Эпигаллокатехин и рак

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЗЕЛЕНОГО ЧАЯ КОМПОНЕНТЫ В ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

жүктеу/скачать 1.88 Mb. бет 3/51 Дата 11.03.2016 өлшемі 1.88 Mb. #53679

Бұл бет үшін навигация:

• Анти-ангиогенеза
• Взаимодействие с целевыми белками
• Ингибирование клеточных сигнальных путей
• Ингибирование активности ферментов
• Индукция клеточного цикла и апоптоза
• Воздействие на микрорнк
• Другие потенциальные механизмы

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЗЕЛЕНОГО ЧАЯ КОМПОНЕНТЫ В ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Чтобы лучше понять профилактические и лечебные мероприятия компоненты зеленого чая на рак молочной железы обнаружено в исследованиях на животных, значительные исследования были проведены, чтобы раскрыть механизмы на клеточном и молекулярном уровнях. Экспериментальные исследования в совокупности показывают, что зеленый чай компонентов приводят к широкому спектру ответы на животных моделях или клетки рака молочной железы. Анти-ангиогенеза Индукция роста новых кровеносных сосудов, известный как ангиогенез, необходимый для опухолевого роста и метастазирования[50]. Ангиогенез разрешений быстрого роста опухоли, обеспечивая обмен питательных веществ, кислорода и паракринными стимулы к опухоли. Недавнее исследование показало, что EGCG лечения снижение плазменных уровней VEGF в течение контрольных мышей и EGCG-лечить опухоль была меньшей микро-сосудов, чем в контрольной опухоли. Даун-регуляции экспрессии VEGF, EGCG был связан с ингибированием HIF-1α и NF-b активации[39]. Последовательно, администрация polyphenon E, стандартизированный экстракт зеленого чая, в концентрации 20 НГ/мкл или более значительно снизился формирование сосудистых структур. In vivo, количественного определения микро-судно, плотность также указывается, что polyphenon Е резко уменьшается ангиогенеза доза-зависимым образом[51]. Другой in vitro исследования показали, что экстракты зеленого чая и EGCG снизился РНК уровни VEGF в MDA-MB231 клеток[52]. Взятые вместе, ингибирование транскрипции VEGF-видимому, одним из молекулярных механизмов, вовлеченных в антиангиогенных эффектов зеленого чая, которые могут способствовать его потенциального использования для лечения рака молочной железы и/или профилактики. Взаимодействие с целевыми белками Восемь фенольных групп EGCG может служить донорами водородной связи для многих биомолекул. EGCG недавно было показано, связываются с высоким сродством к несколько белков-мишеней, в том числе и фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K)[53],67-кда рецептора ламинина[54], рас-Гтфазы activating protein (GAP) SH3 домена-связывающий белок 1 (G3BP1)[55], Bcl-xL и Bcl-2[56], vimentin[57], Фюн[58], GRP78[59], 70 кда Зета-associated protein (Zap-70)[60], инсулин-подобный фактор роста 1 рецептора (IGF-1R)[61] и так далее. Все эти белки были продемонстрированы, чтобы быть важным для ингибиторная активность EGCG в клеточных линий рака молочной железы или животных моделях. Ингибирование клеточных сигнальных путей VEGF является наиболее значимым регулятором в развитии сосудистой системы и часто надэкспрессироанных рака молочной железы. Катехины зеленого чая, особенно EGCG, ингибируют рост опухоли, распространение, миграции, и ангиогенеза раком молочной железы[39,52]. Гиперэкспрессия Her-2/neu, второй член рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) семьи, был замечен в около 30% случаев рака груди, и было связано с плохим общей выживаемости. EGCG лечение снижает базальную фосфорилирования и конститутивной активации Her-2/neureceptor[62,63]. Другие исследователи показали, что EGCG блокирует Wnt сигналинга через HBP1 транскрипционный репрессор, что ранее было показано, подавляют Wnt signaling[64]. Кроме того, Бигелоу и Cardelli исследовали влияние EGCG на ингибирование фактора роста гепатоцитов сигнальный путь. Результаты показали, что EGCG (0.3 ммоль/л) может полностью блокирует фосфорилирование встретились (рецептор HGF) и вниз по течению внеклеточной сигнал-регулируемой киназы 1 и 2 (ERK1/2) и Akt/protein kinase B (PKB)[65]. Ингибирование активности ферментов Многочисленные in vivo и in vitro исследования были опубликованы на противоопухолевой и анти-пролиферативные свойства зеленого чая. EGCG, как сообщается, ингибируют ряд ферментов. Например, Liang et al[66] показал, что циклин-зависимые киназы (CDK) 2 и CDK4 были заторможены 30 мкмоль/л EGCG в MCF-7 рака молочной железы линии, и это было связано с арест клеточного цикла в G0 и G1. Кроме того, EGCG повышенной экспрессии ингибитора CDK р21 в клеток карциномы молочной железы человека. Другое исследование показало, что EGCG ингибирует p38-регулируемых/активированной протеинкиназы (прак; IC50 = 1 мкмоль/л) и с двойной специфичностью тирозин-фосфорилированных и регулируемой киназы 1А (DYRK1A; IC50 = 0.33 мкмоль/л), но не ингибирует CDK2[67]. Последние исследования показали, что EGCG-АТФ-конкурентного ингибитора как PI3K и mammalian target of rapamycin с Kя значения 380 и 320 нмоль/Л, соответственно[53]. Индукция клеточного цикла и апоптоза Dysregulated клеточной пролиферации и апоптоза являются признаком рака. Экстракты зеленого чая и EGCG способны ингибировать рост клеток и индуцирует апоптоз через разнообразные механизмы. Недавние исследования показали, что EGCG подавляли пролиферацию и рост тройной негативный рак молочной железы Hs578T клеток[68], эстроген и прогестерон рецептор позитивных клеток рака молочной железы человека[69], MMTV-her2/neu в опухоли молочной железы NF639 клеток[63] и другие[70]. Кроме того, EGCG индуцированного апоптоза в эстроген рецептор негативных MDA-MB-468[71] и MDA-MB-231 клеток[72]. Поэтому, вполне вероятно, что EGCG индуцирует арест клеточного цикла и апоптоз в большинстве, если не всех, клеток рака молочной железы линии. EGCG увеличивает экспрессии белка р21 и р27[73]. Зеленый чай ингибирует экспрессию Ki-67 в доброкачественных и злокачественных клеток[74]. EGCG изменяет активность EGFR и его нижестоящих мишеней[75]. Кроме того, исследования показали, что катехин гидрат повышенной экспрессии про-апоптотических генов каспаз-3, -8 и -9 и TP53[70,76]. Кроме того, EGCG может выступить посредником ретинобластомы (pRb)-E2F/DP пути, важным регулятором клеточного цикла и апоптоза[77]. Воздействие на микрорнк Микрорнк (мірнк) - это небольшие (около 22 основ), single stranded, эндогенные, некодирующих РНК, которые негативно регулируют перевод и/или стабильность мРНК. Это могут быть затронуты EGCG, чтобы вызвать тонкие изменения в несколько молекулярных мишеней и путей. В 2010 году, первой глобальной экспрессии miRNA профиля показал, что там были 16 вниз-регулируется и до 7-регулируемые miRNAs в MCF-7 клеток рака молочной железы, получавших Polyphenon-60 экстракт зеленого чая[78]. Примечательно, что среди мірнк вниз-регулируется Polyphenon 60 лечение", " мир-27a был самым драматичным[78]. Мир-27a непосредственно цели FOXO1, предполагаемым опухолевым супрессором, и регулирует эндогенной экспрессии белков в MCF-7 клеток рака молочной железы[79]. Кроме того, Jang et al[42] обнаружили, что EGCG-регулирует MiR-16 в клетках опухоли, которая вниз-регулирует IκB киназы α и затем индуцирует IκB накопления в опухоль ассоциированных макрофагов и ингибирует м2 поляризации. Эти исследования показывают, что способность зеленого чая компоненты для регулирования экспрессии miRNA может быть одним из потенциальных механизмов для зеленого чая в профилактике рака молочной железы и лечения. Другие потенциальные механизмы Помимо механизмов, рассмотренных выше, существуют и другие механизмы, участвующие в противораковые свойства зеленого чая компоненты, включая метилирование ДНК, обмен веществ, реакцию на стресс эндоплазматического ретикулума и так далее. Обработка клеток рака молочной железы с EGCG приводит промоутер деметилирование Гена обратной транскриптазы теломеразы человека, ретиноевая кислота β2-рецепторов и целевой метилирования-induced silencing 1[80,81]. Эти исследования показали, что EGCG обладает потенциалом обратного эпигенетические изменения. Пилотное исследование в избыточный вес выживших рака молочной железы, показало, что потребление кофе без кофеина зеленый чай для 6 mo был связан с небольшого снижения массы тела и улучшение липопротеинов высокой плотности и гомеостаза глюкозы[82]. Кроме того, EGCG лечения ингибирует экспрессию синтазы жирных кислот в MCF-7 и AU565 рака молочной железы человека линии клеток путем блокирования heregulin[83]. И наши исследования показали, что EGCG потенцирует кверцетин-, таксол и винбластин-индуцированной активации pro-апоптоз руки эндоплазматический ретикулум реакция на стресс, такие как фосфорилирование JNK, каспазы-7 и поли (ADP-рибоза) полимеразы (PARP) расщепления[47,84,85]. Помимо этих механизмов, рассмотренных в рак молочной железы, есть и другие множественные механизмы, представленные в толстой кишки, легких, простаты, яичников и других видов рака. Можно ожидать, что дальнейшее углубленное исследование каждой из этих конкретных механизмов раскрыть подробности акции зеленого чая в профилактике рака молочной железы и терапии. жүктеу/скачать 1.88 Mb. Достарыңызбен бөлісу: