. Обнаружено, что галогены и галогениды в серной кислоте окисляют стильбены и вицинальные дибромиды до 1,2-дикетонов.

4. С использованием неэмпирического метода DFT B3LYP/6-311G* впервые определено электронное и пространственное строение широкого ряда соединений со связями X-Hal (X = N, O, Cl; Hal = Cl, Br, I) в нейтральной и протонированной формах. Выявлено влияние строения этих соединений на количественные параметры электрофильной реакционной способности.

5. Показано, что благодаря термодинамически вероятным процессам образования I₃⁺ и обмена иода между реагентами X-I и растворителями, реакционная способность большинства иодирующих агентов должна определяться не единственной структурой, а набором существующих в растворах электрофильных иодирующих частиц.

6. Вычислены профили поверхностей потенциальных энергий электрофильного иодирования в сравнении с хлорированием. Согласно полученным результатам, основные отличия электрофильного иодирования от хлорирования заключаются в большей степени обратимости за счет вклада реакции протодеиодирования.

7. Дано альтернативное существующим объяснение механизма хлорирования полициклических конденсированных аренов (нафталин, антрацен, фенантрен) действием ICl, заключающееся в том, что эти реакции протекают через стадии присоединения-отщепления.

8. Впервые определена реакционная способность агентов электрофильного иодирования - I₂, ICl, N-иодсукцинимид, I₂/PhI(OAc)₂, I₂/AgNO₃ в отсутствие растворителей, установлены закономерности влияния структур на активность в этих реакциях. Показано, что скорости реакций и выходы продуктов иодирования в найденных условиях, как правило, превышают таковые сравнительно с традиционными процессами в органических растворителях.

9. В противоположность опубликованным данным показано, что тетраалкиламмоний дихлориодаты Alk₄N⁺ICl^- не являются активными иодирующими агентами аренов в отсутствие растворителя. В то же время найдено, что в серной кислоте они приобретают суперэлектрофильные свойства и способны легко иодировать дезактивированные арены.

10. Разработан принципиально новый, эффективный и экологически безопасный метод синтеза арилиодидов широкого ряда через реакции диазотирования-иодирования ароматических аминов в водных пастах.

11. Предложен одностадийный метод синтеза широкого ряда арилдиазоний тозилатов диазотированием аминов в присутствии толуолсульфокислоты. Впервые проведено комплексное структурное исследование данных солей методами ИК, ЯМР, DTA/TGA/DSC и рентгенокристаллографически. Показано, что данные соединения невзрывоопасны, устойчивы при хранении, обладают повышенной термической стабильностью, не свойственной обычным диазониевым солям, и необычными чертами строения. В то же время, данные соли проявляют повышенную реакционную способность в галогенировании и нитровании, что обуславливает их перспективность для широкого использования в органическом синтезе.

Предложены реагенты на основе галогенов и галогенидов для окисления алкенов, алкинов, насыщенных углеводородов, спиртов, сложных эфиров до карбонильных, вицинальных ди- и поликарбонильных соединений, представляющих важность в качестве биологически активных препаратов, мономеров и полупродуктов органического синтеза.

Ароматические и гетероциклические иодиды представляют большую практическую значимость как универсальные строительные блоки в органическом синтезе, а также уникальные медицинские препараты и диагностикумы. В работе предлагаются новые эффективные методы синтеза прямого и косвенного ароматического иодирования. Так, устойчивые, безопасные и дешевые алкиламмоний дихлориодаты Alk₄N⁺ICl^- в серной кислоте или присутствии Ag₂SO₄ являются удобными реагентами иодирования дезактивированных аренов и выступают альтернативой высокотоксичному и коррозионно опасному хлориду иода.

На основе реакции иодо-дебромирования разработан практичный метод получения полициклических арилиодидов, которые не могут быть получены методами прямого иодирования.

Для получения арилиодидов широкого ряда предлагается одностадийный эффективный метод диазотирования-иодирования аминов системой KI/NaNO₂/p-TsOH в ацетонитриле.

Разработаны препаративные методы получения арил- и гетероарилиодидов через реакции прямого электрофильного иодирования и диазотирования-иодирования в отсутствие органического растворителя, отвечающие требованиям «Зеленой химии». Предлагаемые методы могут явиться основой для создания дешевых и экологически безопасных технологий нового поколения. Разработан метод твердофазного синтеза медицинского препарата «Йодантипирин», полностью исключающий использование органических растворителей.

Результаты проведенных теоретических исследований механизмов реакций электрофильного иодирования и хлорирования, оценки реакционной способности реагентов и субстратов устанавливают возможности и ограничения препаративного иодирования и позволяют прогнозировать его результаты.

Апробация работы. Отдельные части работы докладывались и обсуждались на Всесоюзной конференции «Селективное окисление углеводородов и ресурсосбережение углеводородного сырья» (Харьков, 1991г.); Всесоюзном совещании «Механизмы реакций нуклеофильного замещения и присоединения» (Донецк, 1991г.); VII Международном совещании по хим. реактивам (Уфа- Москва, 1994г.); I-ой научно-технической конференции «Фаберовские чтения-96» (Ярославль, 1996г.); Семинаре РФФИ «Каталитические процессы, катализаторы и инновации» (Томск, 1998г.); II-V Российско-Корейских международных симпозиумах по науке и технологии «KORUS» (Томск, 1998г.; Ульсан, Южная Корея, 2000г., 2003г.; Новосибирск, 2001г.); Международной конференции «Органический синтез и комбинаторная химия» (Москва, Звенигород, 1999г.); II, III Всероссийской научной конференции «Химия и химическая технология на рубеже тысячелетий» (Томск, 2002г., 2004г.); I Международной конференции «Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий» (Томск, 2006г.); XIth International Congress of Quantun Сhemistry (Bonn, Germany, 2003); IV Международном симпозиуме по органическому синтезу (Москва-Углич, 2003г.); Inernational Conf. “Modelling and Understanding in Theoretical Chemistry” (Lucca, Italy, 2004); Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006); Eighth Tetrahedron Symposium “Challenges in Organic Chemistry” (Berlin, Germany, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 статей, 9 докладов, тезисы 13 докладов, получен 1 патент.

Объем и структура работы. Работа изложена на 280 страницах, содержит 13 рисунков и 53 таблицы. Состоит из введения, 5 глав, выводов и списка литературы из 489 наименований. Первая глава диссертации посвящена литературному обзору о современных методах и реагентах окисления непредельных соединений до 1,2-дикетонов, а также методах окислительного иодироавния аренов и ароматических гетероциклов.
2. Окисление и галогенирование непредельных соединений под действием галогенов и галогенидов в ДМСО

В начале 90-годов в нашей лаборатории было показано, что HBr, Br₂ и I₂ в ДМСО окисляют некоторые алкены и алкины до 1,2-дикетонов – ценных продуктов органического синтеза [Филимонов В.Д. и др. Усп. хим., 1998]. Целью данной части работы является:

- расширение препаративных возможностей указанных реагентов;

- установление механизмов и основных закономерностей реакций окисления алкенов и алкинов до 1,2-дикарбонильных соединений под действием галогенсодержащих агентов;

- разработка новых окислительных реагентов;

- исследование принципиально новых путей синтеза вицинальных дикарбонильных соединений окислением предельных соединений.

Для решения поставленной задачи проводилась оценка влияний строения субстратов и реагентов на активность, определение промежуточных продуктов реакций (методы ВЭЖХ, ГХ-МС и ЯМР-спектроскопии), проведение кинетического анализа с привлечением данных по кинетическим изотопным эффектам.
2.1. Определение основных закономерностей реакций окисления алкенов и алкинов до 1,2-дикарбонильных соединений под действием HBr/ДМСО

Известно, что HBr/ДМСО способен окислять стильбен (1) и ряд других интернальных алкенов до 1,2-дикетонов при 115°С с высоким выходом [М.С. Юсубов и др. Изв. Акад. Наук СССР, Сер. Хим. , 1991, 868]

Мы установили, что система HBr/ДМСО эффективно окисляет и терминальный алкен - стирол (2) до фенилглиоксаля (3), однако при 115°С наблюдается образование многочисленных побочных продуктов. Лишь снижение температуры до 80°С за более длительное время позволило получить фенилглиоксаль с препаративным выходом 89%.

Анализ состава реакционной массы окисления алкенов (1, 2) действием HBr/ДМСО в зависимости от времени показывает качественно сходную картину – основными и быстро возникающими промежуточными продуктами в обоих случаях являются соответствующие вицинальные дибромиды PhCHBrCHBrPh и PhCHBrCH₂Br, последующее взаимодействие которых с ДМСО и приводит к целевым дикетонам. Кроме того, в начальные моменты зафиксированы следовые количества соответствующих бромгидринов, и кетонов (PhCHBrCHOHPh, PhCHOHCH₂Br, PhCOCH₂Ph, PhCOMe), а также 4-фенил-1,3-диоксолана, которые превращаются в дикарбонильные продукты. Стабильными побочными продуктами окисления оказываются непредельные бромиды PhCBr=CHPh и PhCH=CHBr; эти соединения накапливаются в реакционной массе в количествах (18-21%) и практически не превращаются в продукты.

Бром в ДМСО также окисляет стирол и стильбен, однако при этом возрастает доля побочных процессов, связанных с разложением ДМСО до формальдегида, что снижает выходы дикетонов до 54-60%.

Для терминальных и интернальных алкинов (4а, 5) система HBr/ДМСО показала существенно меньшую окислительную активность – выходы дикарбонильных соединений относительно низки, а главными продуктами оказались соответствующие (E)- и (Z)-изомеры непредельных дибромидов PhCBr=CBrPh и PhCBr=CHBr, инертные к дальнейшему окислению

Известно, что ДМСО с одной стороны является окислителем бромидов и иодидов до свободных галогенов, а с другой – окислителем алкилгалогенидов до карбонильных соединений (реакция Корнблюма). Кроме того, известен пример участия ДМСО как нуклеофила в реакциях сопряженного галогенирования некоторых алкенов. На этих основаниях главный маршрут окисления алкенов действием HBr в ДМСО может быть представлен схемой 1.1.

Me₂SO + HBr → Me₂S + Br₂ + H₂O



Схема 2.1

Очевидно, что быстрой стадией в описываемых окислительных реакциях является электрофильное бромирование или сопряженное бромирование, что экспериментально показано накоплением дибромидов в реакционных массах. В таком случае, медленной стадией изученных реакций является образование диметилсульфоксониевых солей по пути нуклеофильного замещения промежуточных вицинальных дибромидов, либо распад этих солей с формированием карбонильной группы, т.е. собственно стадия окисления.

Мы определили кинетические параметры окисления стильбена (1) в системах HBr/ДМСО и Br₂/ДМСО в условиях реакций псевдопервого порядка. Кинетические результаты показали десятикратное ускорение реакции окисления под действием HBr/ДМСО сравнительно с бромом в ДМСО. Этот факт согласуется с препаративными результатами и объясняется, прежде всего, известной реакцией частичного разложения ДМСО высокими концентрациями брома до формальдегида в жестких условиях, а также различным составом среды (безводная среда при использовании Br₂ и водная для HBr). Выделяющийся в ходе окисления формальдегид расходуется на образование 4-фенил-1,3-диоксолана.

Вычисленное значение энтропии активации окисления стильбена HBr/ДМСО имеет большую отрицательную величину (-274 Дж/моль·К), указывая на бимолекулярный характер процесса, однако не позволяет сделать выбор в пользу одной из двух лимитирующих стадий реакции (схема 2.1) – образования, либо распада диметилсульфоксониевой соли, поскольку отрицательные величины ∆S^# характерны и для реакций нуклеофильного замещения S_N2, и реакций элиминирования.

С целью выбора определения лимитирующей стадии мы вычислили константу скорости окисления E-d₂-стильбена системой HBr/ДМСО при 90⁰С.

В случае лимитирующего распада сульфоксониевой соли должен был наблюдаться кинетический изотопный эффект близкий к 7 (k_H/k_D ~ 7). Однако скорости реакций окисления обоих аналогов стильбена оказались практически идентичными, что доказывает медленное образования сульфоксониевой соли по пути нуклеофильного замещения.

Приведенные данные о механизме окисления алкенов HBr/ДМСО хорошо объясняют и результаты действия этой окислительной системы на алкины, где основными продуктами оказываются непредельные вицинальные дибромиды: нуклеофильное замещение брома в непредельных бромидах является существенно более медленным процессом, чем в предельных. Та же причина приводит и к накоплению непредельных бромидов PhCBr=CHPh и PhCH=CHBr в продуктах окисления алкенов.
2.1.2 Системы HBr/ДМСО и Br₂/ДМСО как окислительные и бромирующие агенты

Поскольку первой стадией окисления алкенов и алкинов действием HBr/ДМСО является образование электрофильного брома, представляется важным оценить возможности конкурирующего ароматического бромирования. С этой целью мы впервые исследовали действие системы HBr/ДМСО на активированные к электрофильному замещению ароматические соединения.

На примере производных карбазола - Е-3-(2-фенилэтенил)карбазола (7) и его 9-метилпроизводного (8) показано, что происходит как окисление двойной связи, так и бромирование кольца. Так, соединение 8 под действием HBr/ДМСО при 60-65°С (48 ч) превращается в бромированный дикетон 8а (выход 52%). Состав продуктов реакции карбазола 7 сильно зависит от температуры: при 60-65°С (36 ч) образуется смесь веществ (7а,б) (~50:50), при 80°С (36 ч) с выходом 47% выделено индивидуальное соединение 7б, а при 120°С – вновь образуется сложная смесь, одним из компонентов которой является дикарбазолилметан (7в), образование которого легко объясняется взаимодействием соединения 7б с CH₂O, генерируемым из ДМСО в условиях реакции.

Селективное бромирующее действие система HBr/ДМСО проявила по отношению к карбазолу (9), его N-метилпроизводному (10) и нафталину (11) (табл. 1.1). Однако в случае антрацена (12) и аценафтена (13) наряду с бромпроизводными наблюдалось образование продуктов окисления – соответствующих хинонов.

Таким образом, HBr в ДМСО является бромирующим агентом для субстратов не склонных к окислению (карбазол, нафталин). В то же время субстраты, имеющие окисляемые фрагменты, подвергаются как бромированию, так и окислению (антрацен, стирилкарбазолы, аценафтен).
Таблица 2.1. Действие системы HBr/ДМСО на активированные ароматические

соединения

Мы впервые показали, что раствор I₂ в ДМСО является универсальным реагентом для превращения кратных связей алкенов и алкинов до 1,2-дикетонов. При этом наибольшая окислительная активность I₂/ДМСО в противоположность системе HBr/ДМСО и Br₂/ДМСО проявилась по отношению к диарилацетиленам (2а-к). Так толан (4а) при 115°С (т. е. в условиях окисления с помощью HBr/ДМСО) превращается в бензил (6) за 45 часов, а стильбен (1) - за 175 часов. При повышении температуры до 155°С толан (4а) окисляется практически с количественным выходом в течение 1 часа, в то время как стильбен (1) в этих же условиях превращается за 10 часов с выходом дикетона (6а) 85%. В случае обоих видов субстратов электронодонорные заместители ускоряют, а электроноакцепторные замедляют реакцию.

где, R = H (а), Me (б), ОН (в), MeO (г), Cl (д)

R=Cl, R¹=H (д); R=CHO, R¹=H (e); R=NO₂, R¹=H (ж);

R=R¹=Me (з); R=R¹=MeO (и); R=R¹=Cl (к)
Иод в ДМСО был использован нами впервые для окисления диинов (14а-з) с различным центральным арильным фрагментом с целью синтеза ароматических бис-1,2-дикетонов (15а-з), являющихся ценными мономерами для получения полифенилхиноксалинов.

где Ar =:

Окисление диинов (14а-з) протекает с высокими выходами. При этом наблюдается сильное замедление скорости окисления при наличии в структуре субстрата электроноакцепторных группировок. Помимо окисления тройных связей диина (14з) I₂/ДМСО окисляет также метиленовую группу флуоренонового ядра с образованием в качестве основного продукта бисдикетонового производного флуоренона (15ж).

Большая активность I₂/ДМСО по отношению к ацетиленам, хорошо объяснима с позиций рассмотренных выше окислительных трансформаций кратных связей. При взаимодействии алкенов с I₂/ДМСО первой и относительно быстрой стадией должно быть электрофильное иодирование. Однако этот процесс обратим и в результате концентрация промежуточного дииодида RCHICHIR будет существенно ниже концентрации соответствующего дибромида. Это является причиной общего замедления реакции окисления алкенов под действием I₂/ДМСО сравнительно с системами HBr(Br₂)/ДМСО.

С другой стороны, реакция I₂/ДМСО с алкинами также первоначально приводит к образованию непредельных дииодидов RCHI=CHIR, однако известно, этот процесс практически необратим, а нуклеофильное замещение атома иода проходит намного быстрее замещения брома. Распад промежуточно образующихся непредельных диметилсульфоксониевых солей PhC(OS⁺Me₂)=CXPh, т.е. собственно стадия окисления, может проходить по двум направлениям с участием ДМСО (путь А) или воды, присутствующей в ДМСО (путь В) (схема 1.2).

Косвенным доводом в пользу пути (А) может служить тот факт, что не наблюдается различий в скорости и результате окисления толана иодом в товарном и специально осушенном ДМСО, т.е. не наблюдается влияния количеств воды на ход реакции.