Течение и ведение беременности по триместрам

Усложняется строение сосудов плаценты. В 5—6 нед развития отмечается пик первой волны инвазии цитотрофобласта в стенки спиральных артерий эндомиометриальных сегментов, благодаря которой разрушаются эластомышечные компоненты. Эндотелий сосудов, плаценты и субплацентарной зоны выстилается фибриноидом. Процесс этот весьма сложный, регулируется децидуальными клетками эндометрия, в которых одновременно продуцируются белки-регуляторы (РАРР-А), усиливающие процессы инвазии цитотрофобласта, и ТФР, ограничивающий пролиферацию и инвазию цитотрофобласта. Регулирующую роль двух противоположных процессов осуществляет фибронектин, ламинин и коллаген 4-го типа, которые синтезируются внеклеточным (экстрацеллюлярным) матриксом.

В результате первой волны инвазии цитотрофобласта возрастает кровоток и усиливается кровоснабжение эмбриона. Доказано, что процесс инвазии как бы дублируется со стороны внутреннего цитотрофобласта, который проникает через эндотелий в глубь мышечной стенки (внутрисосудистая инвазия) и со стороны якорных ворсин, которые не только плотно фиксируют ворсинчатое дерево плаценты, но и являются стволовыми клетками для образования интерстициального цитотрофобласта.

В первые 5—12 нед и всего II триместра развития инвазия интерстициального и внутреннего цитотрофобласта приспосабливает сосудистую систему матки (в области плацентарного ложа) к оптимальному кровотоку в плаценте и кровоснабжению быстро развивающегося плода.

Если в хромосомном наборе нет Y-хромосомы, то гонада развивается в яичник. Первичные половые клетки из желточного мешка перемещаются в кору гонады (мозговое вещество гонады дегенерирует). В отличие от мужских половых клеток женские подвергаются митозу и мейозу, формируются овогонии, затем овоциты, которые к 20-й неделе развития покрываются клетками гранулезы и превращаются в примордиальные фолликулы. К 7-й неделе развития в яичнике присутствует до 7 млн. стволовых клеток, большинство из которых подвергается обратному развитию.

Половые органы эмбриона развиваются из разных протоковых систем. Мужские — из вольфовых, женские — из мюллеровых протоков.

Фактор детерминации мужского пола, находящийся на локусе SRY Y-хромосомы, подавляет образование мюллеровых протоков и стимулирует развитие вольфовых. Под влиянием фетального тестостерона из вольфовых протоков образуются придатки яичка, семявыносящие протоки и семенные пузырьки.

Синтез тестостерона эмбриональными яичками не контролируется клетками формирующегося в эти же сроки гипоталамуса и гипофиза. Его индуцирует ХГ плацентарного генеза.

При отсутствии антимюллерова фактора из мюллеровых протоков образуется матка, маточные трубы и верхняя треть влагалища. Интересно подчеркнуть, что первоначально формируются шейка метки и внутренний слой миометрия. А значительно позже — к 20 нед гестации образуются средний и наружный слои миометрия.

Формирование женской половой гонады и внутренних половых органов плода женского пола протекает на фоне высокого содержания эстрогенов материнского происхождения. И хотя считается, что для внутриутробного развития плода женского пола гормоны не являются столь необходимым, как тестостерон для образования мужских половых органов, тем не менее гормональные нарушения в сроки 6—12 нед беременности могут вызывать отклонения в формировании фетальной матки.

Известно, что применение диэтилстильбэстрола, назначаемого при угрозе выкидыша в I триместре беременности, вызвало у ряда пациенток, внутриутробно подвергшихся этому воздействию, рак шейки матки и влагалища. На развитие плодов мужского пола диэтилстильбэстрол не влияет. Последствия повреждающих факторов, в том числе гормональных нарушений, могут проявиться только через 20—30 лет.

Внутриутробному воздействию диэтилстильбэстрола подверглись лица, родившиеся в период 1940—1980 гг., чьи матери во время беременности принимали этот синтетический эстроген для предотвращения выкидыша. Впоследствии выявлено, что диэтилстильбэстрол вызывает пороки развития матки, гипоплазию шейки, нарушение формы и структуры матки.

Механизм действия синтетических эстрогенов заключается в активации эстрогензависимых генов.

Тестостерон является основным андрогеном, синтезируемым яичком плода (как и у взрослого мужчины). Начало секреции тестостерона приходится на 5-ю неделю гестации. Тестостерон оказывает прямое стимулирующее влияние на вольфовы протоки, индуцируя развитие придатка яичка, семявыносящих протоков.

Воздействуя на мочеполовой синус, тестостерон определяет формирование мужского мочеиспускательного канала, предстательной железы, а его действие на урогенитальный бугорок ведет к образованию наружных мужских половых органов. В эти сроки развития продуцируется дегидротестостерон, влияющий на формирование наружных половых органов по мужскому типу. Плод, подвергшийся воздействию дегидротестостерона в этот период, будет маскулинизироваться независимо от его генотипического или гонадного пола. Напротив, отсутствие андрогенов приведет к развитию женского фенотипа.

Дегидротестостерон образуется из тестостерона с помощью фермента 5α-редуктазы.

Под влиянием неблагоприятных факторов в ранние сроки беременности (гормональные нарушения) возможен переход гена ФДМП на X-хромосому, и тогда развивается плод мужского пола с женским кариотипом 46ХХ или плод женского пола с мужским кариотипом XY.

Ген ФДМП кодирует образование белка, который назван белком «цинковых пальцев» (ZFY) и способен произвести реверсию пола не только у плода, но и в юношеском и даже зрелом возрасте человека. Мутация гена может вызвать дисгенезию гонад, иногда дисгенезия гонад развивается и при отсутствии мутации гена. Причины этой патологии не известны, возможны гормональные нарушения, вирусные инфекции, которые легко проникают через раннюю плаценту. Как правило, потомство у таких женщин бесплодно.

До настоящего времени неизвестны причины мутации генов и их перемещения на хромосомы, в том числе «точковые мутации». Генные мутации приводят к структурно-функциональным нарушениям в гипоталамусе, гипофизе, надпочечниках, яичниках, вызывая отклонения в половой дифференцировке мозга (которая различается у плодов мужского и женского пола), реверсию пола, изменение сексуальной ориентации. Но все это может произойти через много лет после рождения, когда ни мать, ни акушер не помнят, какие факторы могли стать причиной возникшего отклонения.

Шестая неделя развития включает пик инвазии цитотрофобласта в стенки спиральных артерий эндометриальных сегментов матки и формирование маточно-эмбрионального кровообращения.

На седьмой неделе развития сильно изменяются конечности эмбриона. Чаще всего эмбрион держит верхние конечности на груди, нижние конечности согнуты в коленных суставах, эмбрион периодически разгибает ножки или располагает их вдоль туловища.

Сосуды плацентарного ложа перестают реагировать на сосудосуживающие факторы, их просвет расширяется, ток крови возрастает, интенсивность МПК значительно увеличивается.

Клетки цитотрофобласта и гигантские многоядерные клетки периодически скапливаются в просвете спиральных артерий, предотвращая проникновение эритроцитов матери в кровоток плода. К этому времени вместо эритробластов в крови эмбриона циркулируют эритроциты. Клетки цитотрофобласта иногда движутся против тока крови, что указывает на их чрезвычайную активность.

Эмбрион (с образованием плацентарно-эмбрионального кровообращения) растет еще более интенсивно. За одну неделю (с 7-й до 8-й) эмбрион полностью утрачивает сомитон, превращаясь в плод с видоспецифическими особенностями человеческого организма. Формируется окончательная почка, надпочечники, мочеточники. Разделились пальцы на руках и ногах. Плод периодически подносит руки к лицу, его большой палец касается рта, при этом появляются сосательные движения. Глаза еще широко открыты, сильно развиты надбровные дуги. Фазы сна сменяются короткими периодами активных движений. Впервые наблюдаются изолированные движения отдельных рук.

Восьмая неделя развития — последняя неделя периода эмбриогенеза, в течение которого у эмбриона появляется все, чтобы считаться плодом.
После 8 нед эмбрион именуется плодом.
У плода появилась своя группа крови, имеется (или не имеется) резус-фактор. В зонах головного мозга происходит дифференцировка первого слоя коры большого мозга, хотя их отростки еще коротки и клетки не контактируют друг с другом. Углубляются границы переднего, заднего и среднего мозга, четко прослеживаются границы продолговатого мозга. Все мозговые структуры интенсивно снабжаются кровью.

Голова имеет округлую форму, размеры ее еще непропорционально большие. Она занимает почти половину длины тела.

Окончание эмбрионального периода характеризуется полной дифференцировкой головного и спинного мозга, центрального отдела и периферической нервной системы.

Усложняются поведенческие реакции плода. Плод закрывает лицо руками, пытается сосать большой палец руки. В случае опасности (искусственное прерывание беременности) — пытается уклониться от введенных инструментов, при этом зарегистрированы движения плода в сторону от медицинской кюретки. Плод заглатывает околоплодные воды, функционируют почки, в мочевом пузыре накапливается моча.

В 8 нед беременности заканчивается первая волна инвазии цитотрофобласта. Все стенки спиральных артерий выстланы фибриноидом. Спиральные артерии матки по сути превращаются в типичные маточно-плацентарные артерии, обеспечивающие постоянный приток артериальной крови к межворсинчатому пространству.

Каждая опорная ворсина делится на 20 новых ворсин. Их число в 8 нед в 3 раза превышает число ворсин 5-недельной плаценты.

Появляются стромальные каналы, ориентированные вдоль хода некоторых ворсин, по ним циркулируют многоядерные клетки Кащенко — Гофбауэра, обладающие функцией плацентарных макрофагов.
Рост массы плаценты в I триместре опережает рост эмбриона/плода.
В 6—8 нед беременности имеет место наиболее активный синтез ХГ, что совпадает с закладкой ядер гипоталамо-гипофизарной области и формированием половых гонад. После 10 нед беременности уровень ХГ в крови и моче снижается и остается постоянно низким до конца беременности, повышаясь на 5 % в 32—34 нед беременности. В эти же сроки возрастает проницаемость микроканалов плаценты. При многоплодной беременности содержание гормонов выше, пропорционально числу плодов.

ХГ обладает важным для беременности свойством иммуносупрессии. Эмбрион, имеющий чужеродные отцовские гены, при отсутствии снижения клеточного иммунитета должен отторгаться из организма матери как чужеродный трансплантат. Однако чаще всего этого не происходит именно благодаря подавлению активности иммунной системы. ХГ обеспечивает иммунологическую толерантность, снижая риск иммунного отторжения плода в первые 12 нед беременности.

В последующие триместры беременности иммунодепрессантами являются плацентарные белки: трофобластический β₁-гликопротеид (ТБГ), плацентарный α₁-микроглобулин и α₂-микрогло-булин фертильности.
В 6 нед беременности (на пике инвазии цитотрофобласта и интенсификации маточно-эмбрионального кровообращения) синтез всех гормонов, обеспечивающих рост и развитие плода, переходит от яичника к плаценте.
Необходимо отметить, что с 6-й по 8-ю неделю беременности значительно возрастает синтез ПГЕ₂, обладающих сосудорасширяющим, антиагрегантным и антикоагулянтным действием. Их воздействие после 8-й недели гестации столь значительно, что снижается артериальное давление на 8—12 мм рт. ст. в общей системе гемодинамики матери.

Таким образом, период беременности с 3-й по 8-ю неделю является наиболее значимым и ответственным.

• эмбриогенез и построение структуры ранней плаценты;

• структурная организация всех органов с включением их функциональной активности;

• формирование фенотипа в соответствии с генотипом плода.

Половая принадлежность плода определяется набором хромосом: XX — женский, XY — мужской пол. Однако гонады и половые клетки первоначально имеют одинаковую организацию. Для формирования мужской половой гонады необходима не только Y-хромосома, но и ФДМП, подавляющий образование женских половых органов. Если Y-хромосома отсутствует, формируется только женский пол.

Половые органы плода мужского пола определяются воздействием тестостерона и дегидротестостерона. Нарушение гормональных соотношений в организме матери может привести к генетическим ошибкам в развитии плода.

Возрастает значение гормонов, синтезируемых плацентой и гонадами плода.

При отсутствии этих факторов (Y-хромосомы, антимюллерова фактора, тестостерона) формируются наружные половые органы по женскому типу даже в отсутствие гонад. Гонады могут быть полностью или частично редуцированы в 5— 6 нед гестации при утере хромосомы или воздействии каких-то неблагоприятных факторов.

Из мюллеровых протоков развивается шейка матки, внутренний слой миометрия тела фетальной матки, маточные трубы. Половой бугорок превращается в клитор, лабиально-скротальные образования — в большие половые губы, уретральная складка —в малые половые губы. Из мочеполового синуса развивается нижняя треть влагалища.

Процесс образования и рост внутренних и наружных половых органов растягивается на весь ранний и среднефетальный период (до 18— 20 нед гестации).

При нарушении развития половых органов возможны аномалии и пороки формообразования: неполное слияние мюллеровых протоков приводит к образованию перегородки в матке, неполному формированию мочеиспускательного канала, ложному гермафродитизму.

Длина плода в 9 нед составляет 45—50 мм. Внешне он уже очень похож на человеческий плод: головка округлой формы, непропорционально большая, на руках и ногах имеются пальцы. Кожа еще прозрачная. Глаза закрыты веками. Уши имеют правильную форму, но еще низко расположены. Ведет себя активно. Сгибает и разгибает голову, поворачивает ее, подносит руки к лицу. В эти сроки начинается формирование неба, языка и верхней губы плода. Прикосновение рук к ротовому отверстию, по-видимому, имеет стимулирующее значение.

Следует особо подчеркнуть сложность I триместра, когда одновременно происходят процессы пролиферации, дифференцировки, митоза и мейоза клеток с запрограммированной клеточной гибелью (апоптозом).

Путем апоптоза ликвидируются ненужные, избыточные, лишние, мутантные или пораженные вирусом клетки. Апоптоз активируют как внутриклеточные сигналы, так и внешние, которые опосредуют свое действие через рецепторы. Характер ответа зависит от природы сигнала, специализации клеток, стадии дифференцировки, состояния системы репарации ДНК, активаторов или индукторов апоптоза.

Гормоны (эстрогены, тестостерон), интерлейкины, интерфероны, факторы роста, глюкокортикостероиды и др. могут играть роль либо индукторов, либо ингибиторов апоптоза. Для одних и тех же клеток они имеют разное воздействие в зависимости от уровня экспрессии, соотношения и кодируемых белков.

К концу I триместра беременности усложняется строение плаценты. Кроме основных и опорных ворсин хориона, появляются промежуточные незрелые ворсины. Интенсивно развивается ветвистый хорион, полностью обеспечивающий плод необходимыми питательными веществами, кислородом, гормонами и другими жизненно важными активными веществами.

Плацента, с одной стороны, тесно объединяет мать и плод, с другой — обеспечивает определенную автономность развитию плода, синтезируя практически все гормоны женского организма, специфические белки беременности, ферменты, факторы роста, нейропептиды, релаксанты и стимуляторы.

Экзогенно вводимые вещества, в том числе химические соединения, физические факторы, лекарственные препараты могут легко нарушить сложный процесс развития человеческого организма, заложить основы патологии, которая проявится много лет спустя. Десятая—одиннадцатая неделя развития — плод растет с каждым днем. Образовалась вилочковая железа, появились первые лимфоциты, выполняющие защитную функцию против чужеродных белков. В печени, почках плода образуются эритропоэтин, эритроциты и другие клетки крови. Формируется лимфатическая система. Развивается акт сосания. Губы складываются в трубочку, плод подносит большой палец ко рту, возникают движения, имитирующие акт сосания. Лицо плода имеет человеческие черты.

В 10 нед у плода мужского пола отмечается максимальная продукция тестостерона фетальными гонадами. В это же время имеет место максимальная продукция ХГ (пик содержания в моче и крови материнского организма), что свидетельствует о важной роли этого гормона в начальном периоде половой дифференцировки гипоталамуса.

Фетальные яичники плодов женского пола не способны продуцировать эстрогены и прогестерон, но они выделяют фермент, отсекающий сульфатную группу от стероидов, синтезируемых плацентой. Образовавшийся свободный прегненалон превращается в стероиды (дигидроэпиандростенон и андростендиол). При действии повреждающих факторов возможно нарушение развития наружных половых органов плода.

Этот процесс заканчивается в 12 нед гестации. Причинами гиперандрогении и маскулинизации женского плода могут быть: гиперплазия коры надпочечников у матери, применение андрогенных прогестагенов (норэпистерон) или других препаратов, содержащих андрогенную группу.

Возможна неполная маскулинизация плодов, следствием которой является ложный гермафродитизм. Ее причинами являются:

• мутация рецепторного аппарата;

• нечувствительность половых клеток к андрогенам;

• смешанная дисгенезия гонад;

• тестикулярная недостаточность;

• отсутствие или недостаток фермента 5а-редук-тазы, который превращает тестостерон в дегидротестостерон, необходимый для формирования наружных половых органов.

До 12-недельного срока гестации у плода возможно формирование врожденной гиперплазии коры надпочечников. В результате ферментативного дефекта (чаще всего это отсутствие 21-гидроксилазы) происходит повышение продукции стероидных предшественников андрогенов. Причины врожденной гиперплазии коры надпочечников носят аутосомно-рецессивный характер.

Эта патология может быть диагностирована в пренатальном периоде, если по данным амниоцентеза и хромосомному набору плод принадлежит к женскому типу, а при УЗИ визуализируются половые органы мужского пола. Зондом ДНК хорионических ворсин можно определить отсутствие или наличие гена 21-гидроксилазы. В таких случаях матери назначают дексаметазон, позволяющий предотвратить неполную маскулинизацию мужского плода и в дальнейшем избежать тяжелых потрясений и хирургических вмешательств.

Одновременно с гениталиями плода происходит структурно-функциональная организация других эндокринных органов.

Начинается гистогенез структур головного мозга, точнее гипоталамо-гипофизарной системы (обособление гипоталамуса, развитие сосудистой сети, закладка ядер).

Щитовидная железа обладает слабой гормональной активностью, но уже продуцирует йодтиронины.

В эти же сроки выявлена функциональная активность клеток гипофиза и надпочечников плода.

Таким образом, основными этапами раннего плодного периода в I триместре беременности являются:

• образование первых органов защиты от инфекции (вилочковая железа, продуцирующая Т- и В-лимфоциты, очаги плодного кроветворения в печени, почках);

• формирование внутренних половых органов в соответствии с генетическим набором хромосом и гормональным воздействием половых гонад;

• формирование неба;

• разделение мочеполовой диафрагмы;

• дифференцировка внутренних и наружных половых органов;

• гистогенез высших отделов головного мозга (закладка ядер гипоталамуса и гипофиза), но еще без объединенного их взаимодействия;

• в I триместре беременности образуется функциональная система мать — плацента — плод.
Фетоплацентарная система — это структурно-функциональное и биологическое единство, обусловливающее дальнейшее развитие беременности, рост плода и определяющее основы здоровья. Это единство уходит корнями в пренатальное развитие человека.
В раннем фетальном периоде начинается интенсивный синтез плодных простагландинов (Е₂), благодаря которым снижается артериальное давление на 8—12 мм рт. ст. в общей системе гемодинамики матери.

С этого срока беременности плод с каждой неделей своего развития оказывает все большее влияние на организм матери.

Резорбированные из материнской крови вещества расщепляются под действием ферментов плацентарной ткани, а затем преобразуются в свободные аминокислоты и поглощаются плодом.

Кровь плода, поступающая по пуповинным артериям в капиллярную сеть ворсин, подобным образом отдает углекислый газ в материнскую кровь.

Плацента исполняет роль органа выделения. Все выделенные продукты плодного метаболизма и продукты жизнедеятельности (благодаря кровообращению плода) переходят в плаценте в кровоток матери, а затем выделяются через мочевыделительную систему. Таким образом, при беременности возрастает нагрузка на функцию почек матери.

К концу I триместра беременности возрастает защитная функция плаценты. Благодаря транспортной функции плаценты от матери к плоду переходят IgG, а от плода к матери — АФП — белок с мощной иммуносупрессивной активностью, а также глюкокортикостероиды, синтезируемые надпочечниками плода, клетками трофобласта, лейкоцитами и эритроцитами плода.

Плацента предохраняет эмбрион (плод) от вредных воздействий со стороны организма матери. Это сорбция анти-HLA-антител, направленных к отцовскому HLA-гаплотипу.

Плацента продуцирует гормоны с иммуносупрессивной активностью, а также ИЛ, цитокины, ПГЕ₂, ХГ, ТБГ.

ПГЕ₂ продуцируется с первых дней беременности и оказывает огромное влияние на становление супрессорного механизма, подавляя активность рецепторов к ИЛ-2 на лимфоцитах.

Хорионический гонадотропин оказывает локальную иммуносупрессию, формируя толерантность к зиготе сразу же после ее оплодотворения. Происходит перестройка клеточного звена иммунной системы: увеличивается продукция Т-супрессоров, уменьшается иммунорегуляторный индекс. Это проявляется уже в I триместре беременности и сохраняется до последних ее недель.

Супрессивный механизм направлен только против отцовского HLA-гаплотипа.

Интересно подчеркнуть, что максимальному снижению числа Т-хелперов предшествует пик концентрации ХГ в крови матери.

Таким образом, к иммуносупрессивным факторам при беременности относятся:

• отсутствие на трофобласте классических антигенов системы HLA;

• наличие на трофобласте антигенов HLA локуса G;

• адсорбирующая роль плаценты анти-HLA-антител;

• локальная супрессия плацентарного ложа за счет синтеза гормонов и белков беременности (ХГ, ПЛ, ТБГ, прогестерониндуцирующий фактор), предупреждающая отторжение плода как аллотрансплантата.

Хорионический гонадотропин является первым гормоном, который синтезируется клетками трофобласта зародыша. Его появление в крови сигнализирует о произошедшей имплантации. На ранних сроках беременности содержание этого гормона удваивается каждые 2—3 дня, так как синтез ХГ связан с общей массой цитотрофобласта. На самых ранних сроках беременности ХГ предотвращает регрессию желтого тела в яичнике в связи с тем, что занимает рецепторы лютеоцитов. К концу периода эмбриогенеза (8 нед гестации) стимулирует гонады плода к синтезу гормонов.

Хорионический гонадотропин является гормоном белковой природы, обладает биологической активностью гонадотропных (ЛГ, ФСГ) и тиреотропных гормонов (ТТГ). Все эти свойства ХГ необходимы для становления, развития и функционирования у плода половой системы, включая ее высшие отделы регуляции: гипоталамус — гипофиз — надпочечники — щитовидная железа.

ХГ обладает очень важным свойством подавления активности иммунной системы материнского организма. Он индуцирует выброс супрессоров лимфоцитов (Т_с), предотвращая отторжение плода.

Секреция ХГ регулируется как бы по двухклеточной модели, имитируя взаимосвязь между гипоталамусом и гипофизом. Цитотрофобласт стимулирует гонадолиберин, который в свою очередь стимулирует синтез ХГ синцитиотрофобластом. После 8-й недели плацента становится главным источником синтеза прогестерона. А роль ХГ переключается на синтез прогестерона синцитиотрофобластом.

ХГ регулирует продукцию стероидов: под его влиянием фетальная зона коркового вещества надпочечников продуцирует ДГЭА-сульфат, а в яичках плода мужского пола — тестостерон.

ХГ участвует в структурно-функциональном построении гонад и надпочечников плода, а также его присутствие обнаружено в почках, вилочковой железе. Подавляет функцию лимфоцитов, т. е. является основным иммунодепрессантом во время беременности. Обладает тиреоидстимулирующим действием на щитовидную железу материнского и плодного организмов.

1. Уровень ХГ определяется в крови и моче беременной женщины с 10—12-го дня после оплодотворения, удваиваясь каждые 2—3 дня, достигая пика на 70—80-й день. Затем количество гормона значительно снижается (до 10 000— 20 000 ЕД) и сохраняется на одинаковом уровне до окончания беременности.

2. Второй (небольшой) пик (30 000-35 000 ЕД) имеет место в 34 нед гестации.

3. При многоплодной беременности содержание ХГ повышено.

1. Низкое содержание ХГ на ранних сроках беременности (до 6 нед) свидетельствует о недостаточности развития ворсин трофобласта (точнее, о снижении количества синцитиотрофобластных клеток), что может прогнозировать самопроизвольный выкидыш или указывать на эктопическую (внематочную) беременность.

2. Высокое содержание ХГ может быть признаком многоплодной беременности или патологической пролиферации клеток, происходящих из трофобласта (пузырный занос, хориокарцинома). Определение ХГ используют для контроля эффективности лечения при трофобластической неоплазии.

Прогестерон. В первые 6 нед гестации источником прогестерона в количестве, необходимом для релаксации матки, является желтое тело яичника. Стимулирует продукцию прогестерона — ХГ.

С 6-й по 8-ю неделю развития весь синтез прогестерона переходит к плацентарным структурам. Образование прогестерона клетками синцитиотрофобласта зависит от содержания в крови липопротеидов низкой плотности (холестерина).

Прогестерон снижает возбудимость миометрия, подавляет его сократительную активность и тем самым противодействует угрозе преждевременного прерывания беременности. В течение развития беременности продукция прогестерона возрастает в соответствии с увеличением массы плаценты вплоть до конца II триместра.

В I триместре в 8 нед обнаружено кратковременное снижение содержания прогестерона в крови, которое совпадает с переходом синтеза этого гормона целиком к плаценте. В конце беременности продукция прогестерона составляет 250 мг в сутки, что в 30—40 раз больше его исходного уровня (первые 6 нед).

Курение женщины во время беременности нарушает эти процессы, что может отразиться на развитии нейроэндокринной системы плода. Однако только через 10—20 лет проявляются отклонения, заложенные во внутриутробном периоде. У девочек в пубертатном возрасте могут развиваться ожирение, гиперплазия и гиперфункция коры надпочечников, гипофункция яичников, диэнцефальный синдром.

При угрозе прерывания беременности в I триместре используют препараты прогестерона (дюфастон, утрожестан) для снижения тонуса, подавления сократительной активности и улучшения кровоснабжения матки. Следует принять во внимание, что прогестерон синтезируется из холестерина, поэтому в питании беременной женщины в I триместре должны присутствовать продукты, содержащие холестерин (сливочное масло, сливки, икра, яичный желток, печень).

Эстрогены (эстрон — Э₁, эстрадиол — Э₂, эстриол — Э₃) способствуют росту и растяжению матки, процессам гипертрофии миометрия, гиперплазии гладкомышечных клеток и повышению миометрального кровотока. Эстрогены необходимы для формирования половой системы плода женского пола (образование, рост, развитие шейки и тела матки, маточных труб, наружных половых органов).

Во время беременности организм женщины максимально насыщен эстрогенами. В отсутствие действующей половой гонады у плода мужского пола, несмотря на набор хромосом XY, наружные половые органы стандартно развиваются по женскому типу.

Основным источником эстрогенов во время беременности является плацента. По мере увеличения срока гестации продукция и содержание эстрогенов в крови прогрессивно возрастают. В основном (на 90 %) это фракция Э₃.
Предшественником эстрогенов является холестерин.
В синтезе эстриола участвует не только плацента, но и плод. Плод синтезирует ферменты, которые отсутствуют в плаценте. Это ферменты превращения холестерина в прегналон, 16-гидро-ксилаза, сульфокиназа. Плацента в свою очередь имеет ферменты, которые отсутствуют у плода: сульфатаза, 3β-гидроксистероиддегидрогеназа. Прегненолона сульфат превращается надпочечниками плода в ДГЭА, который в печени плода трансформируется в 16а-гидроксиэпиандростен-диол. В плаценте этот предшественник превращается в эстриол (сульфатаза отщепляет сульфатный радикал, а активация ароматазы превращает кольцо А в фенольную структуру).

Эстриол в основном поступает в кровоток беременной, часть его остается в крови плода. Таким образом, Э₃ является совместным продуктом взаимодействия плода и плаценты.

Значительное количество Э₃ синтезируется в начале II триместра, и его уровень продолжает повышаться вплоть до родов.

К концу беременности содержание Э₃ в моче достигает 25—30 мг/сут.

Причинами низкой концентрации Э₃ являются:

• анэнцефалия плода;

• прием беременной кортикостероидов;

• врожденная гипоплазия надпочечников плода;

• недостаточность плацентарной сульфатазы;

• патология почек у беременной;

• гипертоническая болезнь у беременной;

• тяжелый гестоз, преэклампсия и эклампсия;

• внутриутробная задержка развития плода;

• внутриутробная гипоксия плода.

Эстриол — показатель нормальной жизнедеятельности фетоплацентарной системы (плода и плаценты).

Если уровень Э₃ падает ниже нормальных значений или недостаточно увеличивается во время беременности, необходимо провести дополнительное исследование состояния плода (УЗИ, контроль ЧСС плода и, возможно, амниоцентез), чтобы исключить пороки развития плода или де-компенсированную плацентарную недостаточность.

Необходимо принимать во внимание, что лечение угрозы выкидыша кортикостероидами может привести к нарушению развития коркового вещества надпочечников у плода (гипоплазия), что отражается в снижении содержания Э₃ в крови и моче.

В ранние сроки беременности ПЛ обеспечивает энергией развивающиеся клетки, способствует накоплению жировой ткани, создавая необходимый энергетический резерв. В крови матери ПЛ увеличивает содержание жирных кислот, инсулина, глюкозы, способствует ее утилизации.

Содержание ПЛ в крови отражает функцию фетоплацентарной системы.

Снижение содержания гормона имеет место при:

• фетоплацентарной недостаточности;

• ЗВУР плода;

• хронической гипоксии плода;

• угрозе преждевременных родов.

Низкое содержание ПЛ перед родами указывает на риск интранатальной смерти плода (низкое энергетическое обеспечение).

В I триместре беременности во всех клетках трофобласта плаценты (за исключением клеток Лангханса, осуществляющих регенеративную функцию), одновременно происходит синтез как ХГ, так и ПЛ. Но во II и III триместрах беременности выработка ХГ сохраняется только в синцитиальном трофобласте ворсин хориона. Остальные виды клеток трофобласта синтезируют ПЛ.

Плацента синтезирует хорионический тиреотропин, сходный по своему действию с тиреотропным гормоном гипофиза. Основное его назначение — иммуносупрессивное воздействие на организм матери.

Установлено также иммуностимулирующее действие ХГ на развитие щитовидной железы плода и секрецию ТТГ.

Однако содержание ТТГ в I триместре беременности низкое, что свидетельствует о низкой функциональной активности щитовидной железы плода в эти сроки развития.
Таким образом, плацента продуцирует группу гормонов, сходных по действию с гипофизарными, гипоталамическими, яичниковыми гормонами, а также гормонами надпочечников и щитовидной железы. Тем самым плацента обеспечивает определенную автономность развития плода.
В процессе эволюции в плаценте сформировалась регуляторная система, интегрирующая материнский и плодовый организмы.

Гормонам отводится важная роль в организации и созревании головного мозга плода, его полового диморфизма. Но это происходит во II триместре беременности.

Таким образом, I триместр очень сложный, так как период закладки органов, отдельных групп клеток, тканей, дифференцировка клеток не совпадают друг с другом по времени, поэтому I триместр следует отнести к критическому периоду.

К концу I триместра беременности (10—12 нед гестации) плацента полностью сформирована и оптимально обеспечивает потребности интенсивно растущего плода.

В субплацентарной зоне сформирован коллектор сосудов. Плацента действует как эндокринный орган. Роль изолированных симпластов и множества так называемых почек до настоящего времени не выявлена. Предполагают, что это своеобразная форма «упаковки» комплекта гормонов, обеспечивающих иммунологическую толерантность в организме матери. Однако нельзя исключить, что это антигены плода, необходимые для взаимодействия с организмом матери.

Весь I триместр опасен, так как происходит становление связей между матерью, плацентой и плодом. Связи еще непрочные.

До настоящего времени мы не знаем, под влиянием каких экзо- и эндогенных воздействий происходит прекращение развития беременности или формирование пороков развития плода.

Факторы, повреждающие плод, следующие:

• талидамид;

• андрогены (производные 19-норстероидов);

• тетрациклины;

• амитриптилин;

• диэтилстильбэстрол;

• кофеин;

• индометацин;

• УФО (усиливает мутагенный эффект);

• аспирин (вызывает дефекты лица, задержку физического развития);

• ретинол (витамин А);

• дисфункциональные расстройства:

— недостаточность йода,

— недостаточность питания,

— сахарный диабет,

• патология окружающей среды;

• вредные привычки;

• инфекция.

Итак, в I триместре беременности происходит интенсивная дифференцировка тканей, формирование органов и внешнего облика плода.

В этом периоде особенно опасно влияние физических, химических (фармпрепараты, ксенобиотики), биологических (вирусы) факторов. Имеет место высокий риск генных и хромосомных мутаций, формирование врожденных пороков органов.

В процессе развития зародыша, эмбриона, плода его органы и системы подвергаются структурно-функциональной перестройке, замене молодых (эмбриональных) на более зрелые тканевые элементы, белки, ферменты.

Генетическая программа обеспечивает внутриутробный цикл индивидуального развития, сохраняет последовательность переключения и депрессии генов, контролирующих смену периодов развития плода.

Гены переключения контролируют чередование фаз дифференцировки и пролиферации клеток развивающегося организма, при этом соотношение процессов апоптоза и пролиферации позволяет сохранить запрограммированное число клеток в органах.

Вмешательства «извне» могут изменить соотношение этих процессов, вызвать гипоплазию или гиперплазию тканей.

При этом в процессе внутриутробного развития возникают периоды преобладающего влияния внешнесредовых факторов над генетической программой (критические периоды развития плода) и тогда для отдельных клеток, органов, систем нарушается заданная траектория развития.

Термин «критические периоды развития» введен П. Г. Светловым (1961) для характеристики тех фаз внутриутробной жизни, когда эмбрион и плод особенно чувствительны к повреждающим экзогенным воздействиям и формированию врожденных пороков развития.

Задержка процессов переключения генов, связанная с воздействием вредных факторов среды, может привести к гетерохронии развития отдельных органов или физиологических систем.

Проявлением такого эффекта служит гетерохронная дисплазия (отставание дифференцировки тканевых структур от хронологического возрастного развития). В постнатальном и более старшем возрасте сохраняются клетки эмбрионального типа (гетерохронная дисплазия мозга, почек, яичников, матки).
6.2.6. Лекарственные средства в I триместре беременности
Беременные женщины широко пользуются лекарственными средствами. Более 50 % из них принимают медикаментозные препараты в первые 3 мес беременности; 18—20 % женщин используют одновременно более 4—5 препаратов. В среднем длительность их применения составляет 3—4 нед.

Наиболее употребляемые препараты — это соединения железа, витамины, успокаивающие, обезболивающие, диуретики, гормоны, антибиотики, седативные, снотворные, пищевые добавки. Многие препараты имеют многокомпонентное действие, высокую химическую активность, побочные эффекты, подавляют иммунную систему и синтез специфических белков беременности (табл. 6.7).

Лекарства иногда назначают без ясного представления о направленности их действия на молекулярном, клеточном и субклеточном уровне, особенно в период эмбриогенеза и раннего развития плода. Отсюда — риск генных мутаций, изменений хромосом, нарушения апоптоза или нормального процесса деления клеток, ионного состава клеток, торможение активности ферментов и т. д.

В 1961 г. разразилась талидамидная катастрофа. Мир заговорил о лекарственных эмбриопатиях в связи с возникшей в ряде стран Европы и Америки врожденных пороков конечностей у детей, если их матери в ранние сроки беременности (4—8 нед) принимали снотворный препарат — талидамид. В другие сроки препарат не оказывал отрицательного воздействия.

Медикаменты, которые можно отнести к категории «А», практически отсутствуют.

Категория «В» — водорастворимые витамины, микроэлементы, антациды, слабительные (касторовое масло, фенолфталеин, семена сенны), противоязвенные препараты (циметидин, ранитидин, сукралфат), гипотензивные (метилдофа, пиндолол).

Категория «С» — фенотиазин, имодиум, слабительные, сульфат магния в растворе, ферменты поджелудочной железы, атропин, барбитураты, кортикостероиды, салицилаты, трихопол, диуретики — петлевые и калийсберегающие, нитрофураны, гипотензивные (атенолол, нитропрусид натрия, исрадипин), антибиотики (все пенициллины, цефалоспорины, макролиды), нитрофураны, противогрибковые препараты (нистатин).

Категория «D» — суммарные алкалоиды раувольфии, ингибиторы АПФ, сульфаниламиды, в том числе антидиабетические, тетрациклины, левомицетин, хинолоны, аминогликозиды, диазепам, тиазидные диуретики.
Таблица 6.9. Антибактериальные препараты во время беременности

Категория «Е» — средства для рассасывания камней желчного пузыря, соли лития, препараты золота.

Антибактериальные препараты действуют по-разному и применять их надо с осторожностью (табл. 6.9).

Витамины в I триместре могут принести не пользу, а вред (табл. 6.10).
Таблица 6.10. Витамины во время беременности

Полагают, что к этой патологии ведет дефицит прогестерона, поэтому гормональная терапия как бы усиливает процессы пролиферации и секреторной трансформации эндометрия. Но все доказательства эффективности гормональной терапии субъективны и неоднозначны.

В последние годы появляется все больше сообщений о возможном влиянии гормонов на внутриутробное развитие плода, об отсутствии серьезных объективных доказательств недостаточности лютеиновой фазы в генезе невынашивания и, наконец, о неоднозначном действии синтетических эстрогенов и гестагенов.

Аутоиммунная патология, разрушающая тот или иной орган или систему, в последние годы поражает человека не только пожилого возраста, что понятно, потому что болезни, стрессы, неблагоприятные внешние факторы вызывают соматические мутации, но и детей. Растет число детских онкологических заболеваний. Не является ли это следствием нарушений во внутриутробном развитии в ответ на множество факторов?

В настоящее время продолжают активно рекомендовать применение синтетических прогестинов, несмотря на риск повреждения плода. Следует принимать во внимание, что при создании синтетических прогестинов предусматривается их более сильный и длительный эффект на женский организм, но для беременной женщины и внутриутробного плода это оборачивается высоким риском андрогенизации плода женского пола и торможением тестикулярного синтеза тестостерона и дигидротестостерона у плодов мужского пола.

Строение молекулы синтетических гормонов таково, что они прочно и надолго связываются с соответствующими рецепторами. Для быстроменяющейся ситуации при внутриутробном развитии плода это не может быть физиологичным.

Более высокое содержание андрогенов в синтетических гестагенах подавляет фермент 5а-ре-дуктазу, под воздействием которой из тестикулярного тестостерона образуется дегидротестостерон, необходимый для образования наружных половых органов у плода мужского пола (8—28 нед развития).

Применение синтетических прогестинов сопряжено с риском гиперандрогении для плода женского пола и торможением тестикулярного синтеза тестостерона у плода мужского пола.

Экзогенно вводимые (неконтролируемые!) синтетические гормоны нарушают физиологический баланс прогестерон — эстрадиол — тестостерон — дигидротестостерон — альдостерон — кортизол, а также образование к ним рецепторов у плода и гормонзависимых тканей материнского организма. Чрезмерно сильная стимуляция плодовых ГАМК-рецепторов в структурах мозга может нарушить половую дифференцировку гипоталамо-гипофизарной системы во внутриутробном периоде, что в постнатальной жизни станет источником ряда половых и сексуальных дисфункций.

В акушерской практике вряд ли следует отклоняться от физиологической естественности развития беременности и использовать введение синтетических гормональных препаратов, не контролируя их действие и концентрацию в крови матери и плода.

На введение любого гормона извне, являющегося чужеродным антигеном, образуются защитные антитела, которые нередко формируют состояние аутосенсибилизации. Примером этому служит сенсибилизация к ХГ, которую, по-видимому, создали искусственно, используя гонадотропные препараты с целью стимуляции овуляции, лечения недостаточности лютеиновой фазы цикла, угрозы невынашивания и других состояний.

Выявлено, что синтетические прогестины нарушают метаболизм глюкозы, липидов, антиагрегантную функцию эндотелия, синтез 5а- и 5р-редуктазы (ферментов плодовых гонад).

Следует подчеркнуть свойства естественного прогестерона, которыми не обладают синтетические гестагены. Натуральный прогестерон регулирует уровень андрогенов у плода, блокируя действие его излишнего количества. Он является основным субстратом для синтеза тестикулярного тестостерона и, наконец, он снижает тонус и сократительную активность миометрия.

Во время беременности небезопасно применять транквилизаторы и психотропные препараты, которые проникают через плацентарный барьер и каким-то образом подавляют образование структур мозга, регулирующих силу и характер эмоций. Понимаем ли, почему один ребенок с рождения спокойный, радостный, веселый, другой — своенравный, упрямый. Мы мало знаем о природе эмоций. Единичные исследования и наблюдения свидетельствуют о том, что если беременная женщина принимала транквилизаторы, ее ребенок не будет писателем, художником, композитором, не сумеет сопереживать (это так называемая эмоциональная тупость).

Обнаружено, что транквилизаторы и психотропные лекарственные средства нарушают продукцию эндорфинов — нейропептидов плода, вызывающих ощущение радости. Ребенок, по-видимому, рождается с каким-то эмоциональным профилем, который составляет основу его личности.