Эндокринология
жүктеу/скачать 7.68 Mb.
|
I. Общие сведения. Надпочечниковая недостаточность у детей бывает врожденной и приобретенной и может быть вызвана как первичным заболеванием надпочечников, так и дефицитом АКТГ или кортиколиберина. Вторичная надпочечниковая недостаточность обычно сопровождается дефицитом других гормонов аденогипофиза и гипоталамуса. Наиболее частые симптомы надпочечниковой недостаточности: недомогание, слабость, задержка развития, потеря веса, анорексия, гипогликемия, боли в животе, рвота, артериальная гипотония. Для первичной надпочечниковой недостаточности характерны гиперпигментация кожи и слизистых вследствие усиленной секреции АКТГ, повышенное потребление соли, гипонатриемия и гиперкалиемия из-за дефицита альдостерона. Напротив, у больных со вторичной надпочечниковой недостаточностью функция ренин-ангиотензиновой системы не нарушена. Поэтому концентрация альдостерона в сыворотке находится в пределах нормы, а уровни электролитов, как правило, не изменяются. Исключение составляет гипонатриемия разведения, которая может развиться при любой форме дефицита кортизола из-за нарушения выведения воды почками. II. Этиология (см. табл. 18.1) А. Врожденная надпочечниковая недостаточность 1. Первичная врожденная надпочечниковая недостаточность чаще всего обусловлена дефектами ферментов стероидогенеза (см. гл. 15), реже — гипоплазией коры надпочечников. Еще более редкая причина первичной врожденной надпочечниковой недостаточности — резистентность клеток пучковой зоны к АКТГ (см. гл. 2, п. III.Г). При изолированной резистентности к АКТГ наблюдаются глюкокортикоидная недостаточность, гиперпигментация, гипогликемия, гипонатриемия без гиперкалиемии. При синдроме Оллгрова к этим признакам присоединяются ахалазия кардии и нарушение слезоотделения. 2. Вторичная врожденная надпочечниковая недостаточность может быть обусловлена дисфункцией аденогипофиза (например, при врожденном гипопитуитаризме) или гипоталамуса. Б. Приобретенная надпочечниковая недостаточность 1. Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность, или болезнь Аддисона, обусловлена разрушением коры надпочечников. В прошлом главной причиной этой болезни был туберкулез. В настоящее время первичная надпочечниковая недостаточность чаще является результатом аутоиммунного процесса, приводящего к лимфоцитарной инфильтрации и разрушению коры надпочечников. В сыворотке могут выявляться аутоантитела к антигенам надпочечников, но их роль в деструкции коры надпочечников остается неясной. Первичная надпочечниковая недостаточность может быть компонентом аутоиммунного полигландулярного синдрома. При аутоиммунном полигландулярном синдроме типа I первичная надпочечниковая недостаточность сочетается с гипопаратиреозом, первичным гипогонадизмом, хроническим генерализованным гранулематозным кандидозом (кандидозом кожи и слизистых), кератопатией, витилиго, алопецией, аутоиммунным гастритом, дистрофией ногтей и зубной эмали, а также хроническим активным гепатитом. Этот синдром наследуется аутосомно-рецессивно; у многих больных выявляется аллель HLA-A28. Аутоиммунный полигландулярный синдром типа II включает первичную надпочечниковую недостаточность, хронический лимфоцитарный тиреоидит и инсулинозависимый сахарный диабет; предрасполагающие аллели — HLA-DR3 и HLA-DR4. Редкие причины первичной надпочечниковой недостаточности: кровоизлияние в надпочечники, молниеносный сепсис с кровоизлиянием в надпочечники (синдром Уотерхауса—Фридериксена), болезнь Волмана (наследственная болезнь накопления липидов; приводит к гепатоспленомегалии, нарушению всасывания в кишечнике и обызвествлению надпочечников), адренолейкодистрофия (наследственная болезнь, обусловленная нарушением окисления длинноцепочечных жирных кислот в пероксисомах; проявляется прогрессирующими неврологическими нарушениями и надпочечниковой недостаточностью). Описаны две формы адренолейкодистрофии. Первая развивается у грудных детей и наследуется аутосомно-рецессивно; вторая более характерна для детей старшего возраста и подростков и наследуется рецессивно, сцепленно с X-хромосомой. 2. Вторичная надпочечниковая недостаточность обусловлена дефицитом кортиколиберина или АКТГ. Чаще всего встречается ятрогенная надпочечниковая недостаточность: длительное (> 2 нед) лечение глюкокортикоидами угнетает гипоталамо-гипофизарную систему. Для полного восстановления активности этой системы требуется несколько месяцев (иногда до года). Приобретенная вторичная надпочечниковая недостаточность встречается также при интраселлярных и супраселлярных опухолях гипофиза, воспалительных процессах, после операций на гипоталамо-гипофизарной области и после облучения головы. В. Гипоальдостеронизм. Гипоальдостеронизм иногда встречается у больных с первичной надпочечниковой недостаточностью и при некоторых формах врожденной гиперплазии коры надпочечников, но может развиваться и как самостоятельное заболевание. У детей с недостаточностью 18-гидроксилазы, превращающей кортикостерон в альдостерон, наблюдаются задержка роста и физического развития, усиленное потребление соли, гипонатриемия, гиперкалиемия и повышенная АРП (сольтеряющая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников). Сходная клиническая картина характерна для детей с псевдогипоальдостеронизмом. Это заболевание обусловлено отсутствием или значительным снижением числа рецепторов минералокортикоидов в клетках почечных канальцев и, вследствие этого, резистентностью к альдостерону. В отличие от врожденной гиперплазии коры надпочечников, обусловленной недостаточностью 18-гидроксилазы, при псевдогипоальдостеронизме уровень альдостерона в сыворотке резко повышен. III. Диагностика. Врач должен быть особенно внимателен при обследовании ребенка с подозрением на надпочечниковую недостаточность, так как симптомы этого заболевания часто слабо выражены, а ранний диагноз может спасти жизнь. Прежде всего выясняют, подвергался ли больной лечению кортикостероидами; обращают внимание на семейный анамнез и наличие других аутоиммунных эндокринных заболеваний (особенно гипопаратиреоза). Результаты случайных определений концентрации кортикостероидов в сыворотке имеют небольшую диагностическую ценность. Точный диагноз устанавливают с помощью пробы с АКТГ и пробы с метирапоном. Перед проведением проб проводят лечение кортикостероидами и инфузионную терапию. Диагностика надпочечниковой недостаточности включает оценку состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в целом (см. табл. 18.2) и собственно оценку функции коры надпочечников (см. табл. 18.3). Усиленная секреция АКТГ на фоне непропорционально низкой концентрации кортизола в сыворотке указывает на первичную надпочечниковую недостаточность или на резистентность коры надпочечников к АКТГ. А. Оценка состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы 1. Гипогликемическая проба с инсулином. В норме гипогликемия, вызванная введением инсулина, стимулирует секрецию кортиколиберина и АКТГ, что должно приводить к увеличению концентрации кортизола в сыворотке до уровня > 18 мкг%. Во время исследования необходимо непрерывно наблюдать за больным: при потере сознания или судорогах, вызванных гипогликемией, немедленно вводят глюкозу в/в. 2. Пробы с метирапоном. Метирапон ингибирует 11бета-гидроксилазу, катализирующую превращение 11-дезоксикортизола в кортизол. У здоровых людей подавление секреции кортизола вызывает повышение уровня АКТГ в плазме и 11-дезоксикортизола в сыворотке и усиление экскреции тетрагидро-11-дезоксикортизола с мочой. Обычно используют длинную пробу с метирапоном. В норме после приема метирапона содержание 17-ГКС в суточной моче в 2—3 раза превышает базальный уровень, который составляет 3 ± 1 мг/м2/сут. Определение 17-ГКС в моче более информативно, чем определение 17-кетогенных стероидов. У здоровых людей через 4 ч после приема последней дозы метирапона концентрация 11-дезоксикортизола в сыворотке должна превышать 10,5 мкг%, а концентрация кортизола в сыворотке должна быть ниже 5 мкг%. Б. Оценка функции коры надпочечников. Недостаточное возрастание уровня кортизола в сыворотке в ответ на введение инсулина или слабое повышение уровня 11-дезоксикортизола в сыворотке после приема метирапона подтверждает диагноз надпочечниковой недостаточности, но не позволяет дифференцировать первичную и вторичную надпочечниковую недостаточность. Поэтому необходимо оценить реакцию коры надпочечников на АКТГ либо прямым способом — путем введения АКТГ, либо косвенно — путем определения концентрации АКТГ в плазме. Обычно используют короткую пробу с АКТГ, но это исследование не позволяет уверенно исключить вторичную надпочечниковую недостаточность. Если данные, полученные в короткой пробе с АКТГ, ненадежны, проводят 6-часовую пробу с АКТГ или длинную пробу с АКТГ (см. табл. 18.3). Критерий диагноза первичной надпочечниковой недостаточности — недостаточное возрастание уровня кортизола в сыворотке или содержания 17-ГКС и свободного кортизола в моче после введения АКТГ. IV. Лечение А. Острая надпочечниковая недостаточность (гипоадреналовый криз). Незамедлительно начинают инфузию жидкости и лечение глюкокортикоидами. Вводят 5% глюкозу в 0,9% NaCl; 450 мл/м2 в течение 30—60 мин, чтобы вывести больного из гипоадреналового криза; затем по 3200 мл/м2/сут. При гипогликемии назначают глюкозу в больших количествах. Пока состояние больного не стабилизируется, каждые 4 ч вводят гидрокортизон (2—5 мг/кг в/в) или эквивалентные дозы других глюкокортикоидов. При гипонатриемии или гиперкалиемии можно вводить и более высокие дозы гидрокортизона (5—10 мг/кг каждые 6 ч) с целью добиться минералокортикоидного эффекта. Можно также назначить флудрокортизон внутрь. Сильным минералокортикоидным действием обладает дезоксикортона ацетат. Б. Хроническая надпочечниковая недостаточность 1. Заместительная глюкокортикоидная терапия. При назначении глюкокортикоидов стараются имитировать нормальную скорость секреции кортизола (7—12 мг/м2/сут). Дозы подбирают индивидуально, чтобы, с одной стороны, обеспечить нормальный рост, а с другой — предотвратить утомляемость, недомогание и слабость. Избыток глюкокортикоидов тормозит рост ребенка. Дозы глюкокортикоидов для приема внутрь должны примерно вдвое превышать дозы для парентерального введения. Эквивалентные дозы различных глюкокортикоидов указаны в табл. 18.4. Грудным детям и детям младшего возраста сильнодействующие препараты не рекомендуются, поскольку трудно точно подобрать дозы, не препятствующие нормальному росту и одновременно устраняющие симптомы надпочечниковой недостаточности. Для лечения грудных детей целесообразнее применять кортизона ацетат в/м, так как в этой возрастной группе трудно обеспечить равномерный прием препарата внутрь. В стрессовых ситуациях (например, при инфекционных заболеваниях, хирургических вмешательствах) дозы глюкокортикоидов необходимо увеличивать в 2—3 раза. Больные, получавшие обычные дозы глюкокортикоидов в течение более чем 2 нед на протяжении последних 6—12 мес, в периоды стрессов нуждаются в утроенных дозах глюкокортикоидов для предотвращения гипоадреналового криза. 2. Заместительная минералокортикоидная терапия необходима только больным с первичной надпочечниковой недостаточностью (см. табл. 18.5). Дозы минералокортикоидов не зависят от возраста и веса ребенка, поскольку секреция альдостерона на протяжении жизни меняется незначительно (у взрослых уровень альдостерона в сыворотке всего в 2 раза выше, чем у грудных детей). Передозировка минералокортикоидов может вызывать артериальную гипертонию и гипокалиемию. 3. Добавки поваренной соли обычно требуются грудным детям с первичной надпочечниковой недостаточностью. Доза, как правило, составляет 2—4 г/сут (4 г = 1 чайная ложка). Литература 1. Ahonen P, et al. Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients. N Engl J Med 322:1829, 1990. 2. Ahonen P, et al. The expression of autoimmune polyglandular disease type 1 appears associated with several HLA-A antigens but not with HLA-DR. J Clin Endocrinol Metab 66:1152, 1988. 3. Borst G, et al. Discordant cortisol response to exogenous ACTH and insulin-induced hypoglycemia in patients with pituitary disease. N Engl J Med 306(24):1462, 1982. 4. Francke U, et al. Congenital adrenal hypoplasia, myopathy and glycerol kinase deficiency: Molecular genetic evidence for deletions. Am J Hum Genet 40:212, 1987. 5. Heazelwood N, et al. Plasma cortisol delivery from oral cortisol and cortisone acetate: Relative bioavailability. Br J Clin Pharmacol 17:55, 1984. 6. Kruse K, Sippell W, Schnakenburg. Hypogonadism in congenital adrenal hypoplasia: Evidence for a hypothalamic origin. J Clin Endocrinol Metab 58:12, 1984. 7. Linder B, et al. Cortisol production rate in childhood and adolescence. J Pediatr 117:892, 1990. 8. McLaren N, Riley W. Inherited susceptibility to autoimmune Addison's disease is linked to human leukocyte antigens-DR3 and/or DR4, except when associated with type 1 autoimmune polyglandular syndrome. J Clin Endocrinol Metab 62:455, 1986. 9. Moser H, et al. The adrenoleukodystrophies. Crit Rev Neurobiol 3:29, 1987. 10. Oelkers W. Hyponatremia and inappropriate secretion of vasopressin (ant diuretic hormone) in patients with hypopituitarism. N Engl J Med 321:492, 1989. 11. Smith E, et al. An ACTH receptor on human mononuclear leukocytes. N Engl J Med 317:1266, 1987. 12. Wheldon V, et al. Aldosterone secretion rates in normal subjects from infancy to adulthood. Pediatrics 39:713, 1967. IV. Болезни половой системы Глава 19. Нарушения половой дифференцировки Б. Липпе Главный признак нарушений половой дифференцировки — наружные половые органы промежуточного типа у новорожденных. Такие новорожденные нуждаются в срочном обследовании и постоянном наблюдении, так как у них могут развиться криз потери соли и шок. Необходимо как можно быстрее выяснить причину аномалии половых органов, успокоить и обнадежить родителей и вместе с ними выбрать для ребенка тот пол воспитания, которому лучше всего соответствуют строение и функция половых органов.
Численные изменения и аберрации половых хромосом и мозаицизм выявляются цитогенетическими методами, а точечные мутации — методами молекулярной генетики. Б. Дифференцировка половых желез (становление гонадного пола). На 3-й неделе эмбриогенеза в стенке желточного мешка возникают первичные половые клетки — предшественники оогониев и сперматогониев. На 4-й неделе на медиальных поверхностях первичных почек появляются утолщения — половые тяжи. Это зачатки половых желез, состоящие из мезенхимных клеток первичной почки и покрытые целомическим эпителием. Первоначально половые тяжи у эмбрионов мужского и женского пола не различаются (индифферентные половые железы). На 5—6-й неделе эмбриогенеза первичные половые клетки перемещаются из желточного мешка в половые тяжи. Они мигрируют по кровеносным сосудам и мезенхиме брыжейки задней кишки. С этого момента начинается становление гонадного пола. Первичные половые клетки стимулируют пролиферацию и дифференцировку мезенхимных клеток и клеток целомического эпителия в половых тяжах. В результате индифферентные половые железы превращаются в яички или яичники и отшнуровываются от первичных почек. В норме половые тяжи дифференцируются в яичники, если они заселяются первичными половыми клетками с кариотипом 46,XX, и в яички — если они заселяются клетками с кариотипом 46,XY. Превращение половых тяжей в яички определяется геном SRY (sex-determining region Y), локализованным на Y-хромосоме. Ген SRY кодирует фактор развития яичка. Этот ДНК-связывающий белок индуцирует транскрипцию других генов, направляющих дифференцировку яичек. 1. Развитие яичек. На 6—7-й неделе эмбриогенеза из целомического эпителия полового тяжа формируется корковое вещество яичка. Впоследствии поверхностный слой клеток коркового вещества превращается в белочную оболочку яичка. От внутреннего слоя коркового вещества в мезенхимную строму железы врастают половые шнуры. Они состоят преимущественно из эпителиальных (соматических) клеток, между которыми залегают первичные половые клетки. Половые шнуры вместе с мезенхимной стромой образуют мозговое вещество яичка. Почти с самого начала роста половых шнуров в эпителиальных клетках усиливается экспрессия гена SRY. В результате корковое вещество дегенерирует (остается только белочная оболочка), а половые шнуры превращаются в извитые семенные канальцы. Эпителиальные клетки половых шнуров дифференцируются в клетки Сертоли, а мезенхимные клетки мозгового вещества — в клетки Лейдига. К 9-й неделе эмбриогенеза клетки Сертоли начинают секретировать фактор регрессии мюллеровых протоков, а клетки Лейдига — тестостерон. Под влиянием тестостерона первичные половые клетки в извитых семенных канальцах дифференцируются в сперматогонии (это происходит после 22-й недели). 2. Развитие яичников. На 7-й неделе эмбриогенеза яичники отделяются от первичных почек. Из целомического эпителия полового тяжа вглубь мезенхимной стромы врастают короткие половые шнуры, содержащие первичные половые клетки. Первичные половые клетки размножаются и превращаются в оогонии. К 5—6-му месяцу эмбриогенеза образуется около 7 млн оогониев. Около 15% оогониев превращается (без деления) в ооциты I порядка, а остальные дегенерируют. Ооциты I порядка вступают в 1-е деление мейоза, которое блокируется на стадии профазы. Одновременно происходит расчленение половых шнуров и образуются примордиальные фолликулы. Каждый примордиальный фолликул содержит ооцит I порядка, покрытый одним слоем эпителиальных клеток. Затем начинается созревание фолликулов: вокруг ооцита образуется прозрачная оболочка (zona pellucida); эпителиальные клетки разрастаются и формируют многослойный эпителий — гранулярный слой (zona granulosa). В дальнейшем у фолликула появляется внешняя оболочка (theca folliculi), образованная мезенхимными клетками и плотной соединительной тканью. Мейотическое деление ооцита I порядка возобновляется только в зрелых (преовуляторных) фолликулах под влиянием ЛГ. На 17—20-й неделе эмбриогенеза окончательно формируется структура яичников. Фолликулы на разных стадиях созревания образуют корковое вещество яичника. У новорожденной девочки имеется около 1 млн фолликулов. Часть фолликулов подвергается атрезии, так что к моменту наступления менархе в яичниках остается 400 000 фолликулов. Мозговое вещество состоит из соединительной ткани, в которой проходят кровеносные сосуды и нервы. В. Нарушения гонадного пола 1. Дифференцировка половых желез справа и слева происходит независимо. Поэтому их гистологическое строение может различаться. Более того, в одном половом тяже могут одновременно формироваться разные половые железы. Например, истинные гермафродиты имеют с обеих сторон яичко и яичник в виде единого образования (овотестис), либо на одной стороне располагается яичко, а на другой — яичник. 2. В норме развитие яичек определяется геном SRY, локализованным на Y-хромосоме. Однако этот ген обнаруживают у некоторых больных с гонадным и фенотипическим мужским полом, не имеющих Y-хромосомы. Вероятно, в таких случаях ген SRY переносится на X-хромосому или на аутосому в результате транслокации. Яички могут формироваться и у больных с кариотипом 46,XX, не имеющих гена SRY. Предполагают, что у таких больных имеются мутантные гены, направляющие дифференцировку половых тяжей в яички, а не в яичники. 3. На этапе миграции первичных половых клеток в половые тяжи могут возникать следующие аномалии: а. Кариотипы первичных половых клеток и соматических клеток половых тяжей не совпадают (например, клетка 46,XX мигрирует в половой тяж, образованный клетками 46,XY). Первичные половые клетки обычно погибают, и формируется «стерильное» яичко, не содержащее половых клеток. Однако бывают случаи, когда первичные половые клетки выживают. Тогда яичко содержит только половые клетки с кариотипом 46,XX. б. Возможен и обратный вариант. Первичные половые клетки 46,XY могут индуцировать гены, которые направляют дифференцировку соматических клеток 46,XX в половых тяжах по пути формирования яичка.
а. Из оогониев не образуются ооциты I порядка. б. Ооциты I порядка не способны к мейотическому делению (например, при анеуплоидии или хромосомных аберрациях). Вероятно, именно так развиваются тяжевидные гонады у девочек с синдромом Тернера (кариотипы 45,X или 46,X[delXp–]). в. Вокруг ооцитов не формируются фолликулы. Таким образом, для развития яичника необходимо не только наличие нормальных X-хромосом в клетках половых тяжей, но и наличие нормальных ооцитов I порядка. 5. Вероятно, на дифференцировку половых желез влияют и другие, пока не известные факторы. Г. Развитие половых протоков. К 4-й неделе эмбриогенеза рядом с половыми тяжами из мезодермы образуются парные вольфовы (мезонефральные) протоки, а к 5-й неделе латерально от них формируются мюллеровы (парамезонефральные) протоки. 1. Дифференцировка вольфовых протоков. Если рядом с вольфовым протоком находится нормальное яичко, то между 9-й и 14-й неделями из этого протока формируются придаток яичка, семявыносящий проток, семенной пузырек и семявыбрасывающий проток. Дифференцировку вольфова протока стимулирует тестостерон, секретируемый клетками Лейдига. Тестостерон не диффундирует на противоположную сторону зародыша и потому действует только на ближний к яичку вольфов проток. Если же рядом с вольфовым протоком находится яичник или если яичко не секретирует тестостерон, этот проток дегенерирует. 2. Дифференцировка мюллеровых протоков. Если рядом с мюллеровым протоком находится нормальное яичко, то этот проток на 9—10-й неделе эмбриогенеза дегенерирует. Дегенерация обусловлена фактором регрессии мюллеровых протоков — гликопротеидом, который секретируют клетки Сертоли. Если продукция или действие фактора регрессии мюллеровых протоков нарушены или если рядом с мюллеровым протоком находится яичник, то из этого протока формируются маточная труба, половина тела матки (которая позже срастается с противоположной половиной) и верхние две трети влагалища. Яичники не участвуют в дифференцировке мюллеровых протоков, поэтому при дисгенезии яичников формирование производных этих протоков не нарушается. жүктеу/скачать 7.68 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|