Универзитет у крагујевцу факултет медицинских наука одлука Наставно-научног већа Факултета медицинских наука Универзитета у Крагујевцу

1. Доц. др Слободанка Митровић, доцент Факултета медицинских наука Универзитета у Крагујевцу, за ужу научну област Патолошка анатомија, председник

Кандидат др мед. Снежана Сретеновић, испуњава све услове предвиђене Законом о високом образовању и Статутом Медицинског факултета у Крагујевцу за израду докторске дисертације.

Снежана Сретеновић рођена je 20.02.1967.године у Горњем Милановцу. Основну и Средњу Медицинску школу “Сестре Нинковић” завршила је као носилац Вукове дипломе. Медицински факултет Универзитета у Крагујевцу уписала је школске 1986/87, а дипломирала маја 1993.године са просечном оценом 9,11 и тиме стекла звање доктора медицине уз награду као један од најбољих дипломаца Универзитета у Крагујевцу. Обавила је општи лекарски стаж у Крагујевцу и положила стручни испит 1994. године. Радила је као стручни сарадник при Медицинском факултету у Крагујевцу, од 01.04.1994.године до 15.01.1996.године, када прелази у КБЦ Крагујевац и започиње специјализацију из Интерне медицине. На Медицинском факултету у Београду полаже специјалистички испит 2001.године са одличном оценом и стиче звање специјалисте интерне медицине. Субспецијализацију уже области хематологија - уписује школске 2005/2006. године на Медицинском факултету Универзитета у Београду, усмени испит полаже децембра 2006.године, а априла 2008.године брани рад уже специјализације под називом ”Анализа ефеката лечења болесника са Дифузним крупноћелијским Б лимфомом хемиотерапијом вс. имунохемиотерпијом“. Одбраном рада стиче звање субспецијалисте хематологије. Докторске академске студије, изборно подручје Клиничка и експериментална интерна медицина, уписала је 2009. године на Медицинском факултету Универзитета у Крагујевцу, усмени докторски испит је положила у јуну 2011. године са оценом 10. Члан је Лекарске коморе Србије, Српског лекарског друштва, Српске лимфомске групе и Европског удружења хематолога. Удата је и мајка двоје деце.

Објавила је један рад у целости, као први аутор, у часопису од националног значаја и више сажетака на међународним и домаћим научним скуповима. По том основу, а у складу са чланом 177. Статута Факултета медицинских наука Универзитета у Крагујевцу, остварила је 12,7 бодова и услов за пријаву докторске теме.

нема
В.2. Саопштења на међународним научним скуповима: (категорија М30)

М34/ 0.5 бодова

2.2. Mihaljević B, Antić D, Anđelić B, Todorović M, Vukićević T, Nikolić V, Pejičić I, Petković I, Popović L, Anđelković N, Sretenović S, Smiljanić M, Marković O. Prognostic significance of the ki-67 index in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with rituximab plus CHOP-experience of Serbian Lymphoma Study Group. Abstract Book, 16^th Congress of the European Hematology Association, London-June 2011; 96(Suppl 2):575-576.

М34 /0.5 бодова

2.3. Jovanović D, Đurđević P, Anđelković N, Sretenović S, Živić Lj. Flow cytometric diagnosis of concominant chronic lymphocytic leukemia and acute myeloid leukemia – case report. Cytometry part B-clinical cytometry, 2011; 80B(6):412-412.

М34 /0.5 бодова

2.4.Mihaljević B, Anđelić B, Antić D, Todorović M, Vukićević T, Nikolić V, Pejčić I, Petković I, Popović S, Savić I, Popović L, Anđelković N, Sretenović S, Knežević J, Kecman V. Diffuse Large B-cell Lymphoma:Germinal Centre vs Non Germinal Centre –Treatment Response on Immunochemotherapy. Serbian Lymphoma Study Group. Annals of Oncology 2011;(22):224-225.

М34 /0.5 бодова

2.5.Mihaljević B, Antić D, Anđelić B, Vukićević T, Nikolić V, Pejčić I, Petković I, Popović S, Popović L, Anđelković N, Sretenović S, Leković D, Smiljanić M, Marković O, Knežević V, KecmanV. Characteristics of 917 Non- Hodgkins Lymphoma Patients in Serbia According to the WHO Classification of Lymphoid Neoplasms–Lira National Register –Based Study. Annals of Onclogy 2011;(22):204-204.

М34 /0.5 бодова

2.6. Agić D, Savić I, Popović S, Perčić I, Kvrgić V, Sekulić B, Anđelić B, Antić D, Popović L, Jovanović D,Vukićević T, Anđelković N, Vrbić S, Nikolić V, Sretenović S, Mihaljević B. Raširenost bolesti kod bolesnika sa difuznim krupnoćelijskim B limfomom u Srbiji. 2. Kongres hematologa Srbije, 6th Balkan Day of Haematology, Beograd 4–7 Novembar, Abstract Book, 2011; p20-22.

М34 /0.5 бодова

2.7. Nikolić V, Antić D, Anđelić B, Todorović M, Vukićević T, Pejičić I, Petković I, Popović s,popović L, Anđelković N, Sretenović S, Marković O, Knežević J, Mihaljević B. Prognostički značaj ki-67 indeksa u bolesnika sa difuznim krupnoćelijskim B- limfomom koji su lečeni rituximabom plus CHOP –iskustva srpske limfomske grupe. Kongres hematologa Srbije, 6th Balkan Day of Haematology, Beograd 4–7 Novembar, Abstract Book, 2011; p23-25.

М34 /0.5 бодова

2.8. Sretenović S, Anđelković N, Antić D, Anđelić B, Vukićević T, Nikolić V, Popović S, Popović L, Marković O, Knežević J, Mihaljević B. Prospektivna neselektivna studija bolesnika sa limfoidnim neoplazmama u Srbiji. Kongres hematologa Srbije, 6th Balkan Day of Haematology, Beograd 4–7 Novembar, Abstract Book, 2011; p26-29.

М34 /0.5 бодова

2.9. Sretenović S.Thrombosis complications in patient with autoimmune hemolytic anemia, hyperhomocicteinemia and syndrome antiphospholipidum at the same time. Kongres hematologa Srbije, 6th Balkan Day of Haematology, Beograd 4–7 Novembar, Abstract Book, 2011; p129.

М34 /0.5 бодова

2.10. Antić D, Agić D, Todorović M, Đunić I, Novaković V, Bogunović M, Đurđević P, Milošević I, Milošević R, Sretenović S, Popović S, Anđelković N, Mihaljević B. Rituximab u kombinaciji sa hemioterapijom u prvoj liniji terapije bolesnika sa hroničnom limfatičnom leukemijom RHLL1-iskustva srpske limfomske grupe. Kongres hematologa Srbije, 6th Balkan Day of Haematology, Beograd 4–7 Novembar, Abstract Book, 2011:137.

М34 /0.5 бодова

2.11. Čemerikić V, Drndarević N, Anđelković N, Đurđević P, Sretenović S, Necin-Jovanović Ž, Mitrović S, Bajić B, Selaković D. Fluorescentna in situ hibridizacija u diferencijalnoj dijagnozi Non- Hodgkinovih limfoma nekarakterističnog imunofenotipa. Kongres hematologa Srbije, 6th Balkan Day of Haematology, Beograd 4–7 Novembar, Abstract Book, 2011; p163.

М34 /0.5 бодова

2.12. Jovanović D, Đurđević P, Bajić B, Anđelković N, Živić LJ, Sretenović S, Necin-Jovanović Ž, Stojanović V. NK/T ćelijski limfom- nasal type koji se prezentuje difuznim kožnim lezijama-prikaz slučaja. Kongres hematologa Srbije, 6th Balkan Day of Haematology, Beograd 4–7 Novembar, Abstract Book, 2011; p164.

М34 /0.5 бодова

2.13. Mihaljević B, Jovanović D, Anđelković N, Popović S, Vukićević T, Anđelić B, Popović L, Todorović M, Vlaisavljević N, Sretenović A, Đurđević P, Sretenović S, Janković S, Marković O, Marjanović G, Vrbić S, Hajder J, Živić D. Primena rituximaba u kombinaciji sa hemioterapijom kod bolesnika sa relaps/ refrakternim folikularnim NHL – iskustva srpske limfomske grupe. Kongres hematologa Srbije, 6th Balkan Day of Haematology, Beograd 4–7 Novembar, Abstract Book, 2011; p166.

М34 /0.5 бодова

2.14. Sretenović S, Mihaljević B, Anđelković N, Anđelić B, Jaković LJ, Janković S, Jančić-Nedeljkov R, Prognostički činioci kod obolelih od difuznog krupnoćelijskog B- limfoma. Kongres hematologa Srbije, 6th Balkan Day of Haematology, Beograd 4–7 Novembar, Abstract Book, 2011; p175.

М34 /0.5 бодова

2.15. Sretenović S, Martinović-Čemerikić V, Jovanović D, Anđelković N, Đurđević P, Necin-Jovanović Ž, Stojanović V, Todorović M, Mihaljević B. Transformacija Non Hočkin limfoma marginalne zone u difuzni krupnoćelijski B limfom – klinički izazov i dilema- prikaz bolesnika. Kongres hematologa Srbije, 6th Balkan Day of Haematology, Beograd 4–7 Novembar, Abstract Book, 2011; p176.

М34 /0.5 бодова

2.16. Mihaljević B, Sretenović S, Anđelković N, Janković S, Nedelkov-Jančić R, Anđelić B, Jaković LJ. Analiza preživljavanja bolesnika sa difuznim B krupnoćelijskim limfomom u odnosu na internacionalni prognozni indeks i verovatnoća pojave recidiva u dva terapijska modaliteta hemioterapija vs imunohemioterapija. Kongres hematologa Srbije, 6th Balkan Day of Haematology, Beograd 4–7 Novembar, Abstract Book, 2011; p176.

М34 /0.5 бодова

2.17. Sretenović S. Erythrocytosis secundaria and polycitemia vera et sime time - case. 5th Congress of Internal medicine for the South –Eastern Europe, Beograd 6–9 mart, Abstract book, 2009; 2 (Suppl 1): p29.

М34 /0.5 бодова

2.18. Sretenović S. Polycitemia vera or erythrocytosis secundaria. 5th Congres of Internal medicine for the South–Eastern Europe, Beograd 6–9 mart, Abstract book, 2009; 2 (Suppl 1): p29.

М34 /0.5 бодова

М53 /1 бод

3.2. Đurđević P, Radovanović D, Sretenović S, Necin-Jovanović Ž, Živić D, Bogojević R, Đukić S, Anđelković N. Burkitts lymphoma as possible cause of acute abdomen – case report. Serbian Journal of Experimental and Clinical Research, 2008; 9(3):111-115. М52 /1,5 бодова

3.3. Đukić S, Anđelković N, Đurđević P, Sretenović S, Necin-Jovanović Ž, Đukić A, Arsenijević N. Antifosfolipidni sindrom: kliničko stanje koje se nedovoljno često prepoznaje. Medicinski časopis, 2008; 1: 48 – 56.

Није категорисан

3.4. Sretenović S. Polycytemia vera ili erythrocytosis secundaria. Internist, 2009;1(1):23-28.

Није категорисан

3.5. Sretenović S. Non-Hodgkin lymphoma – ekstranodalna lokalizacija. Internist, 2010; 2(3): 159-163.

Није категорисан
В.4 Саопштења на домаћим научним скуповима: (категорија М60)
4.1. Sretenović S, Jovanović D, Đurđević P, Anđelković N, Bila J. Lumbalni sindrom ili nešto sasvim drugo–prikaz bolesnika. Zbornik sažetaka, XII Kongres Udruženja Internista Srbije, Vrnjačka Banja 7–10 jun, 2012;44-45.

М64/0,2 бода

4.2. Sretenović S, Jovanović D, Anđelković N, Đurđević P, Necin-Jovanović Ž, Stojanović V, Čemerikić V. Petogodišnja analiza obolelih od Multiplog mijeloma –jednostavna dijagnostika kasno prepoznavanje. Zbornik sažetaka, XII Kongres Udruženja Internista Srbije, Vrnjačka Banja 7–10 jun, 2012;45-46.

М64/0,2 бода

4.3. Sretenović S, Živić D, Necin-Jovanović Ž, Stojanović V. Anemija - posledično stanje drugih bolesti. II kongres Opšte Medicine Srbije sa međunarodnim učešćem, Kopaonik 23-26 septembar, Zbornik sažetaka, 2011: 172.

М64/0,2 бода

4.4. Sretenović S, Živić D. Thrombophilia–abnormality in the system of coagulation–case. X Kongres Udruženja Internista Srbije, 9-12 juni, Beograd, Knjiga rezimea, 2010; 2 (Suppl 2): p43.

М64/0,2 бода

4.5. Sretenović S. Non–Hodgkinov lymphoma–ekstranodalna lokalizacija. X Kongres Udruženja Internista Srbije, 9-12 juni, Beograd, Knjiga rezimea, 2010; 2(Suppl 2):p43.

М64/0,2 бода

4.6.Sretenović S. Trombophilia–abnormality in the system of coagulation–case. Prvi kongres privatne lekarske prakse Srbije, Beograd, 1–2 oktobar, Abstrakti, 2009:p76.

М64/0,2 бода

Први циљ предложене студије јесте да утврди утицај генског полиморфизмa bcl-2+ и myc+, како појединачни тако и удружени, на терапијски одговор у болесника са дифузним Б крупноћелијским лимфомом третираних стандардном имуно-хемиотерапијом. Други циљ је да утврди коју групу пацијената, према ИПИ скору, као признатом прогнозном параметру, треба обавезно тестирати на генски полиморфизам и тако индивидуализовати терапијски приступ без непотребног исцрпљивања болесника стандарном терапијом. Сходно томе циљеви студије су да утврди прогностичке параметре код болесника са ДБКЛ лечених имунохемиотерапијом кроз утицај bcl-2+ , myc+ и удруженог полиморфизма (енгл: double hit) myc+ и bcl-2+ на терапијски одговор, као и утврђивање повезаности ИПИ скора и полиморфизма myc+ и bcl-2+ (појединачне и удружене).

1. Дифузни Б крупноћелијски лимфом који је bcl-2+ (енгл: single mutation), показује лошији одговор на примењену имунохемиотерапију од bcl-2 – лимфома.

2. Дифузни Б крупноћелијски лимфом који је myc+ (енгл: single mutation), показује лошији одговор на имунохемиотерапију од myc - лимфома.

3. Постојање myc+ и bcl-2+ истовремено (енгл: double hit mutation) показује лошији одговор на терапију у односу на myc- и bcl-2- дифузне Б крупноћелијске лимфоме

4. Постоји значајна разлика у присутности генског полиморфизма код болесника са ниским и средње ниским ИПИ-ом и оних са средње високим и високим ИПИ-ом.

5. Упоредна анализа прогнозног значаја двоструких мутација (енгл: double hit mutation) и ИПИ скора у одговору на примењену имунохемиотерапију оболелих од ДБКЛ.

Кандидат, Снежана Сретеновић положила је усмени докторски испит јуна 2011. године са оценом 10 (десет). Објавила је пет радова у часописима од националног значаја, од тога један рад као први аутор, чиме је испунила услов за пријаву докторске тезе.

Главни циљеви испитивања:

1. Утврђивање прогностичког значаја генског полиморфизма bcl-2+ и myc+, како појединачног тако и удруженог, на терапијски одговор код болесника са ДБКЛ третираних имунохемиотерапијом.

2. Дефинисање групе пацијената, према ИПИ скору, коју треба тестирати обавезно на генски полиморфизам и тако индивидуализовати терапијски приступ.

У складу са основним циљем постављени су следећи задаци:

1. Утврђивање утицаја bcl-2+ на терапијски одговор

2. Одређивање утицаја myc+ на терапијски одговор

3.Одређивање утицаја удруженог полиморфизма bcl-2+/myc+ на терапијски одговор

4.Дефинисање могуће повезаности појединачног и удруженог генског полиморфизма bcl-2+ и myc+ и ИПИ скора.

2.6. Веза истраживања са досадашњим истраживањима

Постојање генског полиморфизма bcl-2+ и myc+ , појединачног или удруженог, се показао као лош прогностички параметер одговора на примењену хемиотерапију у различитим нехочкинским лимфомима. Учесталост овог генског полиморфизма није искључиво утврђивана у агресивном ДБКЛ. Повезаност између ИПИ скора и генског полиморфизма до данас није проучавана. Планираним истраживањем требало би одговорити и на питање колика је заступљеност генског полиморфизма одређеног FISH-ом у нашој популацији, као и каква је његова повезаност са ИПИ скором код болесника са агресивним ДБКЛ.

Планирано истраживање ће представљати клиничку студију која ће се спровести у Клиници за Хематологију, Клиничког Центра у Крагујевцу. Студија ће бити ретроспективна и компаративна, јер ће упоређивати тестиране параметре између болесника са ниским и средње ниским ИПИ-ом који су контрола експерименталне групе болесника који имају средње висок и висок ИПИ. Обе групе болесника су при том третиране имунохемиотерапијом. У студију је укључено 80 болесника оболелих од ДБКЛ до марта 2010.године, којима је дијагноза постављена на основу клиничких, лабораторијских и имунофенотипских карактеристика узоркованог ткива и биопсије кости, а ИПИ скор прорачунат по стандардном методу, са пресеком и проценом, након укључења 40 болесника.Свим болесницима је урађенa мултислајсна компјутеризована томографија грудног коша и абдомена на презентацији и након завршене терапије. Крв за анализу узимана је у јутарњим сатима, у количини од 20мл. Из овог узорка је одређивана комплетна крвна слика и серумска лактат дехидрогеназа. Свим испитаницима је узиман узорак костне сржи, биопсијом кости у локалној анестезији, по стандардном приципу.Ткивни узорак биотиране кости је фиксиран у формалину, и након декалцинације калупљен у парафин. Калупи ткива су сечени на 3-5 микрона дебеле резове за даљу, јасним протоколима дефинисану имунохистохемијску и FISH анализу, којима се одређивао имунофенотип туморских ћелија и утврђивала bcl-2+ и myc+ ДБКЛ.

Ретроспективна клинича студија:

Студија је ретроспективна и компаративна, упоређује тестиране параметре оболелих од ДБКЛ у оквиру стандардног стажирања болесника са ниским и средње ниским ИПИ-ом, који су контрола експерименталне групе са средње високим и високим ИПИ-ом. Извор података је писана медицинска документација – историје болести. Обе групе су третиране имунохемиотерапијом. Биће укључено 80 оболелих од ДБКЛ, са пресеком након укључења 40 болесника.
Снага студије и величина узорка

Прорачун величине узорка је заснован на подацима претходних студија о учесталости мутација bcl-2+ и myc+ код болесника са ДКБЛ. Учесталост ових мутација, како самостално, тако и удружено, је утврђивана у више студија. У њима, болесници нису разврставани према прогностичким параметрима, као што је ИПИ који ће се користити у овом истраживању, већ је укључена широка популација болесника, различитих прогностичких карактеристика.Због тога је, као примарни исход, узет комбиновани параметар, присуство било које од ове две мутације, самостално или удружено. На основу резултата осам референтних студија, формиран је низ збирне учесталости са средњом вредношћу од 21%, медијаном 17%, минимумом од 4% и максимумом од 43%. Према подацима других аутора, болесници са двоструком мутацијом ових гена имају врло високу учесталост узнапредовалих стадијума болести и неповољни прогностички индекс (и до 100%). Зато је претпостављено да ће у експерименталној студијског групи бити знатно већа учесталост ових мутација него у контролној групи болесника. Као значајна разлика, претпостаљен је интерквартилни ранг поменутог низа учесталости, који износи 26 (9-35) и који је узет за прорачун величине узорка.Снага студије је постављена тако да утврди, као статистички значајну, разлику у комбинованој учесталости мутација која је најмање 26%, при чему је у експерименталној групи (болесници са неповољним прогностичким скором) учесталост бар 35% а у контроли не већа од 9%. Коришћењем одговарајућег рачунарског програма, за Chi-квадрат тест, за два независна, проспективна узорка, уз алфа грешку од 5%, снагу студије од 80% и однос болесника у групама 1:1, добијен је узорак од по 39 болесника у групи, тако да је укупни студијски узорак утврђен на 80 болесника.

Подаци ће бити анализирани коришћењем статистичког програма SPSS,13.0. Вредности нумеричких параметара биће тестирани батеријом статистичких тестова – Студентов Т-тест, за непараметарске анализе корристиће се Mann-Whitney-ев тест. За процену предиктивне вредности појединих параметара користиће се логистичка регресија (код процене одговора на терапију). Chi-квадрат тест коришћен је за процену повезаности између квалитативних показатеља. Од описаних варијабли (дескриптора) коришћенa је медијана и 95% интервали поузданости (енгл: confidence interval). Статистички значајном, сматрана је вредност p < 0,05 код које је одбацивана нулта хипотеза у нормалној расподели.

Утврђујући присуство само bcl-2+ или само myc+, очекивани резултат је лошији одговор на примењену имунохемиотерапију у обе групе анализираних болесника независно од ИПИ-а. Истовремено постојање bcl-2+ и myc+, условљава очекивани резултат рефрактерности на примењену имунохемиотерапију.

Генски полиморфизам („double hit“ лимфоми) је независно лош прогностички параметар у односу на ИПИ, и очекује се да буду у кореалацији са ИПИ скором у групи пацијената средње- високог и високог ризика.

2.9. Оквирни садржај дисертације

Очекивани закључак: Утвђивањем генског полиморфизма код болесника оболелих од ДБКЛ, утврдиће се корелација са клиничким параметрима и ИПИ скором, која ће постати стандард у основном стадирању болесника, а тиме ће детерминисати индивидуални терапијски третман сваког појединца и прецизније одредити прогнозу.

За ментора ове докторске тезе Комисија предлаже доц др Слободанку Митровић, доцента Факултета медицинских наука Универзитета у Крагујевцу, за ужу научну област Патолошка анатомија. Доцент др Слободанка Митровић поседује стручне и научне компетенције које су комплеметарне са предметом истраживања и планираном методологијом, као и искуство и остварене резултате у развоју научно-наставног подмлатка.

У Крагујевцу, 14.03 .2013. године

2. Проф. др Александар Ђукић, редовни професор Факултета медицинских наука Универзитета у Крагујевцу, за ужу научну област Патолошка физиологија, члан

3. Проф др Биљана Михаљевић, ванредни профессор Медицинског факултета Универзитета у Београду, за ужу научну област Интерна медицина – Хематологија, члан