Вирустық жүктемені төмендету факторларын есептеу жөніндегі

Инактивациялаудың немесе элиминациялаудың жекелеген кезеңінің вирустық жүктемені төмендету факторы (R) мынадай формуламен беріледі:

мұнда:
R– вирустық жүктемені төмендету факторы;

5.1-тарау. Рекомбинантты ДНК әдісімен алынған биотехнологиялық дәрілік препараттарды өндіру және олардың сапасын бақылау

1. Қолданылу саласы

Молекулалық генетика және нуклеин қышқылдары химиясы саласындағы зерттеулер табиғи, биологиялық белсенді ақуыздарды кодтайтын гендердің берілген жағдайларында (полипептидтерді синтездеу үшін) экспрессиялау мен ағза арасындағы берілуді, анықтауды, егжей-тегжейлі талдауды мүмкін етті.

2. Өндіріс мәселелері

Рекомбинантты ДНК технологиясы бойынша алынатын дәрілік препараттарды өндірушілер Комиссия бекітеті, Одақтың тиісті өндірістік практика қағидаларында қойылатын талаптарға, генетикалық модификацияланған ағзалар туралы мүше мемлекеттердің заңнамасына сәйкес келуге, сондай-ақ биологиялық дәрілік препараттардың сапасын бақылау жөніндегі жалпы талаптарға сәйкес келуге тиіс.

3. Генетикалық әзірлеме

Генетикалық әзірлеме төменде келтірілген қағидаларға ғана емес, осы Қағидалардың 5.2-тарауында жазылған талаптарға да сәйкес келуге тиіс.

3.1. Нысаналы ген, вектор және қожайын-жасуша

Клондалған генді мұқият сипаттауды ұсынған жөн. Бұл сипаттауда оның шығу тегі, төлнұсқалығы және бөлінуі туралы деректер, сондай-ақ экспрессиялаушы вектордың құрылымы мен шығу тегі туралы деректер қамтылуға тиіс. Бастапқы штамм немесе жасушалық желі тарихын, олардың сәйкестендіру белгілерін және ықтимал вирустық контаминанттарды қоса алғанда, қожайын-штамның немесе жасушалық желінің сипаттамасын ұсыну қажет. Басқа жасушалармен немесе вирустармен тоғыспалы контаминациялану мүмкіндігіне ерекше назар аудару қажет.

3.2. Экспрессиялаушы конструкция

Ген конструкциясының қаланатын конструкцияға сәйкес екенін растау үшін экспрессиялаушы вектордың фланг түзуші бақылау учаскелері және нысаналы геннің нуклеотидті тізбектілігі туралы егжей-тегжейлі мәліметтерді ұсынған жөн. Экспрессиялаушы конструкцияны жинау кезеңін егжей-тегжейлі сипаттаған жөн. Конструкцияны құру кезінде секвенирленген учаскелерді және әдеби деректер негізінде тізбектілігі айқындалған учаскелерді көрсете отырып, вектордың функционалдық маңызы бар учаскелерінің толық аннотацияланған тізбектілігін және егжей-тегжейлі картаны ұсынған жөн. Конструкцияны жинау барысында фрагменттерді лигазалау нүктесі саласындағы тізбектілікті (енгізілген геннің экспрессиясына тікелей әсер ететін) секвенирлеумен растау қажет. Барлық белгілі экспрессиялаушы тізбектілікті сәйкестендіру қажет.

3.3. Қожайын жасушадағы рекомбинантты ДНК жай-күйі

Қожайын жасушаға енгізілген вектор соның көмегімен енгізілген әдісті және ондағы рекомбинантты ДНК жай-күйін сипаттаған жөн (интеграцияланған немесе хромосомадан тыс, көшірмелер саны және т.б.). Хромосомадан тыс экспрессиялаушы жүйелерге қатысты экспрессиялаушы конструкцияны сақтайтын жасушалар пайызын айқындау қажет. Рекомбинантты препаратты кодтайтын экспрессиялаушы конструкцияның тізбектілігін жасушалар банкі деңгейінде тексеру қажет. Амплификациялау нәтижесінде немесе онсыз алынған геннің көптеген интеграцияланған көшірмелері болатын жүйелерде мРНК немесе кДНК молекулаларын секвенирлеуге қосымша егжей-тегжейлі зерттеу жүргізген жөн, ол экспрессиялаушы геннің (гендердің) тұтастығы туралы сенімді деректерді ұсыну үшін Саузерн-блоттингі мен әртүрлі рестрикциялық ферменттер пайдаланыла отырып жүргізіледі.

3.4. Экспрессия

Өндіріс барысында тиісті геннің экспрессиялануын бақылау және қамтамасыз ету стратегиясын егжей-тегжейлі сипаттаған жөн.

4. Жасушалар банкін бақылау

Осы Қағидалардың 1-тарауында баяндалған талаптарды ұстану қажет.

5. Жасушаларды ферменттеу немесе өсіру

Одан әрі өңдеуге ұшырайтын өнімнің сериясын нақты айқындауды ұсыну қажет.

5.1. Бір мәрте жиналатын өндіріс

Өндіру кезінде жасушалар популяциясының еселенуінің немесе пассаждардың барынша жол берілетін санын айқындаған жөн. Осы көрсеткіштерді айқындаған кезде өндіріс үшін шекті жасушылақ in vitro жасындағы және одан асатын жастағы «қожайын жасуша-вектор» жүйесінің тұрақтылығы жөніндегі деректер негізге алынуға тиіс. Өсінділердің өсу тұрақтылығы және препараттың белгілі бір шектерде шығуын қамтамасыз ету туралы деректерді ұсынған жөн. Өндірістік циклдердің соңында қожайын жасуша және вектор сипаттамаларына мониторинг жүргізген жөн. Препараттың шығуының вариабельділігі белгіленген шектерге сыятынын және препараттың негізгі қасиеттері мен сапасының бірқатар өзіндік ерекшелігі бар параметрлер бойынша өзгеріссіз қалатынын растауды ұсыну қажет.

6. Өнімді тазарту

6.1. Әдістер

Өзіндік ерекшеліктерде белгіленген жол берілетін шектерді қоса алғанда, өнімді тазарту үшін пайдаланылатын және өндірісішілік бақылауда қолданылатын әдістерді егжей-тегжейлі сипаттаған, негіздеген және валидациялаған жөн. Аффиндік хроматографияны қамтитын әдістемелерді пайдалану (мысалы, моноклонды антиденелерді пайдалана отырып) тиісті шаралармен сүйемелденуге тиіс, аталған шаралар осы заттардың және оларды пайдалану кезінде түзілетін кез келген басқа да ықтимал контаминанттардың дәрілік препараттың сапасы мен қауіпсіздігіне теріс әсер етпеуін қамтамасыз етеді. Осы Қағидалардың 10-тарауында және осы Қағидалардың 4-тарауында қамтылатын вирустық қауіпсіздікті қамтамасыз ету әдістерін валидациялау жөніндегі талаптарды ескерген жөн.

6.2. Тазарту процедурасын валидациялау

Тазарту процесінің жағымсыз ақуыздарды, нуклеин қышқылдарын, көмірсутектерді, қожайын жасушалардан алынатын вирустарды және тектес ақуыздарды қоса алғанда, басқа да қоспаларды элиминациялау (инактивациялау) мүмкіндігін мұқият талдаған жөн.

7. Белсенді фармацевтикалық субстанция

7.1. Белсенді фармацевтикалық субстанцияның сипаттамаларын белгілеу

7.1.1. Физикалық-химиялық сипаттамасы, салыстырмалы молекулалық массасы, изоэлектрлік нүктесі.

7.2. Тазалық

Дайын өңделген өнімде болуы болжанатын контаминанттар туралы деректерді ұсыну қажет. Контаминацияланудың жол берілетін нәтижесін негіздеу және қолайлылық пен өнеркәсіптік серияны жарамсыз деп тану критерийлерін ұсыну қажет. Физикалық-химиялық және иммунологиялық әдістемелерді қоса алғанда, препараттың тазалығын әдістемелердің неғұрлым кең диапазонын пайдалана отырып бағалау маңызды. Қожайын жасушалардан алынатын жағымсыз материалдардың, сондай-ақ өндіру немесе тазарту және егер қолданылатын болса, вирустармен және нуклеин қышқылдарымен контаминациялану процесінде пайдаланылуы (қосылуы) мүмкін материалдардың бар-жоғына сынақтар жүргізу қажет.

8. Буып-түйілмеген (балк) дайын фармацевтикалық

Төлнұсқалық, тазалық және белсенділік сипаттамаларының тұрақтылығын белгілеу мақсатында өнімнің бастапқы сериясына жан-жақты талдау жүргізу қажет. Кейіннен сынақтар жиынтығын қысқартумен шектелуге болады, олар төменде келтірілген. Фармацевтикалық субстанцияның сипаттамаларын толық белгілеу және тазартылған буып-түйілмеген өнімнің әрбір сериясымен дағдылы орындалатын сынақтар жүргізу мақсатында препаратты әзірлеу барысында жүргізілетін талдамалық сынақтарды нақты ажыратқан жөн.

8.1. Сипаттамалардың тұрақтылығы

Буып-түйілмеген өңделген өнімнің тізбектелген серияларының саны кемінде 5 серия болуға тиіс (жеткілікті түрде негіздеген кезде сериялар санының аз болуына жол беріледі). Құрамның тұрақтылығын растау үшін оларды қаншалықты мүмкін болса, соншалықты дәрежеде толық сипаттаған жөн. Өнімді көп мәрте жинай отырып өндіру кезінде, әдетте, өсірудің әртүрлі циклінен өнімнің сериясын зерттеген жөн. Белсенді фармацевтикалық субстанцияны сипаттау және талдау үшін биологиялық, физикалық-химиялық және иммунологиялық әдістерді (гликопротеиндерді гликозилдеу бейінінің тұрақтылығын растайтын әдістерді қоса алғанда) және қоспаларды анықтау мен сәйкестендіру әдістерін пайдаланған жөн. Сериялар арасында анықталған барлық айырмашылықты құжаттау қажет.

8.2. Сапаны серия сайын бақылау

8.2.1. Төлнұсқалық.

9. Өзіндік ерекшеліктер және стандартты материалдар

Осы тараудың 7-бөлімінде көрсетілген зерттеулер, егер олар тізбектелген серияларды зерттеу кезінде алынған деректермен және осы тараудың 8-бөліміне сәйкес серия сайынғы бақылау деректерімен расталатын болса, препаратқа түпкілікті өзіндік ерекшелікті дайындауға мүмкіндік береді.

10. Дәрілік препарат және фармацевтикалық әзірлеме

Тұрақтандырғыштардың бар-жоғын және құрамын сипаттауға ерекше назар аудара отырып (мысалы, альбумин және (немесе) детергенттер), дәрілік препарат әзірлемесін егжей-тегжейлі сипаттау және негіздеу қажет. Соңғы контейнерлердегі дәрілік препараттың Комиссия бекітетін Одақ фармакопеясының және Одақтың құқығына кіретін дәрілік заттардың айналысы саласындағы актілердің талаптарына сәйкестігін растау қажет. Сынақтарды орындау мүмкін болмаған кезде өндіруші оларды алып тастауды негіздеуге тиіс.

Анықтамалар

Осы тараудың мақсаттары үшін мыналарды білдіретін ұғымдар (терминдер) пайдаланылады:

5.2-тарау. Рекомбинантты ДНК технологиясы бойынша алынған ақуыздық препараттарды өндіруде пайдаланылатын жасушалардың экспрессиялаушы конструкцияларын талдау

1. Қолданылу саласы

Осы тарауда эукариотиялық және прокариотиялық жасушаларда рекомбинантты ДНК технологиясы бойынша ақуыздық препараттарды синтездеуге арналған экспрессиялаушы конструкцияның сипаттамаларын айқындау жөніндегі нұсқаулар және рекомбинантты ДНК негізінде ақуыздарды өндіруде пайдаланылатын экспрессиялаушы конструкциялардың құрылымын бағалау үшін маңызды деректер қамтылады. Рекомбинантты ДНК технологиясы бойынша алынған дәрілік препараттар сапасының барлық аспектісін қарау осы тараудың мақсаты болып табылмайды.

2. Экспрессиялаушы конструкцияны талдаудың негіздемесі

Экспрессиялаушы конструкцияны талдаудың мақсаты – өнімнің дұрыс кодтайтын тізбектілігінің қожайын жасушаға енгізілгенін растау болып табылады және ол өндірістік процесс аяқталғанға дейін өсіру бойына онда сақталады. Тірі жасушаларда синтезделетін рекомбинантты ақуыздардың генетикалық тізбектілігі ақуыздың қасиетін өзгерте алатын мутацияға ұшырауы мүмкін, бұл пациенттердің бойында теріс әсерлердің болуына әкелуі мүмкін. Бірде-бір эксперименттік тәсіл ақуыздардың ықтимал модификациясының бәрін бір мезгілде анықтауға мүмкіндік бермейді. Трансляциядан кейінгі модификациямен, мысалы протеолитиялық процессингпен, гликозилдеумен, фосфорлаумен және ацетилдеумен негізделген экспрессиялаушы ақуыздың құрылымдық ерекшеліктері мен аминқышқылдық тізбектілігін зерделеу үшін ақуыздық талдау әдістерін пайдалануға жол беріледі. Ақуыздық талдау оны кодтаушы тізбектіліктегі мутациялармен байланысты рекомбинантты ақуыздың құрылымындағы барлық өзгерісті анықтай алмайды. Мұндай жағдайда, нуклеин қышқылдарын талдау деректері ерекше мәнге ие болуы мүмкін. Нуклеин қышқылдары мен ақуыздарды талдаудың салыстырмалы маңыздылығы әртүрлі препараттар үшін ерекшеленеді.

3. Экспрессиялаушы жүйенің сипаттамаларын белгілеу

3.1. Жасушалардың басты банкін құру үшін пайдаланылған экспрессиялаушы конструкция және жасушалар клоны

Өндіруші кодтаушы ақуыздың, нуклеотидті тізбектіліктің шығу тегін сипаттауға тиіс. Бұл сипаттамада нуклеотидтер тізбектілігі алынған жасушалар көздері мен сәйкестендіру қамтылуға тиіс. ДНК, кодтаушы ақуыз алу үшін қолданылған әдістердің сипаттамасы қоса берілуі қажет.

3.2. Жасушалар банктерінің жүйесі

Рекомбинантты ақуыздарды синтездеу үшін тиісінше сипатталған ГБҚ мен РБҚ ғана пайдаланылуы қажет. Жасушалар банкі әрқайсысы жасушалардың сол бір банкінен іріктелген аликвотаны қамтитын, бірдей құрамдағы контейнерлерде белгілі бір жағдайларда сақталатын жиынтықты білдіреді. Әдетте, ГБҚ экспрессиялаушы конструкцияны қамтитын жасушалардың іріктелген клонынан алынады. РБҚ бір немесе бірнеше ГБҚ контейнерлерінен жасушаларды өсіру арқылы алынады. Тіркеу дерекнамасында өсіру кезінде қолданылатын реагенттер мен әдістерді, in vitro жасушалық жасын және сақтау шарттарын қоса алғанда, жасушалар банкін қалыптастыру және жасушалар желісін алу процесін егжей-тегжейлі сипаттау қажет. Жасушалар банктерінің бәрінде экспрессиялаушы конструкцияның бар-жоғы мен рекомбинантты ақуыздың экспрессиясын қамтуы мүмкін, маңызды генотиптік және фенотиптік маркерлердің болуы айқындалуға тиіс.

3.3. Өндіріс үшін шекті in vitro жасушалық жасы

Өндіріс үшін шекті in vitro жасушалық жасын ұсынылатын шекті in vitro жасушалық жасына дейін продуцент жасушаларды өсіру кезінде алынған деректер негізінде немесе тәжірибелік өнеркәсіптік не өнеркәсіптік өндіріс шеңберіндегі көп уақыт кезеңі ішінде белгілеу қажет. Әдетте, продуцент жасушалар РБҚ-дан жасушаларды өсіру арқылы алынады, ал продуцент жасушаларды дайындау үшін ГБҚ-ны тиісінше негізделген кезде ғана қолданған жөн.

4. Қорытынды

Экспрессиялаушы конструкция мен тазартылған дайын ақуыздың сипаттамаларын айқындау – рекомбинантты ДНК технологиясы бойынша дайындалатын препаратты өндіру тұрақтылығын қамтамасыз етудің маңызды кезеңдері. Нуклеин қышқылдары мен тазартылған дайын ақуызды талдау нәтижелері бойынша алынған талдамалық деректерді бағалау рекомбинантты ақуыздық препараттардың тиісті сапасын қамтамасыз ету үшін қажет.

5. Анықтамалар

Осы тараудың мақсаттары үшін мыналарды білдіретін ұғымдар (терминдер) пайдаланылады:

5.3-тарау. Биотехнологиялық әдістерді пайдалана

1. Кіріспе

1.1. Мақсаттар

Мүше мемлекеттер дәрілік препараттарды тіркеу мүмкіндігін және клиникалық әзірлеменің дұрыстығын растау үшін қажетті биотехнологиялық әдістерді пайдалана отырып алынған дәрілік препараттардың қауіпсіздігін клиникаға дейінгі бағалаудың икемді, жеке тәсілге негізделген, ғылыми негізделген принципін пайдаланады.

1.2. Қолданылу саласы

Осы тараудың ережелері биотехнологиялық әдістерді пайдалана отырып алынған дәрілік препараттардың қауіпсіздігін клиникаға дейінгі бағалаудың базалық моделін сипаттауды білдіреді. Олар бактериялық және ашытқы жасушалары, жәндіктердің, өсімдіктердің және сүтқоректілердің жасушалары жататын әртүрлі экспрессиялаушы жүйелердің көмегімен сипатталған жасушалардан алынған препараттарға қатысты қолданылады. Болжамды қолдану көрсетілімдері in vivo диагностикалауды, емдеуді және профилактиканы қамтуы мүмкін. Белсенді фармацевтикалық субстанциялар ақуыздарды, пептидтерді, олардың туындыларын және өздері құрамына кіретін препараттарды білдіреді. Белсенді фармацевтикалық субстанциялар жасушалық өсінділерден бөлінуі және трансгендік өсімдіктер мен жануарлардың көмегімен өндіруді қоса алғанда, рекомбинантты ДНК технологиясы пайдаланыла отырып алынуы мүмкін. Оларға, атап айтқанда: цитокиндер, плазминоген активаторлары, қан плазмасының рекомбинантты факторлары, өсу факторлары, гибридті ақуыздар (фьюжн ақуыздар, химерлік ақуыздар), ферменттер, рецепторлар, гормондар және моноклонды антиденелер жатады.

2. Зерттелетін материалға өзіндік ерекшелік

Биотехнологиялық дәрілік препараттарды қолдану қауіпсіздігіне байланысты қатер олардың құрамында қоспалардың немесе контаминанттардың болуымен негізделуі мүмкін. Қауіпсіздігін бағалау үшін клиникаға дейінгі зерттеулерге сүйенгеннен гөрі тазарту процестерінің көмегімен қоспалар мен контаминанттарды жойып отырған дұрысырақ болады. Кез келген жағдайда, қауіпсіздікті клиникаға дейінгі зерттеуді тиісінше жоспарлау мақсатында дәрілік препараттың қасиеттерін үнемі жан-жақты сипаттау қажет.

3. Қауіпсіздікті клиникаға дейінгі зерттеу

3.1. Жалпы принциптер

Қауіпсіздікті клиникаға дейінгі зерттеудің мақсаттары адамның қатысуымен клиникалық зерттеулер басталар алдындағы кезеңде ғана емес, клиникалық әзірлеменің бүкіл кезеңі ішінде бағаланатын препараттың фармакологиялық және уыттылық әрекетін айқындау болып табылады. Осындай сипаттамалар үшін in vivo зерттеулері де, in vitro зерттеулері талап етілуі мүмкін. Бұл ретте, клиникалық практикада кеңінен қолданылатын, құрылымдық және фармакологиялық тұрғыдан препаратпен салыстыруға болатын биологиялық дәрілік препараттар үшін уыттылықты зерттеу көлемі аздау болуы мүмкін.

3.2. Биологиялық белсенділік (фармакодинамика)

Дәрілік препараттың клиникалық маңызы бар әсерлерін айқындау мақсатында in vitro сынақтарын пайдалана отырып, биологиялық белсенділікті бағалауға жол беріледі. Жасушалар фенотипі мен олардың пролиферациясына препараттың тікелей әсерін бағалау үшін бастапқы жасушалық өсінділерді және (немесе) жасушалық желілерді пайдалануға болады. Көптеген биологиялық дәрілік препараттардың тектік ерекшелігі салдарынан олардың уыттылығын зерделеу мақсатында жануарлардың релевантты түрін таңдау қажет. In vivo эксперименттерінде белсенділікті болжау үшін, сондай-ақ әртүрлі жануарлардың, соның ішінде адамның салыстырмалы сезімталдығын сандық тұрғыдан бағалау үшін осы биологиялық дәрілік препаратқа сүтқоректілердің жасушаларынан алынған жасушалық желілерде in vitro эксперименттерін пайдалануға болады. Мұндай зерттеулердің мақсаты, мысалы, рецептормен байланыстырудың өзіндік ерекшелігі мен аффинділігін және (немесе) фармакологиялық әсерлерді айқындау болып табылуы мүмкін. Бұған қоса, осы зерттеулердің нәтижесін негізге ала отырып, кейіннен фармакологиялық және токсикологиялық in vivo зерттеулерінде пайдаланылатын жануарлардың релевантты түрлерін таңдауға болады. Іn vitro және in vivo зерттеулерінің біріктірілген нәтижелері алынған эксперименттік деректерді адамға экстраполяциялауды жүргізуге мүмкіндік береді. Дәрілік препараттың ұсынылатын қолданылуын негіздеу үшін клиникалық зерттеулерде көбінесе in vivo зерттеулерінің нәтижелері пайдаланылады, олар препараттың әсер ету механизмін айқындауды қоса алғанда, фармакологиялық белсенділікті бағалайды.

3.3. Жануарлардың түрлерін (жануарлар моделін) таңдау

Биологиялық белсенділіктің болуы, сондай-ақ биотехнологиялық әдістерді пайдалана отырып алынған көптеген дәрілік препараттардың түрлік және (немесе) тіндік өзіндік ерекшелігі жануарлардың кеңінен пайдаланылатын түрлеріне (мысалы, егеуқұйрықтар мен иттерге) уыттылықты стандартты зерттеуді жүргізуге жиі кедергі келтіреді. Қауіпсіздікті зерттеу бағдарламалары жануарлардың релевантты түрлерін пайдалануды қамтуға тиіс. Зерттеу жүргізу кезінде зерттелетін материал препараттың рецептормен (немесе егер моноклонды антиденелер туралы сөз болып отырса, эпитоппен) өзара әрекеттесуі есебінен фармакологиялық белсенді болатын жануарлардың түрі релевантты болып табылады. Жануарлардың релевантты түрлерін іздестіру үшін әртүрлі әдістер пайдаланылуы мүмкін (мысалы, иммундық-химиялық немесе функционалдық тестілер). Рецепторларды және эпитоптарды бөлу туралы мәлеметтер in vivo шарттарында ықтимал уытты препарат туралы неғұрлым терең түсінік алуға мүмкіндік береді.

3.4. Жануарлардың саны және жынысы

Препараттың бір дозасына есептеліп пайдаланылатын жануарлардың саны препараттың уыттылық әсерін бағалау үшін жеткілікті болуға тиіс. Жануарлардың таңдалған санының аз болуы уыттылық белгілерінің байқалмай қалуына әкелуі мүмкін, өйткені олардың ауырлығына қарамастан, біліну жиілігі аз болады. Таңдаудағы кемшіліктермен негізделген және адам тәрізді емес приматтарда (АЕП) жүргізілген зерттеулерде жиі байқалатын шектеулер жануарлардың жағдайына мониторингтің ұзартылуымен және жиілігін арттырумен ішінара өтелуі мүмкін. Әдетте, эксперименттерде екі жыныстағы да жануарларды пайдалану қажет не мұндай деректер болмаған жағдайда, негіздеме ұсынылуға тиіс.

3.5. Дозаны енгізу тәсілі және оны таңдау

Эксперимент жүргізілетін жануарларға дәрілік препаратты енгізу тәсілі мен жиілігі клиникалық қолдану үшін көзделетін жағдайларға барынша жақындатылуға тиіс. Зерттелетін дәрілік препараттың фармакокинетикалық сипаттамалары мен жануарлардың пайдаланылатын түрлеріндегі биоқолжетімділігін ескерген жөн. Бұған қоса, қауіпсіздік және ізгілік принциптеріне сәйкес эксперимент жүргізілетін жануарларға енгізуге болатын препараттың көлемін ескеру қажет. Мысалы, зертханалық жануарларға препаратты енгізу жиілігі препаратты клиникалық зерттеу субъектілеріне енгізу режимімен салыстырылып ұлғайтылуы мүмкін. Мұндай ұлғайтудың себебі неғұрлым жоғары клиренсті немесе зерттелетін препараттың әрекет ететін затының ерігіштігінің төмендігін өтеу қажеттігі болуы мүмкін. Бұл жағдайда тәжірибе жүргізілетін жануар қанындағы препарат экспозициясының шамасы мен клиникалық жағдайларда адамнан алынған препарат экспозициясы арасындағы арақатынасты айқындау қажет. Сонымен қатар, әсердің енгізілетін препарат көлеміне, әрекет ететін заттың концентрацясына, құрамы мен енгізу орнына байланысты екенін ескерген жөн. Кейбір жағдайларда, енгізу тәсілін клиникалық зерттеулерде пайдалану көзделетін тәсілмен салыстырғанда өзгертуге жол беріледі. Мұндай өзгерістің себептері жануарлардың пайдаланылатын түрлерінің мөлшеріне (физиологиялық ерекшеліктеріне) немесе енгізу тәсіліне байланысты шектеулер мен төменгі биоқолжетімділік болуы мүмкін.

3.6. Иммуногендік

Биотехнологиялық әдістерді пайдалана отырып алынған, медициналық қолдануға арналған көптеген дәрілік препараттар жануарлар үшін иммуногенді болып табылады. Демек, препаратты енгізуге байланысты антиденелердің шоғырлануын айқындауды көп мәрте енгізіп, уыттылыққа зерттеу жүргізу кезінде жүзеге асыру қажет (осы Қағидалардың 5.4-тарауының талаптарына сәйкес). Мұндай зерттеулер токсикологиялық зерттеу нәтижелерін дұрыс интерпретациялау үшін қажет. Зерттелетін дәрілік препаратты енгізуге гуморалды иммундық жауапты сипаттау қажет (мысалы, антиденелер титрі, антиденелер шығару тіркелген жануарлар саны, индукцияланған антиденелердің қасиеті (бейтараптандырушы белсенділік немесе мұндай белсенділіктің болмауы)). Антиденелер байқалған кезде зерттелетін препараттың фармакологиялық және (немесе) уыттылық қасиеттерінің кез келген өзгеруі мен антиденелер шығару арасындағы корреляцияны белгілеген жөн. Атап айтқанда, зерттеу нәтижелерін интерпретациялау кезінде препараттың фармакокинетикалық (фармакодинамикалық) параметрлеріне антиденелер түзілуінің әсерін, жағымсыз құбылыстардың пайда болу ауырлығын және (немесе) жиілігін, комплементті жандандыруды, жаңа уытты әсерлердің пайда болуын ескеру қажет. Тіндерде иммундық комплекстердің түзілуіне және шөгуіне байланысты патологиялық өзгерістердің пайда болу мүмкіндігін де бағалау қажет.

4. Жеке талаптар

4.1. Фармакологиялық қауіпсіздік

Жануарлардың тиісті модельдерінде препараттың тиімсіз фармакологиялық белсенділігіне байланысты жағымсыз реакция дамуының ықтимал қатерін зерттеу қажет. Қажет болған кезде, уыттылықты зерттеу және (немесе) клиникалық зерттеулер бағдарламасына осындай белсенділікті бақылауды енгізген жөн. Фармакологиялық қауіпсіздікті зерттеу барысында, әдетте, ықтимал уытты препараттың функционалдық индекстері айқындалады. Көрсетілген функционалдық индекстер жекелеген индекстер шеңберінде зерделенуі немесе токсикологиялық зерттеулерге енгізілуі мүмкін. Фармакологиялық қауіпсіздікті зерттеудің мақсаты ағзаның негізгі физиологиялық жүйелерінің өмірлік маңызы бар функцияларына (соның ішінде, жүрек-қан тамыр, респираторлық, бөлу, орталық жүйке жүйелеріне) дәрілік препараттың әсерін анықтау болуға тиіс. Бұған қоса, зерттеулер барысында жануарлардың орнына интактілі жануарларды тартпай-ақ, басқа да тест-жүйелерді немесе оқшауланған органдарды пайдалануға болады. Мұндай зерттеулер органдарға тән уыттылықтың туындауын түсіндіруге мүмкіндік береді, алайда препаратты адамға қолданудың ерекшелігі мен көрсетілімдерін ескере отырып, бұл нәтижелерді интерпретациялауға сақтықпен қараған жөн.

4.2. Экспозицияны бағалау

4.2.1. Фармакокинетика және токсикокинетика.

4.5. Иммундық уыттылықты зерттеу

Иммундық уыттылықты бағалау аспектілерінің бірі ықтимал иммуногендікті бағалау болып табылады (осы тараудың 3.6-кіші бөліміне сәйкес). Көптеген биотехнологиялық дәрілік препараттар иммундық жүйені ынталандыруға немесе басуға арналған. Демек, олар гуморальдық қана емес, жасушалық иммунитетке де әсер ете алады. Инъекция орнындағы қабыну реакциясы препаратты енгізуге жауап ретінде ағзаның иммундық жүйесінің ынталануын көрсетеді. Алайда, инъекция кезіндегі әдеттегі жарақаттың және (немесе) дәрілік препараттың құрамына кіретін заттарға байланысты уыттылық әсерлердің инъекция маңында уытты өзгерістерге әкеп соғуы мүмкін екенін ескеру қажет. Бұған қоса, нысана-жасушалар мембранасында антигендер экспрессиясының өзгеруі мүмкін, бұл аутоиммундық жауаптың дамуы үшін маңызды болуы мүмкін. Осындай мәселелерді нақтылау үшін препараттың иммундық уыттылық қасиеттерін зерделеу схемасына скринингтік зерттеулер жүргізуді қосып, кейіннен дәрілік препараттың әсер ету механизмін бағалауға болады. Алайда, стандартты қадамдық тәсілді қолдану және биотехнологиялық дәрілік препараттарға қатысты тестілердің стандартты жинағын жүргізу ұсынылмайды.

4.6. Репродуктивті және онтогенетикалық уыттылықты зерттеу

Репродуктивтік және онтогенетикалық уыттылыққа зерттеу жүргізу қажеттігі дәрілік препараттың қасиеттеріне, қолдану көрсетілімдеріне және пациенттердің нысаналы популяциясына (осы тарауға 2-түсінік беруде көрсетілгендей) байланысты. Зерттеу дизайны мен дозалау режимі түрдің өзіндік ерекшелігіне, иммуногендікке, биологиялық белсенділікке және (немесе) нақты дәрілік препараттың жартылай шығу кезеңінің ұзақ болуына байланысты факторлардың әсерінен өзгертілуі мүмкін. Мысалы, иммунологиялық әсері ұзақ белгілі бір моноклонды антиденелерге қатысты орын алуы мүмкін, ықтимал онтогенетикалық иммундық уыттылыққа күмәннің болуы жаңа туған баланың иммунологиялық мәртебесін бағалау үшін зерттеу дизайнын өзгерту арқылы ескерілуі мүмкін.

4.7. Гендік уыттылықты зерттеу

Әрекет ететін заттары химиялық синтездеу жолымен алынған дәрілік препараттарға қатысты стандартты жүргізілетін гендік уыттылықтың диапазоны мен түрлері биотехнологиялық дәрілік препараттарға қатысты қолданылмайды, сондықтан да мұндай зерттеулерді жүргізу талап етілмейді. Бұған қоса, пептидті (ақуыздық) табиғатқа тән заттардың көп көлемін енгізу интерпретациялауға жатпайтын нәтижелерді алуға әкелуі мүмкін. Бұл заттар тікелей ДНК-мен немесе басқа хромосомалық материалдармен өзара әрекеттеспеуі мүмкін (осы тарауға 3-түсінік беруде көрсетілгендей).

4.8. Канцерогендікті зерттеу

Әдетте, биотехнологиялық дәрілік препараттар үшін биологиялық жүйелер пайдаланылатын канцерогендікке стандартты тестілер қолайлы емес. Сонымен бірге, белгілі бір препаратқа тән әдістерді пайдалану арқылы канцерогендікті бағалау қажет болуы мүмкін. Бұл препаратты клиникалық қолданудың болжамды ұзақтығына, пациенттердің популяциясына және (немесе) оның биологиялық белсенділігіне (мысалы, өсу факторы, иммундық депрессанттар және т.б.) байланысты. Препараттың канцерогендік әлеуетіне қатысты қауіп болған жағдайда, осындай қатерді бағалау үшін әртүрлі тәсілдерді пайдалануға болады.

4.9. Препаратқа жергілікті төзгіштікті зерттеу

Препаратқа жергілікті төзгіштікке бағалау жүргізу қажет. Бұл ретте, болашақта тіркеуге ұсынылатын құрамы бар дәрілік препаратты пайдалану қажет. Алайда, жеткілікті дәрежеде негіздеген кезде репрезентациялық құрамы бар препаратты пайдалануға жол беріледі. Жекелеген жағдайларда, дәрілік препараттың ықтимал жағымсыз реакциялары бір мәрте немесе көп мәрте енгізген кезде уыттылықты зерттеу шеңберінде бағалануы мүмкін. Осылайша, препаратқа жергілікті төзгіштікті бағалау бойынша жекелеген зерттеулер жүргізу қажеттілігі жоққа шығарылады.

Түсінік беру

1. Аурулардың жануарлардағы моделін пайдалану уыттылық көрсеткіштерін айқындау, клиникалық көрсетілімдерді таңдау және лайықты дәрілік нысанды, енгізу жолын және дозалау режимін айқындау кезінде орынды болуы мүмкін. Аурулардың осындай модельдерін пайдаланған кезде зерттеу нәтижелерін бағалау кезінде бақылау ретінде пайдалану үшін ретроспективалы деректер тым аз болатынын ескерген жөн. Демек, зерттеулер дизайнын оңтайландыру үшін бақылау деректері мен бастапқы деректерді қатарлас алудың сыни маңызы бар.

5.4-тарау. Биотехнологиялық әдістерді пайдалана отырып алынған дәрілік препараттардың қауіпсіздігін клиникаға дейінгі бағалау

1. Кіріспе

1.1. Қосымша талаптардың мақсаты

Осы талаптардың мақсаты аталған Қағидалардың 5.3-тарауының жекелеген ережелерін толықтыру және түсіндіру:

1.2. Анықтамалық ақпарат

Осы тарауда ұсынылған талаптар әртүрлі мүше мемлекеттерде клиникалық әзірлеудің әртүрлі кезеңдерінде жүргізілетін, биотехнологиялық дәрілік препараттар қауіпсіздігін клиникаға дейінгі зерттеулерді үндестіруді қамтамасыз етеді.

1.3. Қолданылу саласы

Осы тарау осы Қағидалардың 5.3-тарауын қолдану саласына өзгерістер енгізбейді. Онкологияда пайдалануға арналған биотехнологиялық әдістер пайдаланыла отырып алынған дәрілік препараттар үшін тиісті ғылыми нұсқамалар мен Одақтың құқығына кіретін актілерде баяндалған нұсқауларды пайдаланған жөн.

2. Жануарлар түрлерін таңдау

2.1. Жалпы принциптер

Зерттеулер үшін таңдалған жануарлардың релевантты түрін бағалау кезінде бірнеше факторды назарға алған жөн. Бірінші кезеңде жануарлардың түрлері арасындағы гомологияны анықтау мақсатында нысана-молекулалардың тізбектілігін салыстыруды жүргізген жөн. Келесі кезеңде in vitro тестілерінде препараттың әрекет ететін ақуыздық затының нысанамен байланысуының, рецепторларды (лигандтарды) және осындай байланысудың кинетикалық сипаттамаларын бөлудің (пайдаланудың) аффинділігін сапалық және сандық тұрғыдан түраралық салыстырып бағалау жүргізілуге тиіс.

2.2. Жануарлардың 1 немесе 2 түрін таңдау

Егер жануарлардың 2 түрі фармакологиялық релевантты болып табылатын болса (біреуі кеміргіштер отрядынан және екіншісі кеміргіштерге жатпайтын), жалпы уыттылықты қысқа мерзімді (ұзақтығы 1 айға дейінгі) зерттеулерде жануарлардың екі түрін де пайдаланған жөн. Егер екі токсикологиялық зерттеудің нәтижелері ұқсас болса немесе оны препараттың белгілі әрекет ету механизмімен түсіндіруге болса, жалпы уыттылықты ұзақ мерзімді зерттеулерді жануарлардың бір ғана түріне жүргізу жеткілікті. Бұл ретте, егер баламалы тәсіл үшін ғылыми негіздеме болмаса, кеміргіштерді пайдаланған жөн. Кеміргіштерге жатпайтын екі түрге зерттеулер жүргізу қолайлы емес деп саналады.

2.3. Гомологиялық ақуыздарды пайдалану

Гомологиялық ақуыздарды пайдалану осы Қағидалардың 5.3-тарауының 3.3-кіші бөлімінде сипатталған баламалы тәсілдердің бірі болып табылады. Гомологиялық ақуыздар пайдаланылатын зерттеулер қауіптерді анықтау және препараттың фармакологиялық әрекетінің күшеюіне байланысты жағымсыз реакциялардың өршу ықтималдығын бағалау үшін жүргізіледі. Сонымен бірге, мұндай зерттеулер, әдетте, қатерді сандық тұрғыдан бағалау үшін ақпаратты аз береді. Міне сондықтан да, қатерді анықтау үшін қауіпсіздікті зерттеуді бір бақылау тобымен және препаратты алатын бір топпен жүргізген жөн. Бұл ретте, зерттеу дизайны мен таңдалған дозаны ғылыми негіздеуді ұсыну қажет (мысалы, ең жоғары фармакологиялық доза).

3. Зерттеу дизайны

3.1. Дозаны таңдау және фармакокинетика мен фармакодинамика принциптерін қолдану

Биологиялық дәрілік препараттардың көпшілігінің уыттылығы олардың бағытталған әрекет ету механизмдеріне байланысты. Осыған байланысты, салыстырмалы түрдегі жоғары дозалар жағымсыз реакция туғызуы мүмкін, бұл препараттың фармакологиялық әрекетінің шамадан тыс болуының салдары болып табылады.

3.2. Зерттулердің ұзақтығы

Ұзақ уақыт бойы пайдалану көзделіп отырған препараттар үшін кеміргіштерге немесе кеміргіш еместерге көп мәрте енгізе отырып уыттылыққа ұзақтығы 6 ай зерттеу жүргізу жеткілікті болып есептеледі. Мұндай зерттеулерде жоғарыда баяндалған принциптерге сәйкес (осы тараудың 3.1-кіші бөлімінің талаптарына сәйкес) таңдалған жоғары дозалар пайдаланылуға тиіс. Әдетте, ұзаққа созылған зерттеулер клиникалық әзірлеме әсер етуі мүмкін қосымша ақпарат алуға мүмкіндік бермейді.

3.3. Қалпына келтіру

Адамда жағымсыз реакциялардың дамуы үшін әлеуетті маңызы бар және клиникалық маңызды дозаларда туындайтын фармакологиялық және токсикологиялық әсерлерден кейін жаунарлардың қалпына келуін бағалау қажет. Нақты бақыланатын әсердің қайтарымдылығы (қайтарымсыздығы) анықталған кезде немесе кемінде бір дозада және кемінде бір зерттеуде дозаламау кезеңін қосу арқылы қажетті ақпарат алуға болады, мұны демеуші негіздеуге тиіс. Зерттелетін препаратты енгізбеу кезеңінің мақсаты мерзімі өткен (кеш) уыттылықтың байқалуын бағалаудан емес, байқалған әсерлердің қайтарымдылығын анықтаудан тұрады. Толық қалпына келуді демонстрациялау талап етілмейді. Зерттелетін препараттың иммуногендік әлеуетін бағалау мақсатында ғана қалпына келу кезеңін қосу талап етілмейді.

3.4. Іздестіру мақсатындағы клиникалық зерттеулер

Клиникалық зерттеулерді жүргізу мен тіркеу мақсатында биологиялық дәрілік препараттардың қауіпсіздігін клиникаға дейінгі зерттеулерге Одақтың құқығына кіретін актілер мен ғылыми нұсқамаларда сипатталған икемді тәсілдерді қолдануға болады. Дәрілік препаратты әзірлеушілер бұл тәсілдерді мүше мемлекеттердің уәкілетті органдарымен талқылағаны және келіскені жөн.

4. Иммуногендік

Зерттеулердің нәтижелерін дұрыс интерпретациялауды және одан әрі зерттеулердің дизайнын әзірлеуді қамтамасыз ету үшін иммуногендікті бағалау жүргізіледі. Жануарларға клиникаға дейінгі зерттеулер барысында мұндай талдау адамның ақуыздарының немесе адамның гуманизацияланған ақуыздарының ықтимал иммуногендігін болжамдау тұрғысынан аз ақпарат береді.

5. Репродуктивтік және онтогенетикалық уыттылық

5.1. Жалпы сипаттағы талаптар

Препараттың репродуктивтік уыттылығын зерттеуді Одақтың құқығына кіретін актілер мен ғылыми нұсқамаларға сәйкес жүргізген жөн. Түрдің өзіндік ерекшелігі, зерттелетін дәрілік препараттың табиғаты және оның әрекет ету механизмі, иммуногендік және (немесе) фармакокинетикалық қасиеттер туралы, сондай-ақ эмбриофетальдық даму кезеңіндегі экспозиция туралы білімге сүйене отырып, зерттеудің жеке дизайны мен дозалау режимі құбылуы мүмкін.

5.2. Фертильділік

Тышқандар мен егеуқұйрықтар фармакологиялық релевантты түрлер болып табылатын препараттарды зерттеу кезінде фертильділікті бағалау кеміргіштердің бір түріне жүргізілуі мүмкін (Одақтың құқығына кіретін актілердің талаптарына және репродуктивтік уыттылыққа зерттеу жүргізу жөніндегі ғылыми нұсқамаға сәйкес). Зерттеулер дизайны, егер олар фармакологиялық релевантты болса, жануарлардың басқа түріне бейімделуі мүмкін. Бұған қоса, зерттеулер дизайны, мысалы зерттеулер нәтижесінде дәрілік препараттың табиғатын сипаттау және оның иммуногендік әлеуетіне бағалау жүргізу үшін тиісті түрде толықтырылуға тиіс.

5.3. Ұрпақтың эмбриофетальдық дамуы және пренатальдық (постнатальдық) дамуы

Дизайнды таңдау кезінде және ұрпақтың дамуына уыттылықтың болар-болмас әсерінің ықпалы мен эмбриофетальдық уыттылықты бағалау жөніндегі зертттеу нәтижелерін интерпретациялау кезінде плацентарлық кедергі арқылы өту қабілетіне қатысты (осы тарауға 3-түсінік беруде көрсетілгендей) биотехнологиялық дәрілік препараттар арасындағы ықтимал айырмашылықтарды ескеру қажет.

5.4. Зерттеу жүргізу мерзімдері

Егер клиникалық зерттеулерге бала туу әлеуеті бар әйелдер қосылатын болса, препараттың эмбриофетальдық дамуға ықтимал әсері туралы ақпарат алынғанға дейін клиникалық қатерді шектеу бойынша тиісті шаралар қабылдануға тиіс, мысалы тиімділігі жоғары контрацепция әдістерін пайдалану жөнінде ұсынымдар берілуге тиіс (клиникалық зерттеулерді одан әрі жүргізу және дәрілік препараттарды тіркеу мақсатында қауіпсіздікті клиникаға дейінгі зерттеулерді орындауды регламентейтін және Одақтың құқығына кіретін актілерге сәйкес).

6. Канцерогендік

Нақты биологиялық дәрілік препаратқа тән канцерогендік әлеуетке зерттеулер жүргізу қажеттігін препаратты клиникалық қолдану жоспарланып отырған популяцияны, сондай-ақ оны қолдану ұзақтығын негізге ала отырып айқындаған жөн (қауіпсіздікке тиісті клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізудің орындалуын регламенттейтін және Одақтың құқығына кіретін актілерде көрсетілгендей). Егер мұндай бағалау қажет болса, өтініш беруші препараттың ықтимал қаупін анықтауға мүмкіндік беретін зерттеулер бағдарламасын әзірлеуге тиіс.

Ескертпелер

1. Тоғыспалы тіндік реактивтілікті зерттеу (ТТР (ТСR)) иммундық-гистохимиялық әдістемелерді (ИГХ) пайдалана отырып, зерттелетін препаратты in vitro тестілеріндегі тіндермен байланыстыруды зерделеуді білдіреді. Бұл тестілер моноклонды антиденелер препараттарын және модификацияланған антиденелер препараттарын тіндердегі антигендік детерминанттармен байланыстыруды сипаттауға мүмкіндік береді. Иммундық-гистохимиялық әдістердің орнына тіндердегі нысаналардың ыдырауын (байланысу учаскелерін) зерделеуге мүмкіндік беретін басқа да талдамалық технологияларды пайдалануға болады.

6-тарау. Өзіндік ерекшеліктер. Биотехнологиялық (биологиялық) препараттарды сынау әдістері және олардың қолайлылық критерийлері

1. Кіріспе

1.1. Мақсаты

Осы тарауда дәрілік препаратты тіркеу үшін тіркеу дерекнамасының құрамында ұсынылатын биотехнологиялық және биологиялық препараттардың өзіндік ерекшеліктерінің бірыңғай жинағын қалыптастыру мен негіздеудің жалпы принциптері берілген.

1.2. Кіріспе бөлік

Өзіндік ерекшеліктер деп сипатталған сынақтар үшін сандық (көлемдік) шектерді, диапазондарды және басқа да критерийлерді білдіретін сынақтар тізбесі, талдамалық әдістемелерге сілтемелер және тиісті қолайлылық критерийлері түсініледі. Өзіндік ерекшеліктер критерийлер жиынтығын қалыптастырады, бұл критерийлерге нысаналы мақсатына сай пайдалану үшін қолайлы деп есептеу үшін белсенді фармацевтикалық субстанция, дәрілік препарат немесе өндірістің басқа да кезеңдерінің материалдары сәйкес келуге тиіс. Өзіндік ерекшеліктер барлық бастапқы материалдарға, шикізатқа, аралық өнімге, қосалқы заттарға, белсенді фармацевтикалық субстанцияға, дәрілік препаратқа жасалады. Дәрілік препарат үшін өзіндік ерекшелік сапа жөніндегі нормативтік құжаттың бір бөлігі болып табылады. «Өзіндік ерекшеліктерге сәйкестік» деп сынау кезінде өзіндік ерекшелікте ұсынылған талдамалық әдістемелерге сәйкес белсенді фармацевтикалық субстанция мен дәрілік препараттың өзіндік ерекшеліктердегі қолайлылық критерийлеріне сай келуі түсініледі. Өзіндік ерекшеліктер сыни сапа стандарттары болып табылады, оны өндіруші жасайды және негіздейді, содан кейін мүше мемлекеттердің уәкілетті органдары тіркеу шарттары ретінде бекітеді.

1.3. Қолданылу аясы

Осы тарауда баяндалған талаптар ақуыздар мен полипептидтер, олардың туындылары болып табылатын дәрілік препараттарға, сондай-ақ өздері компоненттері (мысалы, конъюгаттары) болып табылатын дәрілік препараттарға қолданылады. Мұндай ақуыздар мен полипептидтер рекомбинантты және рекомбинантты емес жасушалық өсінділердің экспрессиялаушы жүйелерінде продуцияланады және талдамалық әдістемелердің лайықты жиынтығы пайдаланыла отырып, тиісті дәрежеде тазартылуы және сипатталуы мүмкін.

2. Өзіндік ерекшеліктерді жасау принциптері

2.1. Сипаттамаларды белгілеу (қасиеттерін сипаттау)

Тиісті өзіндік ерекшеліктерді жасау үшін физикалық-химиялық қасиеттерді, биологиялық белсенділікті, иммундық-химиялық қасиеттерді, жиілік пен қоспаларды қамтитын, биологиялық немесе биотехнологиялық құралдардың қасиетін тиісті әдістердің көмегімен сипаттау қажет. Қолайлылық критерийлерін клиникаға дейінгі және (немесе) клиникалық зерттеулерде пайдаланылған серияларды талдау нәтижелерін, өндірістің тұрақтылығын растау үшін пайдаланылған серияларды талдау нәтижелерін, тұрақтылықты зерттеу нәтижелерін және әзірлеу жөніндегі тиісті деректерді негіздеу және оларды белгілеу қажет.

2.2. Талдамалық мәселелер

2.2.1. Стандартты үлгілер және стандартты материалдар

2.3. Өндірісті бақылау

2.3.1. Технологиялық процестің ерекшеліктері.

2.4. Фармакопеялық өзіндік ерекшеліктер

Мүше мемлекеттердің фармакопеялары және негізгі фармакопеялар Комиссия Алқасының 2015 жылғы 22 қыркүйектегі № 119 шешімімен бектілген Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттердің фармакопеяларын (бұдан әрі – фармакопеялар) үндестіру тұжырымдамасына сәйкес фармакопеялық мақалаларда (монографияларда) белгілі бір талдамалық әдістемелер мен қолайлылық критерийлеріне қатысты маңызды талаптарды қамтиды, егер қолданылатын болса, олар фармацевтикалық субстанцияны не дәрілік препаратты бағалау процесінің бір бөлігі болып табылады. Осындай фармакопеялық мақалалар (монографиялар) биотехнологиялық және биологиялық препараттарға қолданылады, стерильдігін, эндотоксиндерді, микробиологиялық тазалығын, контейнердегі өнімнің көлемін, дозалаудың біртектілігін және механикалық қосуды сынауды қамтиды. Фармакопеялық әдістер мен қолайлылық критерийлерін пайдалану тұрғысынан осы тараудың талаптары фармакопеялар арасында талдамалық әдістемелерді үндестірудің белгілі бір дәрежесін қамтамасыз етуге байланысты. Фармакопеялар сәйкес немесе әдіснамалық эквивалентті талдамалық әдістемелер мен қолайлылық критерийлерін әзірлеуге арналған.

2.5. Шығарудың жол берілетін шектері және жарамдылық мерзімінің жол берілетін шектері

Сапа көрсеткіштері негізделетін болса, жарамдылық мерзімінің жол берілетін шектерінің орнына шығарудың жол берілетін шектері тұжырымдамасын пайдалануға рұқсат етіледі. Бұл тұжырымдама Фармацевтикалық субстанцияны немесе дәрілік препаратты шығару кезінде жарамдылық мерзіміне қарағанда неғұрлым қатаң сапа көрсеткіштерінің жол берілетін шектерін белгілеуге сайып келеді. Белсенділік (potency) және деградация өнімдері тұжырымдаманы қолдануға мысал бола алады. Жекелеген жағдайларда, шығару шектерінің тұжырымдамасын, тіркеу дерекнамасында белгіленген жарамдылық мерзімінің жол берілетін шектерін емес, меншікті жол берілетін шектерге ғана қатысты қолдануға жол беріледі.

2.6. Статистикалық тұжырымдамалар

Сандық деректер ұсыну қажет болған кезде тиісті статистикалық талдау жүргізген жөн. Негіздеуді және таңдаудың ғылыми алғышарттарын қоса алғанда, талдау әдістерін жан-жақты сипаттау қажет. Бұл сипаттау ұсынылған нәтижелерді тәуелсіз өңдеуді орындауға мүмкіндік беру үшін жеткілікті дәрежеде толық (анық) болуға тиіс.

3. Өзіндік ерекшелікті негіздеу

Фармацевтикалық субстанция мен дәрілік препаратқа өзіндік ерекшелік жасау сапаны бақылаудың жалпы стратегиясының бір бөлігі болып табылады, ол бастапқы материалдардың, шикізаттың және қосалқы материалдардың сапасын бақылауды, өндірісішілік сынақтарды, өндіріс процесін бағалауды немесе валидациялауды, Комиссия бекітетін Одақтың тиісті өндірістік практика қағидаларын сақтауды, тұрақтылықты зерделеуді және сериялар қасиеттерінің тұрақтылығын сынауды қамтиды. Көрсетілген элементтер жиынтық түрде дәрілік препарат сапасының тиісінше болуын қамтамасыз етеді. Өзіндік ерекшеліктер дәрілік препараттың және (немесе) белсенді фармацевтикалық субстанцияның қасиеттерін сипаттау үшін емес, көбінесе сапаны растауға арналғандықтан, өндіруші сапаның белгілі бір көрсеткіштерін сынауды өзіндік ерекшеліктерге қосуды және (немесе) одан шығаруды таңдау мен негіздеудің алғышарттарын ұсынуға тиіс. Ғылыми негізделген өзіндік ерекшеліктерді әзірлеу кезінде бірқатар аспектілерді ескеру қажет, ол жөнінде нұсқау төменде келтірілген.

4. Өзіндік ерекшеліктер

Өзіндік ерекшеліктерге енгізілетін сынақтарды таңдау дәрілік препаратқа байланысты болады. Қолайлылық критерийлерінің жол берілетін диапазоны белгіленген ғылыми алғышарттарды сипаттау қажет. Клиникаға дейінгі және (немесе) клиникалық зерттеулерде пайдаланылған серияларды талдау нәтижелерін, өндіріс тұрақтылығын растау үшін пайдаланылған серияларды талдау нәтижелерін, тұрақтылықты зерттеу нәтижелерін және дәрілік препаратты әзірлеу жөніндегі релевантты деректерді басшылыққа ала отырып, қолайлылық критерийлерін белгілеген және негіздеген жөн.

4.1. Белсенді фармацевтикалық субстанцияға өзіндік ерекшелік

Тараудың осы кіші бөлімінде келтірілген сынақтар мен қолайлылық криетрийлері, тұтастай алғанда, барлық белсенді фармацевтикалық субстанцияға қолданылады (осы тараудың 2.2.2-кіші бөлімінде тиісті талдамалық әдістемелер көрсетілген). Белсенді фармацевтикалық субстанциямен қолданылатын жағдайларда фармакопеялық сынақтар жүргізу қажет (мысалы, эндотоксиндерді айқындау). Жекелеген жағдайларда, белсенді фармацевтикалық субстанцияға тән қосымша қолайлылық критерийлері де талап етілуі мүмкін.

4.2. Дәрілік препаратқа өзіндік ерекшелік

Келесі сынақтар мен қолайлылық критерийлері, тұтастай алғанда, барлық дәрілік препаратқа қолданылады. Осы тараудың дәрілік препарат жөніндегі 4.2.1 – 4.2.5-кіші бөлімдерінің әрқайсысында осы тараудың белсенді фармацевтикалық субстанция жөніндегі 4.1.1 – 4.1.5-кіші бөлімдеріне тоғыспалы сілтемелер қамтылған. Тиісті дәрілік нысандарға Одақтың және мүше мемлекеттердің фармакопеялық талаптары қолданылады. Фармакопеяларда көрсетілген стандартты сынақтарға, атап айтқанда, стерильдік, эндотоксиндер, микробиологиялық тазалық, алынатын көлем, механикалық қосу, дозалау бірліктерінің біртектілігі, лиофилизаттағы судың (ылғалдың) болуы жатады. Егер қолданылатын болса, дозалау бірліктерінің біртектілігін сынауды өндірісішілік бақылау ретінде жүргізуге жол беріледі, бұл ретте тиісті қолайлылық критерийлері белгіленеді.

5. Анықтамалар

Осы тараудың мақсаттары үшін мыналарды білдіретін ұғымдар (терминдер) пайдаланылады:

6. Толықтыру

6.1. Физикалық-химиялық қасиеттердің сипаттамасы

Осы толықтыруда нысаналы өнімнің, белсенді фармацевтикалық субстанцияның және (немесе) дәрілік препараттың құрылымын сипаттауға және растауға және олардың физикалық-химиялық қасиеттерін талдауға мүмкіндік беретін техникалық тәсілдер жөніндегі нұсқаулар қамтылған. Пайдаланылатын тәсілдер препараттан препаратқа өзгешеленіп отыратын болады, көптеген жағдайларда, осы толықтыруға енгізілмеген тәсілдерді ұстану талап етіледі. Қазір бар талдамалық технологиялар мен модификациялардың жаңалары үздіксіз пайда болуда. Жеткілікті негіздеген кезде оларды да пайдаланған жөн.

6.2. Қоспалар бойынша толықтыру

Осы кіші бөлімде ықтимал қоспалар, олардың көздері және оларды байқаудың қолданылатын талдамалық тәсілдерінің үлгілері көрсетілген. Физикалық-химиялық қасиеттердің сипаттамасы сияқты қоспалар бейіні мен пайдаланылатын техникалық тәсілдер препараттан препаратқа ерекшеленеді; көптеген жағдайларда, осы қосымшаға енгізілмеген тәсілдерді ұстану қажет. Дәрілік препаратты әзірлеуші қазір бар талдамалық технологиялары мен модификациялардың жаңалары үзіліссіз жасалып жатқанын ескергені жөн. Жеткілікті түрде негізделетін болса, оларды да пайдаланған жөн.

7-тарау. Қожайын жасуша ДНК мен ақуыздарының қоспалары, валидациялық зерттеулермен салыстырғанда стандартты сынақтар

1. Қолданылу саласы

Биотехнологиялық препараттар, негізінен рекомбинантты ақуыздар гендік модификацияланған жасушалар (бактериялардың жасушалары, ашытқылар немесе сүтқоректілер) пайдаланыла отырып, экспрессиялаудың (өндірудің) күрделі жүйесінің көмегімен алынады. Өндірудің соңғы кезеңінде тазарту процесінде жоюға жататын қоспалар арасында продуцент жасушаның қалдық ДНК мен қожайын жасушаның қалдық ақуыздары қауіпсіздігі мен төзгіштігі тұрғысынан көп қызығушылық тудыратын 2 компонент болып табылады. Бірінші рекомбинантты ақуыздар тіркелген кезден бастап әртүрлі тәсілдер қолданылады, олар басым түрде, осы қоспалармен жұмыс істеу үшін өндіріс жүйесінің әртүрлілігіне негізделеді. Алынатын препараттың және пайдаланылатын жасушалық жүйенің типіне қарамастан, қожайын жасушаның ақуыздарына стандартты сынақ ретінде, қожайын жасушаның қалдық ақуыздарын айқындау қажет, сонымен бір мезгілде стандартты сынақ ретінде қалдық ДНК зерттеу сүтқоректілердің қорытылатын жасушалық желілерінен алынған препараттар үшін ғана жүргізіледі.

2. Продуцент жасушаның қалдық ДНК

Бактериялардың немесе ашытқылардың көмегімен алынған препараттарға қатысты стандартты сынақтар жүргізудің қажеті жоқ, бұл ретте, дайын препаратта қалдық ДНК жол берілетін деңгейден аспауға, ал дерекнамада валидациялау бойынша жеткілікті деректер ұсынылуға тиіс. Қожайын жасушаның қалдық ДНК туморогендік әлеуетке ие болуы мүмкін деген қауіптің салдарынан, сүтқоректілердің тұрақты жасушалық желісінің ДНК бұрын қатер факторы болып есептелген. Алайда, кейіннен алынған ақпарат тұрақты жасушалық желіден алынған ДНК-ның бұрын болжанғанға қарағанда аз қауіп төндіретінін көрсетті, демек ол жалпы қоспалар санатына жатқызылуға тиіс.

3. Қожайын жасушаның қалдық ақуыздары

Қожайын жасушаның қалдық ақуыздары туралы мәселе сүтқоректілердің жасушалары пайдаланылатын экспрессиялық жүйені ғана емес, экспрессиялау (өндіріс) жүйесінің барлығын қозғайды. Кез келген рекомбинантты ақуызда осындай қоспалардың болуы препараттың ықтимал иммуногендігін зерделеуді талап етеді. Осыған байланысты, бүгінгі таңда лайықты талдау әдістерінің көмегімен буып-түйілмеген препаратты тазарту кезеңінде қожайын жасушаның қалдық ақуыздарының құрамын бақылап отыру қажет. Сериядан серияға жүргізілген сынақтардың нәтижелері бір-біріне сәйкес келуге және өзіндік ерекшелікте белгіленген шектерде болуға тиіс.

4. Тұжырым

Көптеген жағдайда валидациялық тәсіл қожайын жасушадағы ДНК-ның қалдық құрамын айқындаудың жол берілетін тәсілі болып есептеледі.

8-тарау. Биотехнологиялық (биологиялық) препараттардың тұрақтылығын зерттеу

1. Кіріспе

Одақтың құқығына кіретін актілерде қамтылатын, дәрілік заттардың тұрақтылығын зерделеуді регламенттейтін нұсқаулар, тұтастай алғанда, биотехнологиялық (биологиялық) дәрілік препараттарға қолданылады. Дегенмен де, биотехнологиялық (биологиялық) дәрілік препараттар жоспарланатын жарамдылық мерзімі ішінде тұрақтылығын растауға бағытталған сынақтар бағдарламасын жасау кезінде бірқатар сипаттамалары бойынша ерекшеленетінін ескеру қажет. Белсенді фармацевтикалық субстанциялары, әдетте, ақуыздар және/немесе полипептидтер болып табылатын дәрілік препараттар үшін молекулалық конформацияны, демек биологиялық белсенділікті қолдау молекулалардағы ковалентті емес байланыстарға да, ковалентті байланыстарға тәуелді. Бұл препараттар қоршаған факторларға, мысалы, температуралық өзгерістерге, тотығуға, жарықтың әсеріне, ортаның иондық құрамына және мехникалық әсерлерге әсіресе сезімтал. Олардың биологиялық белсенділігін сақтау және деградациялануын болғызбау үшін сақтаудың қатаң шарттарын орындау қажет.

2. Қолданылу саласы

Осы тарауда баяндалған ережелер жақсы сипатталған ақуыздар мен полипептидтерге, олардың туындыларына және олар құрамына кіретін препараттарға қолданылады. Мұндай ақуыздар мен полипептидтер тіндерден, ағзаның сұйықтықты орталарынан, жасушалар өсінділерінен бөлінуге немесе рекомбинантты ДНК технологиясы пайдаланыла отырып, өндірілуге тиіс. Осылайша, бұл тарауда жақсы сипатталған ақуыздардан немесе полипептидтерден тұратын цитокиндер (интерферондар, интерлейкиндер, колония ширатушы факторлар, ісік некрозы факторы), эритропоэтиндер, плазминоген активаторлары, қанның қоюлануының плазмалық факторлары, өсу гормондары мен өсу факторлары, инсулиндер, моноклонды антиденелер және вакциналар сияқты биотехнологиялық (биологиялық) дәрілік препараттардың тұрақтылығын зерттеу нәтижелерін ұсыну және деректерін алу сипатталады. Бұған қоса, төменде берілген талаптар дәрілік препараттардың басқа да типтеріне, мысалы егер бұл осы Қағидалардың тиісті тарауларында немесе Одақтың құқығына кіретін актілерде көрсетілген болса, дәстүрлі вакциналарға қолданылуы мүмкін. Осы тараудың ұсынымдары антибиотиктерге, аллергендер экстрактілеріне, гепариндерге, дәрумендерге, жаңа алынған қанға немесе қанның жасушалық компоненттеріне қолданылмайды.

3. Терминология

Осы тараудың мақсаттары үшін дәрілік препараттардың тұрақтылығын зерделеуді регламенттейтін және Одақтың құқығына кіретін актілерде белгіленген мәндерде пайдаланылатын ұғымдар (терминдер) пайдаланылады. Биотехнологиялық (биологиялық) препараттарды өндірушілер дәстүрлі терминологияны да пайдаланатындықтан, жақшаларда тиісті дәстүрлі терминдер келтірілген.

4. Серияларды таңдау

4.1. Белсенді фармацевтикалық субстанция (буып-түйілмеген материал)

Қажет болған кезде, жасалғаннан кейін дәрілік нысандарды дайындағанға дейін және өндірістің қорытынды кезеңдерінде буып-түйілмеген материалдарды сақтау кем дегенде 3 серияның тұрақтылығы туралы деректер ұсынуды талап етеді, оларды өндіру және сақтау шарттары өнеркәсіп масштабының шарттарын көрсетеді. 6 айдан астам сақтау қажет болған кезде бастапқы тіркеу дерекнамасына ұзақтығы кемінде 6 ай болатын тұрақтылықты сынау нәтижелерін қосу қажет. Сақтау мерзімі 6 айдан кем белсенді фармацевтикалық субстанциялар үшін тіркеу дерекнамасын бастапқы берген кездегі тұрақтылық жөніндегі деректердің ең аз көлемі жеке-дара тәртіппен айқындалады. Тіркеу дерекнамасын берген кезде ферменттеу мен тазарту масштабы азайтылып өндірілген белсенді фармацевтикалық субстанцияның тәжірибелік-өнеркәсіптік сериялары бойынша деректер ұсынуға жол беріледі, бұл ретте өтініш беруші тұрақтылықты ұзақ мерзімді бағалау бағдарламасына тіркеу куәлігін алғаннан кейін өнеркәсіптік масштабтағы бастапқы 3 серияны қосу туралы міндеттемені өз мойнына алуға тиіс.

4.2. Аралық өнімдер

Биотехнологиялық (биологиялық) препараттарды өндіру процесінде белгілі бір аралық өнімдердің сапасы мен олардың сапасын бақылау дәрілік препарат алу үшін сыни маңызды болуы мүмкін. Тұтастай алғанда, өндіруші аралық өнімдерді сәйкестендіруге және әзірленген процесс шеңберінде олардың тұрақтылығын қамтамасыз ететін меншікті критерийлер мен өндірістік шектеулерді әзірлеуге тиіс. Тәжірибелік-өнеркәсіптік масштабта алынған деректерді пайдалануға жол берілмейтініне қарамастан, өндіруші алынған нәтижелерді өнеркәсіптік масштабта экстраполяциялау мүмкіндігін растауға тиіс.

4.3. Дәрілік препарат (бастапқы қаптамадағы дайын дәрілік нысан)

Өнеркәсіптік масштабта өнірілетін препаратқа қасиеттері бойынша сәйкес келетін, бастапқы қаптамадағы дәрілік препараттың кем дегенде 3 сериясы бойынша тұрақтылық жөніндегі деректерді ұсынған жөн. Тұрақтылықты зертеу үшін іріктелген, бастапқы қаптамадағы дәрілік препараттың серияларын мүмкіндігінше белсенді фармацевтикалық субстанцияның әртүрлі серияларынан өндіру қажет. Егер тіркеу кезінде мәлімделген жарамдылық мерзімі 6 айдан асса, тіркеу дерекнамасына кем дегенде 6 ай ішіндегі тұрақтылықты зерттеу нәтижелерін қосу қажет. Жарамдылық мерзімі 6 айдан аз дәрілік препараттар үшін тіркеу дерекнамасына бастапқы берген кезде тұрақтылық жөніндегі деректердің ең аз көлемі жеке-дара тәртіппен айқындалады. Дәрілік препараттың жарамдылық мерзімінің өту күні тіркеу дерекнамасында қамтылатын нақты мәліметтер негізінде белгіленетін болады. Препараттың жарамдылық мерзімі нақты уақытта және нақты температурада жүргізілген зерттеулер негізінде белгіленетіндіктен, сараптау процесінде тұрақтылық жөніндегі бастапқы деректерді жаңартып отырған жөн. Тұрақтылықты зертетуге қосылған, бастапқы қаптамадағы препараттың сапасы клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулерде зерделенген материалдың сапасына сәйкес келуге тиіс. Тіркеу дерекнамасын берген кезде тәжірибелік-өнеркәсіптік масштабтарда алынған дәрілік препараттың сериялары бойынша деректер ұсынылуы мүмкін, бұл ретте, өтініш беруші өз мойнына тіркеу дерекнамасын алғаннан кейін өнеркәсіптік масштабтағы бастапқы 3 серияның тұрақтылығын ұзақ мерзімді зерделеу бағдарламасын орындау жөнінде міндеттеме алуға тиіс. Егер препараттың жарамдылық мерзімін анықтау үшін тәжірибелік-өнеркәсіптік сериялардың нәтижелері ұсынылса және өнеркәсіптік масштабта өндірілген препарат тәжірибелік-өнеркәсіптік серияларды сақтау нәтижелері бойынша жасалған ұзақ мерзімді тұрақтылыққа арналған өзіндік ерекшеліктерге сай келмесе немесе клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулерде зерделенген материалдың қасиеттерін көрсетпесе, өтініш беруші одан арғы тактиканы анықтау мақсатында бұл жөнінде уәкілетті органдарды хабардар етуге тиіс.

4.4. Сынамаларды іріктеу

Егер бір препарат номиналды көлемі (мысалы, 1 мл, 2 мл немесе 10 мл), дозалануы (мысалы, 10, 20 және 50 ДБ) немесе массасы (мысалы, 1 мг, 2 мг немесе 5 мг) бойынша ерекшеленетін серияларда өткізілетін болса, тұрақтылықты бағалау бағдарламасына қосуға арналған сынамалар матрицалық әдіс негізінде және (немесе) соңғы варианттарды зерттеуде (брекетинг) таңдалуы мүмкін.

5. Тұрақтылық туралы куәландыратын бейін

Биотехнологиялық (биологиялық) құралдың тұрақтылығын көрсететін көрсеткіштердің әмбебап әдістемесі немесе әмбебап тізбесі жоқ. Осыған байланысты, өндіруші препараттың төлнұсқалығындағы, тазалығындағы және белсенділігіндегі өзгерістерді байқауды қамтамасыз ететін тұрақтылық көрсеткіштерінің тізбесін әзірлеуге тиіс.

5.1. Хаттама

Тіркеуге арналған дерекнаманың құрамына белсенді фармацевтикалық субстанцияның да, дәрілік препараттың да тұрақтылығын зерделеудің егжей-тегжейлі хаттамасын қосу қажет. Осы хаттаманың негізінде сақтау шарттары мен жарамдылық мерзімі белгіленетін болады. Хаттамада тиісті түрде жасалған өзіндік ерекшеліктер мен сынақтар интервалдарын қоса алғанда, бүкіл ұсынылатын жарамдылық мерзімі ішінде биотехнологиялық (биологиялық) препараттың тұрақтылығын растайтын барлық қажетті ақпарат қамтылуға тиіс. Құжаттаманы дайындау кезінде қолдану жөн болатын статистикалық әдістер дәрілік заттардың тұрақтылығын зерделеуді регламенттейтін және Одақтың құқығына кіретін актілердің талаптарына сәйкес келуге тиіс.

5.2. Белсенділік

Егер дәрілік препаратты көзделіп отырған қолдану сипатталған және айқындалатын биологиялық белсенділікке байланысты болса, белсенділікті сынау тұрақтылықты зертетудің бір бөлігі болуға тиіс. Осы тарауда көрсетілген өнімдердің тұрақтылығын сынау мақсатында белсенділік деп препараттың жоспарланған әсерді көрсете алудағы белгілі бір қабілеті немесе қасиеті түсініледі. Сынақ препараттың кейбір сапа көрсеткіштерін өлшеуге негізделген және тиісті сандық әдіспен айқындалады. Тұтастай алғанда, әртүрлі зертханаларда сыналған биотехнологиялық (биологиялық) препараттардың белсенділігі, егер ол тиісті стандартты материал бойынша нормаланса, салыстырылуы мүмкін. Осы мақсатта әдістемеге тиісті ұлттық немесе халықаралық стандартты материал бойынша тікелей немесе жанама калибрленген стандартты материалды қосу қажет.

5.3. Тазалықтың және молекулалық қасиеттердің сипаттамалары

Осы тарауда сипатталған препараттардың тұрақтылығын сынау мақсатында, тазалық – салыстырмалы ұғым. Гликозилдеудің, аминсіздендірудің және басқа да гетерогендіктің әсерін ескере отырып, биотехнологиялық (биологиялық) препараттың абсолютті тазалығын айқындау аса күрделі. Осыған байланысты, биотехнологиялық (биологиялық) препараттың тазалығын, әдетте, кемінде екі әдістеменің көмегімен айқындау қажет. Тазалықтың алынатын мәні таңдалған әдіске байланысты. Тазалықты сынау кезіндегі тұрақтылықты сынау мақсатында, деградациялану өнімдерін байқау әдістерінде сапаны растауды негіздеу қажет.

5.4. Препараттардың басқа да сипаттамалары

Соңғы бастапқы қаптамадағы дәрілік препараттың мынадай сипаттамаларын (биотехнологиялық (биологиялық) препараттарға ғана тән болып табылмайтын) сынау нәтижелерін қадағалап отыру және ұсыну қажет, олар: сыртқы түрі (ерітіндінің (суспензияның) түсі және бұлыңғырлығы; ұнтақтардың түсі, консистенциясы және еру уақыты), ерітінділердегі немесе ұнтақтар мен лиофилизаторлар қалпына келтірілгеннен кейінгі көрінетін қосындылар, рН және ұнтақтар мен лиофилизаторлардың ылғалдылығы.

6. Сақтау шарттары

6.1. Температура

Дайын биотехнологиялық (биологиялық) дәрілік препараттардың көпшілігі қатаң белгіленген температурада сақтауға жататындықтан, нақты температура кезінде нақты уақыттағы тұрақтылық зерттеулерінде сақтау шарттары осындай сақтау температурасымен шектелуі мүмкін.

6.2. Ылғалдылық

Биотехнологиялық (биологиялық) препараттар, әдетте, ылғалдан қорғайтын контейнерлерде шығарылады. Осыған байланысты, егер ұсынылатын контейнердің (және сақтау шартының) жоғары және төмен ылғалдылықтан жеткілікті дәрежеде қорғауды қамтамасыз ететіні расталса, әртүрлі салыстырмалы ылғалдылық кезінде тұрақтылықты зерделеу, әдетте, талап етілмейді. Егер ылғалға төзімді контейнерлер пайдаланылмайтын болса, тұрақтылық бойынша тиісті деректерді ұсыну қажет.

6.3. Жеделдетілген және стресс-жағдайлар

Жарамдылық мерзімін нақты уақытта нақты температура жағдайында зерттеу негізінде айқындау қажет. Сонымен бірге, табандылықпен жеделдетілген және стресс-жағдайларда белсенді фармацевтикалық субстанцияларға және дәрілік препаратқа тексеру жүргізу ұсынылады. Жарамдылық мерзімін айқындау кезінде жеделдетілген сақтау нәтижелері жарамдылық мерзімінің өткен күнін белгілеу үшін бағалы қосымша деректердің көзі ретінде болуы мүмкін, белсенді фармацевтикалық субстанцияларды және дәрілік препаратты деградациялау бағдарын белгілеуге мүмкіндік беретін деректерді тұрақтылық пен көлемін зерделеу бағдарламасында пайдалану үшін талдамалық әдістемелерді валидациялауда одан әрі әзірлеу (мысалы, құрамын (формуляциялар) өзгерту, ірілендіру секілді өндіріс процесінің ұсынылған өзгерістерін алдын ала бағалау), жәрдемдесу мақсаттары үшін тұрақтылық бойынша деректердің көзі болады. Стресс-жағдайлардағы зерттеулер дәрілік препаратқа сақтау үшін ұсынылатындардан өзгеше кездейсоқ жағдайлар қаншалықты зиянды ықпал ететінін (мысалы тасымалдау кезінде), сондай-ақ препараттың тұрақтылығын ең жоғары түрде бейнелейтін белгілі бір сыналған сапа көрсеткіштерін табуды анықтауға мүмкіндік береді. Экстремалды жағдайларға орналастырылған белсенді фармацевтикалық субстанцияларды және дәрілік препаратты сынау деградация механизмдерінің табылуына ықпал етуі мүмкін; егер осындайлар байқалып жатса, онда ұсынылып отырған жағдайларда мүмкін болатын өзгерістерді сақтау кезінде бақылауды жүзеге асыру қажет. Одақ құқығына кіретін және дәрілік заттардың тұрақтылығын зерделеуді регламенттейтін актілерде жеделдетілген және стресс-жағдайларды зерттеуге қойылатын талаптар сипатталғанына қарамастан, өтініш беруші олардың биотехнологиялық (биологиялық) дәрілік препараттар үшін сәйкес келмейтінін ескеруі қажет. Осыған байланысты шарттарды жеке-дара тәртіппен әбден таңдап алу қажет.

6.4. Жарық

Өтініш берушілер сынақтарды жүргізу бойынша ұсынымдарды алу үшін тиісті уәкілетті органдарға жеке-дара тәртіппен жүгінуі қажет.

6.5. «Контейнер – тығындап жабу» жүйесі

Биотехнологиялық (биологиялық) дәрілік препараттардың «контейнер – тығындап жабу» жүйесімен өзара әрекеттесуіне байланысты оның сапасының өзгеруі мүмкін. Сұйық дәрілік препараттар үшін мұндай өзара әрекеттесу жоққа шығарылмайтындықтан (дәнекерленген ампулаларды қоспағанда), дәрілік препараттың сапасына тығындап жабудың әсер етуін айқындау мақсатында тұрақтылығын зерттеуде төңкерілген немесе көлденең жағдайда (яғни тығынмен байланысқа түсіріп), сондай-ақ тік жағдайда орналастырып сынау қажет. «Контейнер – тығындап жабу» жүйесінің барлық ықтимал комбинациялары үшін Одақ нарығына шығару болжанатын деректерді беру қажет.

6.6. Қалпына келтірілген лиофилизацияланған

Лиофилизацияланған дәрілік препараттардың контейнерлердегі, тығындардағы және (немесе) қосымша парақтардағы қолдану жөніндегі нұсқаулықтарда көрсетілген шарттарда және сонда көрсетілген ең көп кезеңде қалпына келтірілгеннен кейінгі тұрақтылығын растау қажет. Дәрілік препарат туралы мұндай ақпарат Одақтың дәрілік заттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығына қойылатын талаптарға және медициналық қолдануға арналған дәрілік препараттың жалпы сипаттамасына сәйкес келуі тиіс.

7. Сынау жиілігі

Биотехнологиялық (биологиялық) дәрілік препараттардың жарамдылық мерзімі бірнеше күннен бастап бірнеше жылға дейінгіні құрайды. Осыған байланысты, биотехнологиялық (биологиялық) дәрілік препараттардың барлық түрлері үшін әділ болатындай тұрақтылықты зерттеудің ұзақтығы мен сынаулар жиілігі жөнінде әмбебап ұсынымдар жасау қиын. Дегенмен, сирек ауытқуларды қоспағанда, мақұлданған және әлеуетті болашақ дәрілік препараттардың жарамдылық мерзімдері жарты жылдан бастап 5 жылға дейінгі диапазонда болады. Сондықтан төменде көрсетілген принциптер осы диапазонға сыятын жарамдылық мерзімдеріне бағдарланған. Бұл тәсілде биотехнологиялық (биологиялық) дәрілік препараттар деградациясының ұзақ мерзімді сақтаудың түрлі аралықтарында бірдей факторлардың әсерімен өту фактісі ескерілген.

8. Өзіндік ерекшеліктер

Сақтау кезінде биотехнологиялық (биологиялық) дәрілік препараттардың белсенділігі айтарлықтай төмендеуі, физикалық-химиялық өзгерістерге немесе деградацияға ұшырауы мүмкін екеніне қарамастан, халықаралық және ұлттық қағидаларда қамтылған шығаруға және жарамдылық (айналыс) мерзімінің аяқталуына арналған әртүрлі өзіндік ерекшеліктерді жасау жөніндегі ұсынымдар жеткіліксіз. Биотехнологиялық (биологиялық) дәрілік препараттардың жекелеген түрлері мен топтары үшін ұсынылған жарамдылық мерзімінің шеңберінде белсенділігінің барынша рұқсат етілген төмендеуі, шекті физикалық-химиялық өзгерістері немесе деградациялануы бойынша ұсынымдар жасалмаған, сондықтан олар жеке-дара тәртіппен қаралады. Әр өнім ұсынылатын бүкіл жарамдылық мерзімі бойында қауіпсіздік, тазалық және белсенділік үшін белгіленген шектерде өздерінің өзіндік ерекшеліктеріне сәйкес келуге тиіс. Көрсетілген өзіндік ерекшеліктер мен шектерді қажетті статистикалық әдістерді пайдалана отырып, барлық қолжетімді ақпараттың негізінде белгілеу қажет. Шығаруға және жарамдылық (айналыс) мерзімінің аяқталуына арналған түрлі өзіндік ерекшеліктерді пайдалана отырып, Одақ құқығына кіретін және дәрілік заттардың тұрақтылығын зерделеуді регламенттейтін актілердің талаптарында көрсетілгендей клиникалық қасиеттері төмендемейтінін растайтын деректердің жеткілікті көлемін негіздеу қажет.

9. Препарат туралы ақпарат

Биотехнологиялық (биологиялық) белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттардың көпшілігін қатаң берілген температураларда сақтау ұсынылады. Арнайы нұсқауларды, әсіресе, тоңазытуға төзбейтін белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттар үшін қарастыру қажет. Мұндай шарттарды және тиісті жағдайларда жарықтан және (немесе) ылғалдан сақтау жөніндегі ұсынымдарды контейнерлерде, қаптамаларда және (немесе) медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарда (қосымша парақшада) көрсету қажет. Препарат туралы мұндай ақпарат Комиссия бекітетін дәрілік заттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа қойылатын талаптарға және медициналық қолдануға арналған дәрілік препараттың жалпы сипаттамасына сәйкес келуі тиіс.

10. Анықтамалар

Осы тараудың мақсаттары үшін төмендегіні білдіретін мынадай ұғымдар (терминдер) пайдаланылады:

9.1-тарау. Өндірістік процеске өзгерістер енгізу кезінде биотехнологиялық (биологиялық) препараттардың сапа

1. Кіріспе

1.1. Мақсаттар

Осы тарауда дәрілік препараттың әрекет ететін заты немесе дайын нысаны алынатын өндірістік процеске (өңдеудің сыни параметрлеріне және осылайша, сапасына әсерін тигізуі мүмкін өндірістік процесс, өндірістік қуаттар (үй-жайлар) мен жабдықтар болып түсінілетін) өзгерістер енгізілгенге дейін және одан кейін алынған биотехнологиялық (биологиялық) өнімдердің (аралық өнім, фармацевтикалық субстанция және дәрілік препарат болып түсінілетін) салыстырмалылығын бағалаудың негізгі принциптері берілген. Осы тарауда өндірістік процестің өзгерістері биотехнологиялық (биологиялық) өнімнің сапа, қауіпсіздік және тиімділік көрсеткіштеріне теріс әсерін тигізбейтінін растау үшін қажетті ақпарат жинау жөніндегі нұсқаулар қамтылған. Тарауда нақты талдамалық, клиникаға дейінгі және клиникалық стратегияларды жазылмаған, сапа мәселесіне басты назар аударылған.

1.2. Жалпы нұсқаулар

Биотехнологиялық (биологиялық) препаратты өндірушілер (соның ішінде тіркеу куәлігін ұстаушының (әзірлеушінің – егер дәрілік препарат тіркелмесе) атынан аралық өнімдерді, белсенді фармацевтикалық субстанцияны немесе дәрілік препаратты өндіруге келісімі бар үшінші тарап) әдетте, дәрілік препаратты әзірлеу процесінде және оны тіркегеннен кейін биотехнологиялық (биологиялық) өнімнің өндірістік процесіне өзгерістер енгізеді. Өндірістік процеске өзгерістер технологиялық процесті жетілдіру, өндірісті ауқымдандыру, өнімнің тұрақтылығын арттыру мақсатында және өндірістік процеске қойылатын реттеушілік талаптарды өзгерту кезінде енгізіледі. Өндірістік процеске өзгерістер енгізу кезінде өндірушілер, әдетте, сапаның тиісті көрсеткіштерін бағалауға және енгізілетін өзгерістердің өнімнің қауіпсіздігі мен тиімділігінің көрсеткіштеріне теріс әсер етпейтінін растауға тиіс. Егер салыстырмалылықты зерттеу нәтижелері жақсартылған сапаның тиімділікті және (немесе) қауіпсіздікті барынша арттыруға әкелетінін куәландырса, препарат өзгертілгенге дейін және одан кейін салыстыруға келмейтін болуы мүмкін, алайда мұндай нәтижелер қолайлы ретінде қаралуы мүмкін. Өндірушілерге бұл жағдайда, уәкілетті органға (ұйымға) консультация үшін жүгінуге ұсыным жасалады. Зерттеулер деректері негізінде растаушы клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулер жүргізу қажеттігі туралы қорытынды жасалады.

1.3. Қолданылу аясы

Осы тарау осы Қағидалардың басқа тарауларымен өзара байланысты және мыналарға:

1.4. Негізгі принциптер

Салыстырмалылықты зерттеу мақсаты енгізілген өзгерістерге негізделген өнімге кез келген қолайсыз ықпалды анықтауға бағытталған тиісті деректерді жинау және талдау есебінен өзгертілген өндіру процесінен алынған өнімнің сапасын, қауіпсіздігі мен тиімділігін қамтамасыз ету болып табылады.

2. Негізгі талаптар

2.1. Салыстырмалылықты зерттеу принциптері

Салыстырмалылықты зерттеудің негізгі мақсаты сапа көрсеткіштері, қауіпсіздік және тиімділік бойынша өзгерістер енгізілгенге дейін және одан кейін алынған өнімдердің жоғары салыстырмалылығын растау болып табылады. Осы мақсатқа қол жеткізу үшін өнім сапа көрсеткіштерінің өзгерістерін анықтау үшін мейлінше лайықты болып табылатын процесс сатысында зерделенуге тиіс. Сондықтан өндірістің түрлі сатыларында зерттеулер жүргізу талап етілуі мүмкін. Мысалы, егер өзгеріс белсенді фармацевтикалық субстанцияны өндіру процесін қозғаса және дәрілік препараттың сапасына ықпал етуі мүмкін болса, салыстырмалылықты бағалау үшін белсенді фармацевтикалық субстанция туралы, сондай-ақ дәрілік препарат туралы деректерді жинау орынды болады. Салыстырмалылық сапа көрсеткіштерін сынау (шектеулі немесе толық) негізінде белгіленуі мүмкін, бірақ кей кезде салыстырмалылықты қосымша байланыстырушы зерттеулер талап етілуі мүмкін. Салыстырмалылықты зерттеу көлемі мынадай факторларға байланысты:

2.2. Сапа мәселелері

2.2.1. Талдамалық тәсілдер.

2.4. Өнімді әзірлеу сатысындағы

Өнімді әзірлеу кезінде өндірістік процеске барынша көп өзгерістер енгізілуі мүмкін, олар дәрілік препараттың сапасына, оның қауіпсіздігі мен тиімділігіне әсер етуі мүмкін. Осындай өнімді одан әрі әзірлеу және тіркеу мақсатында өзгертілмеген дәрілік препарат туралы алынған клиникаға дейінгі және клиникалық деректердің өзгертілген өнімге таратылатынын растайтын салыстырма зерттеулер жүргізіледі. Әзірлеу сатысында өнімдердің салыстырмалылығын зерттеу әзірлеу сатысы, валидацияланған талдамалық әдістемелердің қолжетімділігі, өнім мен процестің зерделену деңгейі сияқты факторларға байланысты болады, олар кейбір жағдайларда өндірушінің өзінің тәжірибесімен шектеледі.

2.5. Клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулер

2.5.1. Клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулерді жоспарлау кезінде ескерілуі қажет факторлар.

3. Анықтамалар

Осы тараудың мақсаты үшін мынаны білдіретін ұғымдар (терминдер) пайдаланылады:

9.2-тарау. Өндірістік процеске өзгерістер енгізу кезінде биотехнологиялық дәрілік препараттардың салыстырмалылығын

1. Кіріспе

Биотехнологиялық (биологиялық) дәрілік препараттарды өндірушілер әзірлеу сатысында және тіркеуден кейін өндірістік процеске өзгерістерді жиі енгізеді.

2. Қолданылу саласы

Осы тарауда көрсетілген принциптер ақуыздар мен полипептидтерге, олардың туындыларына, сондай-ақ мысалы, конъюгаттарда компоненттер болып табылатын препараттарға қолданылады. Мұндай ақуыздар мен полипептидтер рекомбинанттық немесе рекомбинанттық емес экспессиялаушы жүйелердің көмегімен алынуы мүмкін, олар мынадай жағдайларда қазіргі заманғы талдамалық әдістемелер пайдаланыла отырып, тазартуға және сипаттамаларын егжей-тегжейлі белгілеуге жақсы бейімделеді:

3. Жалпы ережелер

Осы тарауды осы Қағидалардың басқа да тарауларымен жиынтықта қараған жөн.

4. Қағидалардың негізгі мәтіні

4.1. Клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулерге

Өндірістік процеске өзгерістер енгізілгенге дейін және одан кейін алынған препараттардың салыстырмалылығын растау дәйекті процесс болып табылады, ол сапаны зерделеуден басталады (шектеулі немесе толық көлемде) және қажет болған кезде, клиникаға дейінгі, клиникалық зерттеулерді және (немесе) фармакологиялық қадағалау шеңберінде зерттеулерді қамтуы мүмкін. Егер өндірушінің салыстырмалылықты физикалық-химиялық және биологиялық зерттеулердің көмегімен растауы мүмкін болса, клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулер жүргізу талап етілмейді. Керісінше жағдайда клиникаға дейінгі және клиникалық қосымша зерттеулер жүргізу қажет.

4.2. Клиникаға дейінгі зерттеулер

Бір физикалық-химиялық және сапаны қозғайтын биологиялық сынақтардың нәтижелері өзгергенге дейін және одан кейін препараттың салыстырмалылығын бағалау препараттар арасындағы айырмашылықтарды немесе өндіріс процесін өзгертудің бір ғана сапаны зерделеу нәтижелері бойынша айырмашылықтарды жоюға мүмкіндік бермейтін сипатын анықтау салдарынан жеткіліксіз болса, клиникаға дейінгі зерттеулердің нәтижелері тиімділік пен қауіпсіздіктегі ықтимал айырмашылықтардың пайдалы белгілерін анықтауы мүмкін.

Іn vitro зерттеулер

Реактивтіліктегі кез келген орын алған өзгерістерді анықтау және салыстырмалылықтың ықтимал себептерін табу мақсатында қосарлас салыстырмалы дизайнды пайдалана отырып, биологиялық сынақтардың көмегімен препараттарды өзгерістер енгізілгенге дейін және одан кейін зерделеу қажет (мысалы, рецептормен байланыстыру немесе жасушаларға сынақтар), олардың көпшілігі сапаны бағалау кезінде қолжетімді болуы мүмкін.

Іn vivo зерттеулер

Клиникалық қолдану және (немесе) қауіпсіздік үшін маңызы бар фармакокинетикалық параметрлердің немесе фармакодинамикалық әсерлердің мәндеріне (сипаттамаларына) қатысты белгісіздік немесе қауіп сақталатын болса (маңызды деректердің, алынған ақпаратты түсіндіретін мәліметтердің және тіркеу дерекнамасында қамтылатын мәліметтердің болмауына не дерекнамада өзара қайшы келетін мәліметтер мен деректердің болуына қатысты препаратты әзірлеушінің пікірі немесе негізделген сарапшылық пікір), валидацияланған жануарлар үлгілерін тиісті түрде пайдалана отырып, жануарлардың бір немесе бірнеше релеванттық түрлеріне in vivo зерттеулер жүргізу мүмкіндігін қарастырған жөн. Өзгертілмеген препаратта өздеріне қатысты олардың адам үшін релевантты болып табылатыны дәлелденген жануарлар түрлеріне жүргізілген зерттеулердің нәтижелерінің дәйектілігі зор. Көрсетілген зерттеулерді жүргізу кезінде белсенді фармацевтикалық субстанцияға қарағанда, өзгерістер енгізуден кейін алынған дәрілік препаратты пайдаланған дұрыс болады. Деректерді интерпретациялауды оңайлату мақсатында клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізу кезінде пайдаланылған препараттың құрамы клиникалық зерттеулерде пайдалануға жоспарланатын құраммен сәйкес келуге тиіс. Клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізу кезінде зерттеулердің қазіргі заманғы әдістерін пайдаланған жөн.

4.3. Клиникалық зерттеулер

Тиімділік пен қауіпсіздікті салыстырмалы клиникалық зерттеулер бағдарламасы препаратты әзірлеу сатысы, енгізілетін өзгерістердің сипаты және олардың сапа көрсеткіштеріне әсері ескеріле отырып жасалуға тиіс. Әзірлеушілер, әдетте, препарат тіркелгенге дейін оны өндіру процесіне өзгерістер енгізеді. Қосымша деректердің саны растаушы клиникалық зерттеулер жүргізгеннен немесе тіркегеннен кейін өзгерістер енгізуге қарағанда, растаушы клиникалық зерттеулер жүргізгенген дейін өзгерістер енгізу кезінде аз болады. Клиникалық зерттеулерді жоспарлау кезінде өндіріс процесіне өзгерістер енгізудің мынадай нұсқаларын ескерген жөн:

Фармакокинетикалық зерттеулер

Фармакокинетикалық зерттеулер салыстырмалылықты клиникалық зерттеудің маңызды бөлігі болып табылады. Салыстырмалылықты зерттеу мақсаты өндіру процесіне өзгерістер енгізгеннен кейін алынған per se препаратының клиникалық фармакологиясының сипаттамасын ғана емес, препараттардың салыстырмалылығын растау болып табылатындықтан, мұндай зерттеулер салыстырмалы болуға тиіс.

Фармакодинамикалық зерттеулер

Фармакодинамиканы (ФД) салыстырмалы фармакокинетикалық зерттеу құрамында бағалаған жөн, өйткені кейбір жағдайларда ФД өзгерісі фармакокинетикалық көрсеткіштердің өзгерісімен байланысты болуы мүмкін. Зерттеулер салыстырмалы болуға тиіс және per se препараттың фармакодинамикалық қасиеттерін анықтауға бағытталмауға тиіс.

Тиімділікті зерттеу

Зерттеу дизайны. Егер лайықты маркерлер болмаса немесе ФД-зерттеулер арқылы салыстырмалылықты бір жақты растау мүмкін болмаса, клиникалық соңғы нүктелерді пайдалана отырып, баламалылықты салыстырмалы клиникалық зерттеуді жүргізу қажет. Зерттеулер салыстырмалы сипатта болып, препараттарды өзгерістерге дейін және одан кейін салыстыруға тиіс. Жүйелі қателерге жол бермеу үшін клиникалық зерттеулер, әдетте, рандомизацияланған, қос қабатты болуға тиіс. Тиімділіктегі ықтимал айырмашылықтарды осындай айырмашылықтарды мейлінше әлеуетті түрде табуға мүмкіндік беретін зерттеулерді зерделеу қажет.

Клиникалық қауіпсіздікке және фармакоқадағалауға

Егер тиімділікті зерделеу процесінде өзгерістер енгізуге дейін және одан кейін алынған препараттардың салыстырмалылығы дәлелденсе, онда мұндай препараттардың қауіпсіздік көрсеткіштері бойынша (қажетсіз реакциялардың сипаты, маңыздылығы немесе туындау жиілігі бойынша) айырмашылықтары болуы мүмкін. Тіркеуден өтпеген препараттың қауіпсіздігін бағалау жөніндегі деректерді өндіру процесіне өзгерістер енгізілгенге дейін және одан кейін алынған препараттардың қауіпсіздік бейіндеріне салыстыру жүргізу үшін пациенттердің жеткілікті саны қатысатын зерттеулерден алу қажет. Өзгерістерге дейінгі және одан кейінгі препараттар арасындағы жағымсыз реакциялардың түрін, ауырлығын және туындау жиілігін сақтықпен салыстыру қажет.

Қатерлерді басқару жоспары

Тіркеу кезінде өтініш беруші қатерлерді басқару жоспарын ұсынуға және препарат тіркелгеннен кейін халықаралық шарттарға және Одақтың құқығына кіретін актілерге сәйкес қатерлерді басқарудың жаңартылған жоспарын ұсынуға тиіс. Бұл ретте препараттың қауіпсіздігін зерделеу процесінде анықталған қатерлерді және ықтимал қатерлерді ескеру қажет.

10-тарау. Моноклонды антиденелер мен

1. 
   Кіріспе
   

Осы тарауда моноклонды антиденелердің сапасына қойылатын талаптар қаралады.

2. Қолданылу саласы

Осы тарауда терапевтік және профилактикалық (соның ішінде ex vivo қолдануға арналған), сондай-ақ in vivo диагностикалық қолдануға арналған жасушалардың моноклонды желісінен алынған моноклонды антиденелерді тіркеу кезіндегі сапа мәселелері қаралады.

3. Жалпы ережелер

Осы тарау осы Қағидалардың басқа тарауларымен, сондай-ақ Одақтың Фармакопея талаптарымен («Клиникалық қолдануға арналған моноклонды антиденелер») тығыз байланысты.

4. Негізгі ережелер

4.1. Моноклонды антиденелерді әзірлеу

Моноклонды антидене құрылымын препараттың әсер ету механизмін, биологиялық белсенділігін және тұрақтылығын ескере отырып негіздеу қажет. Моноклонды антиденелердің құрылымы сипаттамасының негіздемесі ең болмағанда иммуноглобулиндердің иммундық-химиялық қасиеттерінің жарамдылығын (аффиндік, тоғыспалы реактивтілік, изотип, аллотип сияқты), сондай-ақ эффекторлық функцияның маңыздылығы мен сақталуын қарауды қамтуға тиіс. Бұдан басқа, егер препараттың адам иммуноглобулинімен голомологиясы жоғары болмаса және әлеуетті иммуногендік эпитоптардың құрылымында анықтау кезінде бұл клиникалық жағымсыз реакцияларға және (немесе) терапевтік әлеуетінің өзгеруіне әкеп соғуы мүмкін болса, пациенттерден иммундық жауаптың индукциялау қатерін мұқият қарау қажет.

4.2. Моноклонды антиденелерді өндіру

4.2.1. Жалпы ережелер.

4.3. Моноклонды антидененің сипаттамаларын белгілеу

Моноклонды антиденелерді егжей-тегжейлі сипаттау қажет. Осы Қағидалардың 6-тарауына сәйкес сипаттамаларды белгілеу моноклонды антиденелердің физикалық-химиялық және иммундық-химиялық қасиеттерін, биологиялық белсенділігін, тазалығын, қоспаларын және сандық құрамын айқындауды қамтуға тиіс. Дәрілік препаратты тіркеу кезінде өтініш берушіде өнеркәсіптік сериялардың биологиялық және физикалық-химиялық сынақтары кезінде пайдаланылатын, тиісті түрде сипатталған өзінің стандартты материалдарын болуға тиіс.

4.4. Өзіндік ерекшеліктер

Өзіндік ерекшеліктер өнімнің сапасын жалпы бақылау стратегиясының құрамдас бөлігі болып табылады, ол өнімнің сапасы мен тұрақтылығын қамтамасыз ету үшін жасалады, бұл ретте өнім өзіндік ерекшелікке сәйкес келуге тиіс. Сипаттамаларды анықтау жөніндегі зерттеулердің нәтижелері бойынша маңызды болып табылған сапа көрсеткіштерін ескеретін өзіндік ерекшеліктерді әзірлеу қажет. Өзіндік ерекшелікке енгізілетін сынақтар препаратқа тән сипатта болады. Қолайлылық критерийлері үшін жол берілетін диапазондарды белгілеу негіздерін сипаттау қажет. Осы Қағидалардың 6-тарауына сәйкес қолайлылық критерийлерін белгілеп, оларды клиникаға дейінгі және (немесе) клиникалық зерттеулерде зерделенген сериялар, өндіріс процесінің қайта өндірілуін растау кезінде пайдаланылған сериялар сынақтарының нәтижелері бойынша алынған деректерді, тұрақтылықты зерттеу нәтижелерінің деректерін және әзірлеу жөніндегі маңызды деректерді ескере отырып негіздеу қажет.

5. Модификацияланған моноклонды антиденелер негізіндегі препараттар

Еуразиялық экономикалық одақтың