Еуразиялық экономикалық комиссия
Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің мүшелері
жүктеу/скачать 0.89 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Армения Республикасынан Беларусь Республикасынан Қазақстан Республикасынан
- В. Матюшевский Б. Сағынтаев О. Панкратов И. Шувалов
- Еуразиялық экономикалық одақтың биологиялық дәрілік заттарына зерттеулер жүргізу ҚАҒИДАЛАРЫ
- Дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасында бастапқы жасушалық өсінділер туралы ақпаратты ұсынуға қойылатын
Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің мүшелері:
Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 20 жылғы № шешімімен БЕКІТІЛГЕН Еуразиялық экономикалық одақтың биологиялық дәрілік заттарына зерттеулер жүргізу ҚАҒИДАЛАРЫ I. Кіріспе Осы Қағидалар Еуразиялық экономикалық одақтың (бұдан әрі – Одақ) құқығына кіретін актілердің және халықаралық (Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының, Дәрілік препараттарды тіркеу кезінде медициналық қолдану жөніндегі техникалық талаптарды үйлестіру жөніндегі халықаралық конференцияның, Дәрілік заттар жөніндегі Еуропалық агенттіктің) ұсынымдардың негізінде дәрілік препараттарды одан әрі тіркеу үшін оларға жүргізілген фармацевтикалық және биологиялық сынақтардың, клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулердің нәтижелерін Одаққа мүше мемлекеттердің (бұдан әрі – мүше мемлекеттер) өзара тануы жүйесін құру және оны ұстап тұру мақсатында әзірленді. Биологиялық дәрілік препараттарға зерттеулер жүргізудің негіз қалаушы принципі Одақтың құқығын құрайтын халықаралық шарттар мен актілердің немесе мүше мемлекеттердің осы саладағы заңнамасының (Одақтың құқығындағы мәселелерді нормативтік-құқықтық реттеу болмаған кезде) талаптарын орындау болып табылады. Жаңа дәрілік препараттарды фармацевтикалық және биологиялық сынаудың, клиникаға дейін және клиникалық бағалаудың түрі мен көлемдерін таңдау өзекті ғылыми ақпаратқа негізделуі тиіс. Осы Қағидалардың негізгі мақсаты фармацевтикалық және биологиялық сынақтарды, клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулерді жүргізудің жоғары деңгейін, олардың біркелкілігін ұстап тұру болып табылады. Осы Қағидалар мүше мемлекеттерде биологиялық дәрілік препараттарды тіркеу туралы өтінішке қоса берілетін деректерді жинау мен ұсынуды оңайлатуға арналған. Осы Қағидаларды Одақтың құқығын құрайтын дәрілік заттардың айналысы саласындағы халықаралық шарттармен және актілермен (соның ішінде Одақтың тиісті фармацевтикалық практикаларының қағидаларымен) бір мезгілде қолданған жөн. Осы Қағидалардың талаптары дәрілік заттарды әзірлеушілерге, зерттеушілер мен өндірушілерге, сондай-ақ дәрілік препараттардың тіркеу куәліктерін ұстаушыларға, сондай-ақ дәрілік заттар айналысы саласындағы уәкілетті органдарға және мүше мемлекеттердің сараптама ұйымдарына және олардың сенімді тұлғаларына қолданылады. Биологиялық дәрілік препараттарға фармацевтикалық және биологиялық, клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулер жүргізу осы препараттардың (рекомбинанттық ақуыздар негізіндегі қатерсіз және тірі вакциналар, биотехнологиялық дәрілік препараттар, аллергендер, адам плазмасынан алынған препараттар, гетерологиялық сарысулар және басқалар) қасиеттері мен табиғатына да, олардың клиникалық практикада қолданылу саласына байланысты ерекшеліктері ескеріле отырып жүргізілуі тиіс. Биологиялық дәрілік препараттарды сыныптау Биологиялық дәрілік препараттарға иммунологиялық (иммундық биологиялық) дәрілік препараттар, биотехнологиялық дәрілік препараттар, адамның плазмасынан алынған дәрілік препараттар, пробиотиктер (эубиотиктер) препараттары, бактериофагтар препараттары, жоғары технологиялық дәрілік препараттар, сондай-ақ құрамында мынадай рекомбинанттық емес тектес белсенді фармацевтикалық субстанциялар бар, биологиялық көздерден (адамның тіндерінен, сұйықтықтары мен ағзаларынан, жануарлардан алынған шикізаттан, олардың тыныс-тіршілігінің микроорганизмдерінен немесе өнімдерінен) өндірілген немесе олардан бөліп шығарылған дәрілік препараттар: адамның хорионикалық гонадотропині, менотропин, урофоллитропин, стрептокиназа, стрептодорназа, урокиназа, апротинин, гиалуронидаза, протамин, ботулиндік уыттар, үлдірішілік инстилляцияға арналған БЦЖ, гепарин, хондроитин сульфаты, далтепарин, эноксапарин, надропарин, тинзапарин, ревипарин, парнапарин, цертопарин, натрийданапароиді, панкреатин, аспарагиназа, жануардан алынған, медициналық қолдануға арналған анти-T-лимфоциттік иммуноглобулин, поликлондық қой антидигоксині, адамның альфаинтерфероны, бұқа инсулині, шошқа инсулині, пепсин, трипсин, химотрипсин, жануардан алынған глюкагон, бактериялар лизаттары, бұзау қанының төмен молекулалы фракциялары, церебролизин, жануардан алынған фосфолипидтер, жануардан алынған коллагеназа, дезоксирибонуклеаза, жануардан алынған фибринолизин, микроорганизмдер жасушаларының компоненттері жатады. Келтірілген тізбе жабық болып табылмайды, тиісті жағдайларда жоғарыда көрсетілмеген, құрамында фармацевтикалық субстанциялар бар дәрілік препараттар биологиялық дәрілік препараттарға жатқызылуы мүмкін. Осы Қағидалар, егер Одақтың құқығына кіретін басқа актілерде осы Қағидаларға сілтемелер көрсетілмесе, сұйылтылмаған қанға, адам қанының плазмасы мен жасушасына (өнеркәсіптік процесті қамтитын әдіс бойынша дайындалған қан плазмасын қоспағанда), сондай-ақ антибиотиктерге қолданылмайды. II. Анықтамалар Осы Қағидалардың мақсаттары үшін мыналарды білдіретін ұғымдар пайдаланылады: «аллерген» – IgE-жауапты және (немесе) I типтегі аллергиялық реакцияны индукциялауға қабілетті молекула; «жасушалар банкі» – құрамы бойынша біртектес құрамдағы контейнерлердің белгілі бір жағдайларда сақтайтын жинағы. Әрбір контейнердің құрамында жасушалардың бір пулының аликвотасы болады; «биоаналог дәрілік препарат», «биоаналог», «биоұқсас дәрілік препарат», «биосимиляр» – биологиялық дәрілік препарат, оның құрамында тіркелген биологиялық түпнұсқа (референттік) препарат бар және ол үшін сапа көрсеткіштері, биологиялық белсенділік, тиімділік және қауіпсіздік бойынша түпнұсқа (референттік) препаратпен салыстырмалы зерттеулер негізінде ұқсастық (тәріздестік) көрсетілген; «биологиялық дәрілік препараттар» – әсер ететін заты биологиялық көзден өндірілген немесе бөлінген және қасиеттерінің сипаттамалары мен сапаны бақылау үшін өндірістік процесті және оны бақылау әдістерін бағалай отырып, талдаудың биологиялық және физикалық-химиялық әдістерінің үйлесімді болуы қажетті дәрілік препараттар; «биотехнологиялық дәрілік препарат» – биотехнологиялық процестердің және биологиялық белсенді ақуыздарды, гибридтік технологияларды, моноклондық антиденелерді немесе басқа да биотехнологиялық процестерді жасауды кодтайтын гендердің рекомбинантты ДНК технологиясын, гендердің бақыланатын экспрессиясын пайдалана отырып, әдістерді қолданудың көмегімен өндірілген дәрілік препарат; «вакцина» – адамдағы инфекциялық аурулардың профилактикасы мақсатында белсенді иммунитетті қалыптастыруға арналған дәрілік препарат; «вирус» – жасушаішілік репликациялайтын инфекциялық агенттер, олар ықтимал патогендік, онда нуклеин қышқылының тек бір түрі ғана болады (не РНК, не ДНК), өсуге қабілетсіз және бинарлық бөлінуге ұшырамайды, өзінің генетикалық материалы нысанында көбейеді; «вирус тәріздес бөліктер» – белгілі вирустардың морфологиясына морфологиясы ұқсас болатын, электрондық микроскоппен ажыратуға болатын құрылымдар; «жасушалардың бас банкі», «ЖББ» – жасушалардың бірыңғай пулынан аликвота, ол әдетте, берілген шарттардағы жасушалардың таңдалған клонынан алынады, контейнерлердің көптігі бойынша бөлінеді, берілген шарттарда сақталады. ЖББ-ны жасушалардың барлық жұмысшы банктерін алу үшін қолданады. Жаңа ЖББ-да жүргізілген сынақтың тиісті негіздемесі болмаған кезде (алдыңғы бастапқы жасушаның клонынан немесе ЖББ-дан алынған) алдыңғы ЖББ сынақтарының нәтижелеріне сәйкес келуі тиіс; «иммуногендік» – дәрілік (әдетте, биологиялық) препараттың өзіне және туыстас ақуыздарға иммундық әсерін туғызу немесе иммунологиялық тұрғыдан жанама түрде қажетсіз клиникалық құбылыстарға алып келу қабілеті; «вакцинаның иммуногендігі» – вакцинаның инфекциялық аурудың белгілі бір қоздырғышына немесе оның тыныс-тіршілігіндегі өнімге иммундық әсер етуін білдіретін және вакцинаның профилактикалық тиімділігін айқындайтын фармакологиялық әсері; «иммунологиялық дәрілік препарат», «иммундық биологиялық дәрілік препарат» – белсенді немесе баяу иммунитетті қалыптастыруға немесе иммунитеттің бар-жоғын диагностикалау немесе аллергия тудыратын заттарға иммунологиялық әсердің жүре пайда болған ерекше өзгерісін диагностикалауға (жасауға) арналған дәрілік препарат. Иммунологиялық (иммундық биологиялық) дәрілік препараттарға вакциналар, анатоксиндер, токсиндер, сарысулар, иммуноглобулиндер және аллергендер жатады; «инактивация» – вирустың химиялық немесе физикалық модификациясымен байланысты оның жұқтыру қабілетінің төмендеуі; «вирустардан тазарту процесін зерттеу» – вирустардан тазартуды зерттеу, онда өндіріс процесінің вирустарды элиминациялау және (немесе) инактивациялау қабілетін айқындау үшін өзіне тән емес, «релеванттық» және (немесе) ерекше «модельдік» вирустар пайдаланылады; «салыстырмалылықты зерттеу» – өзгермеген технология бойынша өндірілген биологиялық дәрілік препаратқа қатысты оны өндіру технологиясына (процесіне) өзгерістер енгізілгеннен кейінгі биологиялық дәрілік препараттың арасындағы клиникалық елеулі айырмашылықтардың болмағанын растауға бағытталған зерттеу; «биоұқсастықты бағалау шеңберінде салыстырмалылықты зерттеу» (biosimilarity exercise) – биоаналог (биоұқсас) дәрілік препараттарды әзірлеу процесіндегі түпнұсқа (референттік) және биоаналог (биоұқсас) дәрілік препараттар арасындағы клиникалық елеулі айырмашылықтардың болмауын растауға бағытталған фармацевтикалық және биологиялық сынақтар, клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулер кешені; «продуцент-жасушалар» – препаратты өндіру үшін пайдаланылатын жасушалар; «жасушалық желі» – жасушалар банкін жасауға болатын бастапқы жасушалар популяциясын жүйелі қосалқы өсіру арқылы пайда болған жасушалық популяция типі; «in vitro жасушалық жасы», «in vitro жасушалардың тіршілік ету ұзақтығы» – ЖББ бар контейнердің еріген кезінен бастап өндірістік сыйымдылықты алғанға дейінгі өткен хронологиялық уақытпен, жасушалар популяциясының еселену дәрежесімен немесе өсіндіні өсірудің белгілі бір процедурасының көмегімен қосалқы өсіру кезіндегі жасушалардың санымен өлшенетін кезең; «жасушалық субстрат» – өнімді өндіру үшін пайдаланылатын жасушалар; «плазмадан алынған дәрілік препараттар» – адам қанының компоненттерінен өнеркәсіптік тәсілмен өндірілген дәрілік препараттар. Бұл препараттарға альбуминдер, қанды ұйыту факторлары және адамнан алынған иммуноглобулиндер жатады; «диплоидтық жасушалар желісі», «диплоидтық жасушалық желі» – in vitro тіршілік ету ұзақтығы түпкілікті болатын және ондағы хромосомалар жұп (эуплоидтық) және осы жасушалар алынған түрлерінің хромосомаларына құрылымдық жағынан ұқсас болып табылатын жасушалық желі; «ерекше емес «модельдік» вирус» – вирустардан тазарту процесінің сипаттамаларын белгілеу үшін пайдаланылатын вирус, оның мақсаты өндіріс процесінің вирустарды элиминациялауға және (немесе) инактивациялауға жалпы қабілетінің сипаттамасы, яғни тазарту процесінің орнықтылығының (сенімділігінің) сипаттамасы болып табылады; «эндогендік емес вирус» – сыртқы көздерден ЖББ-ға түскен вирус; «тәжірибелік-өнеркәсіптік серия», «пилоттық серия», «валидациялық серия» – белсенді фармацевтикалық субстанциялардың немесе дәрілік препараттың өндірістің өнеркәсіптік тәсіліне толықтай сәйкес келетін және оны жаңартатын тәсілімен дайындалған сериясы; «вирустардан тазарту» – вирустың бөлшектерін физикалық жолмен жою арқылы вирусты элиминациялау немесе оның жұқтыру қабілетін инактивациялау; «қорытылатын жасушалық желі» – өсудің шексіз мүмкіндігіне ие жасушалық желі. Мұндай жасушалық желіні көбінесе өлмейтін жасуша деп атайды; «бөгде вирус» – әдейі жасалмаған контаминациялайтын вирус; «өндіріс үшін шекті in vitro жасушалық жасы» – өндірістік процесс үшін көрсетілген шарттар кезінде жасушаларды өсірудің ұсынылатын ұзақтығына тең немесе одан аспайтын шама; «аллергендердің препараттары» – құрамында аллергендер немесе туынды аллергендер бар, аллергиялық ауруларды in vivo диагностикалау немесе емдеу мақсатында қолданылатын дәрілік препараттар; «бактерофагтардың препараттары» – бактериялық жасушаға енуге, онда көбеюге, оның лизисін немесе лизогения (фаготаралушылық) жағдайын туындатуға қабілетті вирустар негізіндегі препараттар; «өнеркәсіптік серия» – дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасында көрсетілген өндірістік алаңдағы өндірістік жабдықты пайдалана отырып, өнеркәсіптік тәсілмен өндірілген фармацевтикалық субстанциялар немесе дәрілік препарат сериясы; «жасушалардың жұмыс банкі», «ЖЖБ» – берілген шарттарда ЖББ өсіру кезінде алынған жасушалардың гомогендік суспензиясының аликвоталарынан тұратын жасушалар банкі; «релеванттық» вирус» – процесті талдауды зерттеу үшін пайдаланылатын және анықталған вирус болып табылатын не контаминациялаған немесе жоғары ықтималдықпен жасушалық субстратты немесе өндіріс процесінде пайдаланылған қандай да бір реактивтерді немесе материалдарды контаминациялауы мүмкін вирустардың түріне тиесілі болатын вирус; «ата-аналық жасушалар», «бастапқы жасушалар», «иесінің жасушалары» (host-cells) – жасушалық субстратты немесе аралық жасушалық желіні жасау үшін пайдаланылатын жасушалар. Микроорганизмдер негізінде экспрессиялық жүйелер пайдаланылған жағдайда ата-аналық жасушалар, әдетте иесінің жасушалары деп аталады. Гибридке қатысты ата-аналық жасуша біріктірілген жасушалар деп те аталады; «ерекше «модельдік» вирус» – анықталған немесе күдік келтірілген вирусқа жақын (сол текке немесе тұқымға жататын) туыс болып табылатын, физикалық және химиялық қасиеттерімен оған ұқсастығы бар вирус; «вирустарды элиминациялау» – тұтас өнімнен вирустық бөліктерді физикалық жолмен бөлу; «эндогендік вирус» – гені жасушалық желінің көзі болып табылатын генерациялық желінің бір бөлігі болатын және ата-аналық жасушалық желісі алынған жануар геніне коваленттік кіріктірілген вирус. Осы Қағидалардың мақсатында бұл санатқа әдейі енгізілген кіріктірілмеген вирустар, мысалы, жасушалық субстратты иммортализациялау үшін пайдаланылатын Эпштейн-Барр вирустары немесе сиырлардың папилломавирусы жатады. Осы Қағидаларда мынадай қысқартулар пайдаланылады: АИТВ – адамның иммун тапшылығы вирусы ДДҰ – Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы ЖТСХ – жоғары тиімді сұйықтықты хроматография ЖББ – жасушалардың бас банкі БТГ – баяулатылған типтегі гиперсезімталдық ЖТГ – жеделдетілген типтегі гиперсезімталдық СА – сенімгерлік аралық ДНК – дезоксирибонуклеин қышқылы ИФА – иммундық ферменттік талдау ЛД50– жануарлардың 50 % қырылуына алып келетін доза ХБ – халықаралық бірлік ҚБЖ – қатерді басқару жоспары ПТР – полимераздық тізбектік реакция РНК – рибонуклеин қышқылы ТГЭ – трансмиссиялық кеуекті энцефалопатия ФД – фармакодинамика ФК – фармакокинетика ОНЖ – орталық нерв жүйесі ПСНБ – препарат сапасының нысаналы бейіні HRQoL– денсаулыққа байланысты өмір сүру сапасы Ig – иммуноглобулин IL – интерлейкин TGF – бета өсуді трансформациялаушы фактор VAS – көрінетін аналогтық шәкіл Th – Т-хелперлер лимфоциттері III. Қағидалардың негізгі мәтіні 1-тарау. Биотехнологиялық (биологиялық) препараттарды өндіру кезінде пайдаланылатын жасушалық субстраттардың бөлінуі және сипаттамасы 1. Кіріспе, қолданылу саласы Биологиялық дәрілік препараттардың жасушаларынан алынатындардың сапасына байланысты бірқатар проблемалар бөгде контаминанттардың болуына немесе препаратты өндіруде пайдаланылатын жасушалардың қасиеттеріне байланысты болады. Рекомбинанттық ДНК технологиясын қолдана отырып алынатын препараттар үшін бұдан бөлек, жасушалық субстраттың экспрессиялайтын конструкциясына байланысты проблемалар тән. Осылайша, жасушалық субстраттың және жасушалық субстратты қозғайтын процестердің қасиеттері нәтижесінде дәрілік препараттың сапасына және оны қолданудың қауіпсіздігіне әсер етуі мүмкін. Бұған қоса, бұл препараттардың сапасын тиімді бақылау жасушалық субстратпен жасалатын барлық әрекеттерді тиісті тексеруді талап етеді. Осы тарау осы Қағидалардың және Еуразиялық экономикалық комиссия (бұдан әрі – Комиссия) ұсынымдарының басқа да тарауларын толықтырады, бұл Metazoa жасушаларының және микроорганизмдердің өсінділерінен препараттарды алу технологиясының биологиялық параметрлеріне байланысты сапаның нәтижелерін бағалауға жан-жақты тәсілді қамтамасыз етуге мүмкіндік береді. Осы тараудың күші жасушалар банктері жүйесінің құрылуына қатысты болған жасушалық субстраттарға қолданылады. Осы Қағидалардың мақсаттары үшін жасушалық субстрат деп адамнан немесе жануардан алынатын материал көздерінен бөлінген, медициналық қолдануға арналған биотехнологиялық (биологиялық) препараттарды in vivo немесе ex vivo жағдайында жасау үшін қажетті толық әлеуетке ие микроб жасушалар немесе жасушалар желісі түсініледі. In vitro жағдайында диагностикалық қолдануға арналған реактивтер осы тарауда қаралмайды. Жануарлардан алынған жасушалық желілердің көздері Metazoa тармағына тиесілі барлық организмдерді қамтиды. Өмір сүру ұзақтығы шектелмеген іn vitro қорытылатын жасушалық желілер, өмір сүру ұзақтығы шектелген in vitro диплоид жасушалары, сондай-ақ микробиологиялық текті жасушалық субстраттар (бактериялар, саңырауқұлақтар, ашытқылар және басқа да бір жасушалы организмдер) сипатталған. Осы тарау адам мен жануарлардың жасушалық желілерінін микроб жасушаларын алу стандарттары жөніндегі жалпы мәселелерді, сондай-ақ биологиялық препараттарды өндіру үшін пайдаланылатын жасушалар банктерін қалыптастыру мәселелерін және олардың сипаттамаларын, биологиялық препаратты мүше мемлекеттерде тіркеуге өтініш беру кезінде тіркеу дерекнамасына қосылуы қажетті деректерді алу жөніндегі ұсынымдарды қамтиды. Осы тарау антибиотиктер, амин қышқылдары, көмірсутектер және басқа да төмен молекулалы заттар сияқты микробтық метаболиттерді қоспағанда, жасушалар банктерінен өсірілетін жасушалардан алынған биологиялық препараттарға қатысты болады. Гендік терапияға арналған препараттарды немесе вакциналарды алу үшін пайдаланылатын жасушалар банктері осы тарауда көрсетілген талаптарға сәйкес келуге тиіс. Кейбір биологиялық препараттарды (мысалы, белгілі бір вирустық вакциналарды) жануарлардың тіндерінен немесе ағзаларынан тікелей алынған бастапқы жасушалық өсінділерде өндіреді. Жасушалар банкін жасау үшін бастапқы жасушалар пайдаланылмайды, сондықтан осы Қағидалар оларға қолданылмайды. Алайда қосымшада мұндай бастапқы жасушаларға қолданылуы мүмкін басқа да тәсілдер беріледі. 2. Жасушалық субстраттарға қойылатын талаптар 2.1. Жасушалық субстраттың шығу көзі, тарихы және оны алу Биологиялық препаратты өндіру үшін пайдаланылатын жасушалық субстрат туралы, сондай-ақ жасушалық субстрат толық немесе ішінара бөлінген әрбір ата-аналық жасушалық желі туралы жалпы ақпарат сипатталатын бастапқы құжаттаманы ұсыну қажет. Жасушалық субстратты ғылыми зереттеулер мен әзірлемелер кезеңінде жүргізілетін іс-шаралар нақты жасушалық субстраттың өндірісінде пайдалануға байланысты іздеулерге елеулі әсерін тигізуі мүмкін. Осыған байланысты ұсынылған ақпарат препараттың сапасы мен қолданудың қауіпсіздігіне кепілдік беруге мүмкіндік беретін қатерлерді жан-жақты бағалауды жеңілдетеді. Жасушалық субстратпен жүргізілетін барлық әрекеттерді әзірлеудің барлық процесі кезеңінде нақты құжаттау қажет. Жасушалар тарихын сипаттау жасушалық субстраттың сипаттамасын белгілеу кезінде пайдаланылатын көптеген құралдардың бірі болып табылады. Әдетте, жасушалар тарихы туралы деректердің жеткіліксіздігі дәрілік препаратты тіркеу үшін кедергі болмайды, бірақ деректердің ауқымды көлемінің болмауы нәтижесінде жасушалық субстраттың сипаттамасы үшін пайдаланылатын басқа да әдістерге тәуелділіктің жоғары болуына алып келуі мүмкін. 2.1.2. Жасушалардың шығу тегі, көзі және тарихы. Жасушалық субстрат алынған жасушалар көзін (зертханалық коллекциясын немесе өсінділер коллекциясын) көрсету және ғылыми әдеби дереккөзге тиісті сілтемелер келтіру қажет. Бастапқы зертханадан тікелей алынған деректердің артықшылығы болады. Егер бұл ақпарат қолжетімсіз болса, әдеби деректерді пайдалануға болады. Адамның жасушалық желілері үшін бастапқы донордың мынадай сипаттамалары: тіннің немесе ағзаның шығу тегі, этностық және географиялық шығу тегі, жасы, жынысы және жалпы физиологиялық жағдайы жазылуы қажет. Болған кезде денсаулығының жай-күйі туралы деректерді немесе патогендік агенттердің бар-жоғына донорды кез келген тістілеу нәтижелерімен қатар донор анамнезін келтіру керек. Адамның диплоидтық фибробластары үшін донордың жасы in vitro жасушалық желісінің тіршілік ету ұзақтығына әсер етуі мүмкін болғандықтан, бұл деректерді (олар болған кезде) ұсынған жөн. Жануарлар жасушаларының желісін пайдалану кезінде деректерді сипаттауда түрлерін, тұқымдарын, көбею жағдайларын, тіннің немесе ағзаның шығу тегін, географиялық шығу тегін, жасын, жынысын, сондай-ақ патогендік агенттердің бар-жоғын тестілеу нәтижелерін және бастапқы донордың жалпы физиологиялық жағдайын көрсету қажет. Микроорганизмдерді пайдалану кезінде өндірушілер олардың түрін, штаммын және жасушалық субстрат бөлінген организмнің белгілі генотиптік және фенотиптік сипаттамаларын көрсетуге тиіс. Өндірушілер патогендік, токсигендік және биологиялық қауіптілік туралы басқа да ақпаратты (егер ол болса) да келтіруге тиіс. Жасушаларды өсірудің тарихы құжатпен ресімделуі тиіс. In vitro жасушаларды өсіру процедураларымен және жасушалық желілерді жасаудың барлық процедураларымен (мысалы, физикалық, химиялық, биологиялық әдістерді пайдалану немесе нуклеотидтік реттіліктерді енгізу) қатар жасушаларды бөлу үшін бастапқы пайдаланылған әдісті сипаттау қажет. Орын алған барлық генетикалық әрекеттерді немесе генетикалық іріктеуді (селекцияны) сипаттау қажет. Бұл жасушаларды сәйкестендіруге, олардың сипаттамаларына және эндогендік немесе бөгде агенттердің бар-жоғын сынау нәтижелеріне қатысты барлық қолжетімді ақпарат та ұсынылуға тиіс. Metazoa-дан алынған, қорытылатын жасушалық желілер үшін әдетте, популяцияның еселену саны не көбеюдің белгілі бір коэффициенті кезінде қосалқы өсіру саны немесе өсіру уақыты (күнмен) бағалау арқылы өсіру ұзақтығын айқындау жеткілікті болады. In vitro шектелген өмір сүру мерзімі бар диплоидтық жасушалар желілері үшін зерттеудің, әзірлеудің және өндірудің барлық сатыларында еселенудің санын дәл бағалау маңызды. Микроорганизмдердің жасушалары үшін жасушалық субстратты қосалқы өсірудің жиілігін айқындау жөніндегі мәліметті қамтитын құжатты ұсыну жеткілікті болып саналады. Жасушалық субстратты алуға қатысты өтініш берушілер процестерге мұқият талдау жүргізуге тиіс, оларды пайдалану кезінде инфекциялық агенттердің таралуы мүмкін. Өсіру ортасының компоненттерін, әсіресе, адамнан және жануарлардан алынған сарысу, ферменттер, гидролизаттар және басқа да тірі жасушалар сияқты компоненттердің жасушаларға ықтимал әсеріне қатысты ақпарат ұсынылуға тиіс. Сипаттауда дереккөз, дайындау мен бақылау әдісі, сынақтардың нәтижелері және сапаны қамтамасыз ету қамтылуға тиіс. Егер әдебиет дереккөздері қолжетімді болса, оларға тиісті сілтемелер жасалуы мүмкін. Бұл ақпарат көрсетілген дереккөздерден бөгде агенттердің өтуінің ықтимал жолдарына егжей-тегжейлі талдау жүргізуге мүмкіндік береді және препарат үшін «пайда-қатер» арақатынасын талдаудың құрамдас бөлігі болады. 2.1.3. Жасушалық субстратты жасау (продуцент-жасушаларды алу). Негізгі сатысы сәйкес келетін ата-аналық жасушалық желіні таңдау болып табылады. Рекомбинанттық препараттар үшін жасушалық желі, әдетте, трансфекцияға ұшыраған жасушалық желі – реципиент болады. Бұл жағдайда сипатталған ата-аналық (бастапқы) жасушалар банктерін пайдалану ұсынылады. Сипатталған ата-аналық (бастапқы) жасушалар банкі деректерді бере алады, олардың негізінде ЖББ сапасын бағалау, әсіресе, жасушалық субстраттардың көпшілігі бір ғана ата-аналық жасушалар типінен пайда болған жағдайларда жүргізілуі мүмкін. Мысалы, миеломаның жасушалық желісі гибридомаға арналған ата-аналық (бастапқы) жасушалық желі ретінде дайындалуы мүмкін. Жасушалық субстратты жасау процесінде талап етілетін сипаттамаларды түпкілікті әзірлеу кезінде бір немесе бірнеше ерекше процедураларды пайдалануға болады. Оларға, мысалы, жасушалардың қосылуы (будандасуы), трансфекция, клондарды іріктеу, колонияларды бөлу, клондау, гендерді амплификациялау және өсірудің ерекше жағдайларына немесе ортасына бейімделу жатады. Жасушалық субстратты әзірлеу кезінде пайдаланылатын әдіснамаға қатысты ақпарат жасушалық субстраттың тарихын түсінуді қамтамасыз етуге көмектесуі мүмкін. Кейбір жасушалық субстраттар, мысалы, адамның диплоидтық фибробластары қарқынды өңдеуді немесе жасушалар банкін жасаудан бұрын алдын ала клондауды талап етпеуі мүмкін. Рекомбинанттық препараттарда жасушалық субстрат талап етілетін реттілігі бар, алдыңғы негіз қалаушының жалғыз жасушасынан клондалған трансфекцияланған жасушалар болады. Рекомбинанттық ДНК технологиясын пайдалана отырып, жасушалық субстраттарды жасау кезінде осы Қағидалардың 5.2-тарауының ұсынымдарын ескеру қажет. Рекомбинанттық емес препараттар (соның ішінде рекомбинанттық емес вакциналар) үшін жасушалық субстрат одан әрі модификацияламай ЖББ жасау үшін іріктелген ата-аналық (бастапқы) жасушалар желісінен алынған жасушалар болады. Гибридомадан алынатын препараттар үшін жасушалық субстрат миелома ата-аналық жасушалық желісінің басқа ата-аналық жасушалармен, мысалы, көкбауырдың иммундық жасушаларымен қосылуы арқылы алынған гибридомалық жасушалық желі болады. 2.2. Жасушалар банкін жасау Биотехнологиялық (биологиялық) препараттарды өндіру үшін сериялық қосалқы өсірілетін жасушаларды пайдаланудың неғұрлым маңызды артықшылықтарының бірі әрбір өндірістік серия үшін сипатталған жалпы дереккөздің болуы, яғни консервацияланған жасушалар банкінің болуы мүмкіндігі болып табылады. Өндірушілер өздерінің жасушалар банктерін жасай алады немесе оларды сыртқы көздерден ала алады. Өндірушілер әрбір жасушалар банкінің сапасын қамтамасыз етуге және олардың әрқайсысымен қажетті сынақтар жүргізуге міндетті. 2.2.1. Жасушалар банктерінің жүйесі. ЖЖБ үшін ЖББ пайдаланылатын жасушалар банкінің екі деңгейлі құрылымының тұжырымдамасы, әдетте, препаратта үздіксіз өндіру үшін жасушалық субстратты алу қамтамасыз етілетін, практикада неғұрлым жиі қолданылатын тәсіл ретінде қабылданады. Өндірушілер өндіріс кезіндегі жасушалар банкінің межеленген жұмсалу жылдамдығын, жасушалардың жаңа банкін жасау мен жасушалар банктері аттестатталатын (сипатталатын) көрсеткіштер арасындағы аралықтарды қоса алғанда банктен (банктерден) жасушаларды үздіксіз алуды қамтамасыз ету стратегиясын сипаттауға тиіс. Қалыптасқан қағида бойынша, алдымен, әдетте, тікелей бастапқы клоннан немесе бастапқы клоннан алынған алдын ала жасушалар банкінен ЖББ жасалады. Клондардан алынған жасушалар банкін дайындау жасушалардың белгілі бір типтері (мысалы, өмір сүру ұзақтығы шектелген in vitro диплоидтық жасушалары) үшін немесе жасушаларды практикада жиі қолданылмайтын клондауды жасайтын басқа да техникалық факторлар болған кезде немесе клондалмаған жасушалық популяция болжанатын қолдану үшін жеткілікті түрде гемогенді болған жағдайларда міндетті болып табылмайды. ЖЖБ жасау үшін ЖББ-дан алынған жасушалары бар бір немесе одан көп контейнер пайдаланылады. Атап айтқанда, ЖЖБ, әдетте, өндірістік процестің қажеттіліктері үшін тікелей пайдаланылады. ЖББ-дан қажеттілікке қарай қосымша ЖЖБ құрылады. Жаңадан дайындалған ЖЖБ оның сипаттамаларын белгілеу және сынақтар жүргізу арқылы тиісті түрде саралануы тиіс. ЖББ мен ЖЖБ бірінен-бірі бірқатар параметрлер бойынша, мысалы, өсіру ортасы компоненттерімен және өсіру жағдайларымен ерекшеленуі мүмкін. Бұдан бөлек, ЖББ мен ЖЖБ дайындау кезінде пайдаланылатын өсіру шарттары өндіріс процесінде пайдаланылатындардан ерекшеленуі мүмкін. Егер жасушаларды өсіру процесінің өзгерістері препараттың сапасына жағымсыз әсер етпесе, жасушаларды қайталап клондау немесе ЖББ-ны немесе ЖЖБ-ны қайталап жасау талап етілмейді. Сипатталған банк сапасы тұрақты өнім алуды қамтамасыз ететініне көз жеткізу қажет. Егер мысалы, препаратты өндіру үшін әрбір жылы жасушалары бар контейнерлердің салыстырмалы түрде азғантай саны талап етілген жағдайда, мысалы, ЖББ-дан ғана тұратын және құрамында ЖЖБ жоқ бір деңгейлі банкті пайдалануға жол беріледі. Кейбір микробтық экспрессиялаушы жүйелерде жасушалық субстрат бар контейнерлердің әрбір жаңа сериясы үшін иесінің мұқият сыналған жасушалар банктерінің және әрбір жаңа трансформация үшін плазмида банктердің аликвоталары пайдаланыла отырып, жаңа трансформация жүргізіледі. Сонымен бірге, трансформацияланған жасушалық субстраттың әрбір банкін сынау жүргізіледі. Трансформацияланған жасушалық субстраттың мұндай банкі ЖББ ретінде қаралады және өндірістік процеске арналған жасушалық субстраттың көзі ретінде пайдаланылады. Иесінің жасушалар банктері, плазмида банктері және ЖББ консервациялаудың тиісті әдістерінің көмегімен сақталады. Бұл балама жүйе жеткілікті болып саналады, өйткені бактериялар мен ашытқыларды трансформациялау, әдетте, Metazoa жасушаларының трансфекциясы үшін қолданылатын процедураға қарағанда бір ерекшелігі – ұдайы оңай қалпына келтіруге қабілетті процесті білдіреді. Өндірушілер иесінің жасушалары, рекомбинанттық ДНК молекулалары (плазмидалар сияқты) туралы, жасушалар банкін трансформациялау және жасау әдісі туралы, сондай-ақ олардың қасиеттерінің сипаттамалары бойынша зерттеулердің нәтижелері туралы ақпаратты ұсынуға тиіс. 2.2.2. Жасушалар банкін жасау және қолдау процедуралары. Препаратты өндіріс процесінде контаминацияланған жасушалық субстратты (немесе жасушалар банкін) пайдалануды болғызбау контаминация салдарынан жарамсыз болған жасушалар банкін қайтадан жасау қажеттілігі нәтижесінде туындайтын және препараттың қолжетімділігінің немесе өндірісінің төмендеуін не әзірлеу кезіндегі уақыт шығынын болғызбау қажет. Жасушалар банкін сынаудың ешбір режимі барлық ықтимал контаминанттарды анықтауға мүмкіндік бере бермейді, сондықтан жасушалар банкін жасау кезінде сипатталған ескерту шараларын пайдалану контаминацияның жоқтығына жеткілікті түрде сенімділікті қамтамасыз ету үшін, сондай-ақ жасушалық субстраттың сенімді көзін жасау үшін маңызды. Өндірушілер банкті жасаудың пайдаланылатын жүйесінің типін, жасушалар банкінің мөлшерін, контейнердің типін (сауыттарды, ампулаларды немесе басқа да лайықты сыйымдылықтарды) тығындаудың пайдаланалатын жүйесін, пайдаланылатын криопротекторлар мен ортаны қоса алғанда, жасушалар банкін дайындау әдістерін, сондай-ақ криоконсервациялау және сақтау шарттарын сипаттауға тиіс. Өндірушілер микробтық контаминацияның және зертханада қатысатын жасушалардың басқа да типтерімен тоғыспалы контаминацияның алдын алу үшін пайдаланылатын процедураларды сипаттауға, сондай-ақ жасушалар банкінің сыйымдылығын қадағалауға мүмкіндік беретін процедураларды сипаттауға тиіс. Бұл іс-шараларға құжаттау жүйесін, сондай-ақ контейнерге басылған ақпарат шығынынсыз консервациялау, сақтау және қалпына келтіру процесін ұстап тұра алатын таңбалау жүйесін сипаттау жатады. Өндірушілер жасушалар банкін жасау мен ұстап тұру технологиясын сипаттауға тиіс. Әдетте, жасушалар банк үшін қантамырлар санының біртіндеп ұлғаюы немесе жасушалар пулы жасушалар банкі үшін жасушалар бар контейнерлердің қажетті санын жасау үшін жеткілікті болатындай етіп алынбайынша, ауқымды мөлшердегі қантамырларды пайдалану есебінен өсіру көлемдерін ұлғайту арқылы дайындалады. Әрбір контейнердегі біртектес құрамды қамтамасыз ету үшін жасушалардың әрбір пулы банкті жасау үшін өсіру үшін барлық қантамырлардан жасушаларды біріктіру арқылы дайындалуға тиіс (біреуден көп тамыр пайдаланылған кезде). Консервациялауға арналған ортада суспензияланған жасушалар аликвоталары біріктірілген пулдан зарарсыздандырылған контейнерлерге ауыстырылады, олар содан кейін сұйық азотта немесе оның буында немесе тиісті өте төмен температурада сақтауға ауыстырылады. Пайдаланылатын организмге қарай консервациялау мен сақтаудың өзге де әдістерін қолдануға жол беріледі. Алайда олар жасушалардың тұрақты және өндірістік мақсаттар үшін де жарамды болатындай тіршілік ететін дәрежесін ұстап тұруға тиіс. Дәрілік препараттарды тұрақты, үздіксіз өндіруді қамтамасыз ету үшін өндірушілер жасушалар банкін пайдалану үшін жарамсыз күйге алып келуі мүмкін авариялық жағдайлардан қорғау жөніндегі шараларды көздеуге тиіс. Мұндай жағдайларға мыналар жатады: өрттер, электрмен жабдықтаудағы іркілістер және адами фактор. Өндірушілер мұндай жағдайлар үшін ескерту шараларының жоспарларын сипаттауға тиіс. Мысалы, осы тәріздес іс-шараларға бірнеше тоңазытқыш камераларда жасушалар банкі контейнерлерін сақтауды, резервтік қоректендіру көздерін пайдалануды, сақтау контейнерлеріне арналған сұйық азотпен автоматты түрде толтыру жүйелерін пайдалануды, алыстағы үй-жайларда ЖББ мен ЖЖБ бөліктерін сақтауды немесе ЖББ-ны қайта генерациялауды жатқызуға болады. Өндіріс процесінде in vitro жасушаларының жасын бағалау үшін бастапқы нүкте ЖББ бар бір немесе одан көп контейнердің еріген кезі болуға тиіс. Диплоидтық жасушалар желілеріне қатысты in vitro жасушаларының өмір сүру ұзақтығын жасушалық популяцияның еселену жылдамдығына сүйене отырып бағалаған жөн. Диплоидтық жасушалар үшін жасушалық популяцияның еселенуінің жол берілетін деңгейін, яғни биологиялық қартаю басталатын деңгейді айқындау керек. 2.3. Жасушалар банктерінің сипаттамаларын белгілеудің және сынаудың жалпы принциптері Жасушалар банктерінен алынған жасушалық субстраттардың сипаттамаларын белгілеу және оларды сынау биологиялық және биотехнологиялық препараттарды бақылауды сыни тұрғыдан құрайтын бақылауды білдіреді. ЖББ сипаттамаларын белгілеу өндірушіге бұл дереккөзді басқа да жасушалық желілердің, бөгде агенттердің, эндогендік агенттердің және молекулалық контаминанттардың (мысалы, иесінің организмінен уыттардың немесе антибиотиктердің) болуы тұрғысынан бағалауға мүмкіндік береді. Осы тәріздес тестілеудің міндеті өндірісте пайдалану үшін жасушалық субстраттың төлнұсқалығын, тазалығын және жарамдылығын растаудан тұрады. Кейбір жағдайларда туморогендікке немесе кариотиптеуге тексеру ретінде осындай қосымша сынақтар жүргізген орынды. Нақты жасушалық субстрат үшін таңдалған сынақтарды жүргізу бағдарламасы жасушалардың биологиялық қасиеттеріне (мысалы, өсу үшін нәрлі заттарды қажетсіну), жасушалық субстратты өсіру тарихына (адамнан немесе жануардан алынған биологиялық реагенттерді пайдалануды қоса алғанда) және сәйкес келетін талдамалы әдістемелердің болуына қарай түрленуі мүмкін. Жасушалық субстраттың сипаттамаларын белгілеу кезіндегі зерттеулер көлемі өндірістің кейінгі сатыларында қажетті стандартты сынақтардың түріне немесе ауқымына әсерін тигізуі мүмкін. Әрбір ЖББ үшін өндірушілер бірнеше рет жасушалық субстраттың төлнұсқалығын және тазалығын сынауды, сондай-ақ тіркеуге жататын әрбір дәрілік препарат үшін жасушаларды өсіру барысында тұрақтылығын сынауды жүргізуге тиіс. Сонымен бірге, тазалығын және төлнұсқалығын сынауды әрбір ЖЖБ үшін бірнеше рет жүргізу керек. Өтініш берушілер осы Қағидалардың 2-тарауының ережелерін де назарға алуға тиіс. Төменде сипатталғандар қатарынан тиісті сынақтарды жүргізу қажет, оларды сипаттау мен алынған нәтижелерді тіркеу құжаттамасының құрамында ұсыну қажет. Құрамында рекомбинанттық ДНК технологиясын пайдалана отырып жасалған экзогендік экспрессииялаушы конструкциялар бар жасушалық желілер сипаттамаларын белгілеу кезінде осы Қағидалардың 5.2-тарауының ережелерін де басшылыққа алған жөн. Егер гендік реттілік сипатталған болса және жақсы зерделенген болса, алу кезінде рекомбинанттық ДНК пайдаланылмаған кейбір жасушалық желілердегі кодтаушы реттілікке ұқсас әдістердің көмегімен талдау жүргізген де орынды. Алайда, мысалы, микробтық вакциналардың антигендері, гибридомадан моноклондық антидене, туыстық гендік препараттардың топтары сияқты кодтаушы реттіліктерге зерттеу жүргізу міндетті емес. Жасушалық субстраттың сипаттамаларын белгілеу және сынақтарды жүргізу кезінде өндірушілерге жаңа әдістердің өзіндік ерекшелігі, сезімталдығы және жоғары дәлдігі кемінде қолданыстағы әдістердің осындай параметрлеріне барабар болған жағдайда, қазіргі заманғы әдістер мен технологиялық жетістіктерді (олар қолжетімді болса) пайдалану ұсынылады. Өндірушілер ЖББ-ның орнына ЖЖБ сипаттамаларын белгілеуді тиісті негіздеме ұсына отырып жүргізе алады. 2.3.1. Төлнұсқалыққа сынау. Жасушалар банкіндегі жасушалардың төлнұсқалығына көз жеткізу үшін тиісті сынақтар жүргізу қажет. Төлнұсқалығын тексеру кезінде препаратты әзірлеу барысында белгіленген фенотиптік сипаттамалар да, генотиптік сипаттамалар да бағалануы мүмкін. Барлық ықтимал сынақтарды өткізу міндетті емес, алайда орындалған сынақтардың көлемі негізделуге тиіс. Төлнұсқалыққа сынау, әдетте, ЖББ-ға қатысты жүргізіледі. Бұдан басқа, төлнұсқалыққа сынақтардың шектеулі көлемі, әдетте, әрбір ЖЖБ-ға қатысты жүргізіледі. 2.3.1.1. Metazoa жасушалары. Адамның немесе жануарлардың тіркелген өсінділері түрінде өсірілетін жасушаларын морфологиялық талдау басқа тестілермен үйлесімділікте пайдалы құрал болуы мүмкін. Көп жағдайларда адамның немесе жануарлардың жасушалық желісінің шығу тегін растау үшін изоферменттік талдау жүргізу жеткілікті, алайда жасушалық желінің тарихына қарай басқа да тестілер жүргізілуі мүмкін. Жасушалар алынған организм түрін анықтау үшін, мысалы, хромосомаларды саралап бояу (бэндингтік цитогенетика) немесе ерекше түрдегі антисарысуларды пайдалануды қоса алғанда, басқа да әдістемелер пайдаланылуы мүмкін. Балама тәсіл бірегей маркерлердің болуын көрсету болып табылады, мысалы, бірегей маркерлік хромосоманы анықтау үшін бэндинг цитогенетикасын пайдалану немесе геномдық полиморфизмді анықтау үшін ДНК талдау (мысалы, рестрикциялық фрагменттер ұзындығының полиморфизмі, тандемдік қайталаулар санының түрленгіштігі немесе геномдық динуклеотидтердің қайталауы). Төлнұсқалыққа сынаудың жеткіліктілігі дереккөз болып табылатын жануар түрі және жасушалық желі үшін алынған зерделенген бірегей маркерлер болып есептеледі. Талап етілетін өнімнің экспрессиясы төлнұсқалықты растауға толықтыру болуы мүмкін. 2.3.1.2. Микроорганизмдердің жасушалары. Микроорганизмдердің басым жасушалары үшін селективтік ортадағы өсімді талдау әдетте иесінің жасушасының иесінің жасушалар банкіне және трансформацияланған жасушалар банкіне арналған түрі деңгейдегі төлнұсқалықты растау үшін жеткілікті. Әртүрлі штаммдар пайдаланылуы мүмкін E. coli жағдайында төлнұсқалықты сынаудың қосымша әдістері ретінде фаготиптеу сияқты биологиялық сипаттамаларды айқындау әдісін қараған жөн. Плазмида банктері үшін төлнұсқалықты бағалау осы Қағидалардың 5.2-тарауына сәйкес экспрессиялаушы конструкцияны талдаудың көмегімен орындалуы мүмкін. Талап етілетін өнімді экспрессиялау да экспрессиялаушы конструкцияның төлнұсқалығын растау үшін пайдаланылуы мүмкін. 2.3.2. Тазалығын сынау. Жасушалық желіні әзірлеу мен жасаудың маңызды (сыни) аспектісі ЖББмен ЖЖБ-ның биологиялық тазалығын бағалау, яғни олардың бөгде микробтық және жасушалық контаминанттардан таза екенінің дәлелдемесі болып табылады. Бұл сынақтарды жоспарлау және жүргізу кезінде селективтік агенттер мен антибиотиктердің бөгде микробтық контаминанттардың табылуына тигізетін әсерін ескеру қажет. 2.3.2.1. Metazoa жасушалары. Микробиологиялық тазалықты (биожүктемені) (бактериялармен саңырауқұлақтардың бар-жоғын) бағалау бойынша сынақтарды жүргізу кезінде ЖББ мен ЖЖБ үшін жеке контейнерлерді пайдаланған жөн (контейнерлердің жалпы санының 1 %-ы, бірақ 2 контейнерден кем емес). Қалған көрсеткіштерге қатысты Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2015 жылғы 22 қыркүйектегі № 119 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық Одаққа мүше мемлекеттердің фармакопеяларын үйлестіру тұжырымдамасына сәйкес микробиологиялық көрсеткіштер сынақтарының немесе Еуразиялық экономикалық одақтың Фармакопеясында (бұдан әрі – Одақтың Фармакопеясы) немесе өзге де фармакопеяларда көзделген микробиологиялық көрсеткіштер мен зарарсыздандыруды сынау әдістемесін пайдалану керек. ЖББ мен ЖЖБ микоплазмалардың бар-жоғы тұрғысынан сыналуға тиіс. Одақ Фармакопеясының агарға себуді және ет-пептон сорпасын қамтитын әдістемелері, сондай-ақ жасушалық өсіндінің индикаторлық әдісі жеткілікті болып есептеледі. Әдетте, сынақ жүргізу үшін бір контейнердің жасушалары жеткілікті болады. Сүтқоректі жануарлар жасушаларының желілері үшін сынақтарды бақылаудың және (немесе) оны жүргізу шарттарының балама әдістері жарамды болуы мүмкін. Тиісті әдістемені таңдау үшін өндірушілер мүше мемлекеттердің уәкілетті органдарынан консультация ала алады. Вирустармен ықтимал контаминациялауды анықтау үшін жасушалық субстраттарды вирустардың бар-жоғын бақылау стратегиясы әзірленуі тиіс, ол жасушалық желіні өсіру тарихын негізге ала отырып, сәйкес келетін скрининг-тестілерді және тиісті ерекше сынақтарды пайдалана отырып, вирустардың кең спектрін табуға мүмкіндік береді. Өтініш берушілер осы Қағидалардың 2-тарауының талаптарын қолдануға тиіс. Осы Қағидалардың 2-тарауында қамтылмаған препараттардың сыныптарына қатысты ДДҰ-ның жануарлар жасушаларын пайдалану жөніндегі ұсынымдарын басшылыққа алу керек. Жасушалық субстраттардың тазалығы жануарлардың сол немесе өзге түрінен болатын басқа жасушалық желілермен контаминациялану салдарынан бұзылуы мүмкін. Қажетті сынақтарды таңдау басқа жасушалық желілермен тоғыспалы контаминацияланудың мүмкін болуына байланысты болады. Кейбір жағдайларда сол бір зертханадағы әртүрлі жасушалық желілердің өсуін қолдау қажет. Жасушалар банкін жасау жөніндегі ашық әрекеттерді көздейтін процедураларды жүргізу кезінде басқа жасушалық желілермен ашық әрекеттердің бір мезгілде жүргізілуін болғызбау қажет. Егер жасушалар банкімен жұмыс жүзеге асырылатын үй-жайда жасушалар банкімен ашық әрекеттер (мысалы, жасушаларды өсіру, таңдалған жасушалық желі аликвотасын біріктіру, іріктеу) болған кезде басқа жасушалық желі болса, оларға екінші жасушалық желіден жасушалардың (немесе олардан алынған өнімдердің) бар-жоғына сынақ жүргізу қажет. Әдетте, осы тараудың 2.3.1-кіші бөлімінде көрсетілген төлнұсқалықты бағалау әдістері басқа жасушалық желілермен тоғыспалы контаминациялануын анықтау үшін жеткілікті болады. Тоғыспалы контаминацияланудың болмауын қосымша растау белгіленген талаптарға сәйкес келетін препаратты алу болуы мүмкін. 2.3.2.2. Микроорганизмдердің жасушалары Микроорганизмдердің жасушалар банктеріндегі бөгде микробтық және жасушалық контаминанттарға ерекше сынақтарды жоспарлау және жүргізу кезінде банктердегі жасушалардың қасиеттерін, ғылыми әдебиетте айтылатын ықтимал контаминанттарды, жасушаларды өсіру кезінде пайдаланылатын көздерді, әдістер мен материалдарды, сондай-ақ жасушалар банкі жасалатын зертханада болатын басқа да организмдерді ескеру қажет. Мысалы, жасушалық субстраттың өсуін қолдайтын және қолдамайтын әртүрлі микробиологиялық орталарды пайдалана отырып, оқшауланған колониялардың сипаттамаларын көріп бағалауды жүргізуге болады. Дегенмен, өндірушілерден осындай зерттеулер кезінде туындайтын жасушалық субстраттың орнықты мутанттарын немесе мұндай сынақтардың басқа да артефактілерін міндетті түрде сипаттау талап етілмейді. Мұндай сынақтардың мақсаты бар контаминанттарды барынша анықтау болып табылады. 2.3.3. Жасушалық субстраттың тұрақтылығы. Жасушалар сипаттамаларын зерделеу бағыттарының бірі өндірісте нысаналы пайдалану үшін олардың жарамдылығын анықтау болып табылады. Жасушалық субстраттың тұрақтылығына байланысты екі проблема бар: нысаналы өнімді өндірудің ұдайылығы және оны белгілі бір жағдайларда сақтау кезінде өнімділігін сақтап қалу. Өндіріс үшін өсіру барысында тұрақтылықты бағалау мақсатында зерттеуді кемінде екі уақыт нүктесінде: біріншісі – қосалқы өсірудің ең аз санына тап болған жасушаларда, екіншісі – тіркеу дерекнамасында сипатталған өндіру үшін шекті in vitro жасушалық жасы кезінде немесе одан асқан кезде жүргізу қажет. Өндіріс үшін шекті in vitro жасушалық жасын тәжірибелік-өнеркәсіптік немесе өнеркәсіптік ауқымда ұсынылып отырған шекті in vitro жасушалық жасына дейін немесе одан асатын жасқа дейін өсірілетін продуцент-жасушаларда алынған деректердің негізінде айқындау керек. Әдетте, продуцент-жасушаларды ЖЖБ-дан алады. ЖББ-дан алынған жасушаларды тиісті негіздеме болған кезде пайдалануға болады. Жасушалық субстраттың тұрақтылығын бағалау, әдетте, әрбір тіркелетін дәрілік препарат үшін бір рет жүргізіледі. Жасушалық субстраттың талап етілетін өнімді өндірудің ұдайылығын қамтамасыз етуге ықпал ету мүмкіндіктерін бағалаудың бірінші кезекте маңызы бар. Жүргізілетін сынақтардың түрі және зерттеу объектілері жасушалық субстраттың типіне, өнімге және өсіру әдістеріне байланысты болады. Экспрессииялаушы конструкциялары бар жасушалық желілер үшін рекомбинанттық ДНК негізінде экспрессиялаушы конструкцияның кодтаушы саласының өзгермеуі in vitro жасушалық жасқа дейін немесе одан ұзақ өсірілетін, өндіруге арналған жасушаларда расталуға тиіс. Мұндай тексеру нуклеотидтік реттілікті сынау арқылы жүргізіледі, бұл мақсат үшін осы Қағидалардың 5.2-тарауына сәйкес өнімнің сынақтары да пайдаланылуы мүмкін. Талап етілетін өнімнің кодтаушы реттілігі ЖББ немесе ЖЖБ деңгейінде талдау жасалған рекомбинанттық емес жасушалық желілер үшін өндіріс процесі бойына кодтаушы ақуыз реттілігінің тұрақтылығы болжанып отырған шекті in vitro жасушалық жасқа дейін немесе одан ұзақ өсірілетін процудент-жасушаларда не нуклеотидтік реттілікті сынау арқылы не тазартылған ақуыз өнімін талдау арқылы расталуға тиіс. Егер өнімді көрсетілген тәсілмен зерттеу мүмкін болмаса, жасушалық субстраттың тұрақтылығын бағалау үшін басқа да ерекше әдістерді, мысалы, морфологиялық сипаттамаларын, өсімнің параметрлерін, биохимиялық және иммунологиялық маркерлерді, басқа да генотиптік немесе фенотиптік маркерлерді анықтау немесе талап етілетін өнімді шығару әдістерін пайдалануға болады. ЖББ сипаттамаларын процудент-жасушалардың сипаттамаларымен тікелей салыстыру шекті in vitro жасушалық жасында немесе одан асқан кезде жүзеге асыру қиын немесе мүмкін болмайтын кейбір жағдайларда жасушалық субстраттың өндіріс процесі бойына тұрақтылығын бағалау үшін өсірудің немесе өндірістің бастапқы сатысындағы жасушалардың сипаттамаларын шекті in vitro жасушалық жасында немесе одан асқан кезде жасушалар сипаттамаларымен салыстыруға болады. Осы тәріздес сынақтар үшін мысалы, оттегіні немесе глюкозаны тұтыну жылдамдығы, аммиакты немесе лактатты бөлу жылдамдығы сияқты көрсеткіштерді пайдалануға болады. Өндіріс үшін белгіленген шекті іn vitro жасушалық жасын ұлғайту өсірілуі жаңа ұсынылған шекті in vitro жасушалық жасына дейін жалғасатын жасушалар үшін деректермен расталуға тиіс. Диплоидтық жасушалардың желілері үшін өндіру кезінде пайдаланылатын ұқсас жағдайларда ЖЖБ-дан алынған жасушалардың өмір сүру ұзақтығының түпкілікті шегін белгілейтін деректер ұсынылуға тиіс. Сақтаудың белгіленген жағдайларындағы жасушалар банкіндегі жасушалардың тұрақтылығы, әдетте, клиникалық зерттеулерге арналған материалдың өндірісі кезінде расталады. Консервацияланған жасушалардың тыныс-тіршілігін айқындау туралы деректер жасушалардың консервациялау процесінен өткенін және талап етілетін өнімді алу үшін пайдаланылуы мүмкін екенін растауға тиіс. Клиникалық зерттеулерге арналған материалдардың өндірісі туралы деректер қалпына келтірілген жасушалардан талап етілетін өнімді алуға болатынын куәландыруға мүмкіндік береді. Қолжетімді деректер тіркеу дерекнамасының құжаттарында көрсетілуге тиіс. Сонымен бірге, жасушалар банктерінің тұрақтылығын мониторингтеу жоспары ұсынылуға тиіс. Консервациялауға ұшыраған жасушалар банктерінің бір немесе одан көп контейнерлері өнімнің қасиеттерінің немесе өндірістің ұдайылығын тиісінше қадағалау кезінде өндірістік мақсаттарда ерігенде немесе жаңа ЖЖБ дайындау мақсатында криоконсервациялауға ұшыраған бір немесе одан көп ЖББ еріген кезде (бұл ретте жаңа ЖЖБ тиісті түрде сараланғанда) ұсынылатын мониторингті жүргізуге жол беріледі. Егер өндіріс ұзақ уақыт бойы жүргізілмесе, продуциялаушы субстраттың көзі ретінде пайдаланылатын жасушалар банкінің тыныс-тіршілігін айқындау тіркеу дерекнамасында көрсетілген белгілі бір уақыт аралығынан кейін жүргізілуге тиіс. Егер жасушалық субстраттың тыныс-тіршілігі аздап төмендесе, әдетте, ЖЖБ-ны немесе ЖББ-ны одан әрі сынау орынсыз деп есептеледі. 2.3.4. Туморогендікті кариотиптеу және зерттеу. Диплоидтық жасушалар желісінің қауіпсіздігін бағалау үшін немесе жаңа жасушалық желінің сипаттамалары үшін жасушалардың типіне, өнімнің қасиеттеріне және өндірістік процеске қарай туморогендік қасиеттерді кариотиптеу және зерттеу жүргізіледі. Анеуплоидтық жасушалардың салыстырмалы құрамын айқындау үшін кеңейтілген талдауды қолдану орынсыз деп есептеледі. Кеміргіштердің жасушалық желілерін немесе диплоидтыққа жатпайтын жаңа жасушалық желілерді кариотиптеуді жүргізудің қажеті жоқ. Осы тараудың 2.3.1 және 2.3.2-кіші бөлімдерінде көрсетілгендей, цитогенетикалық талдау жасушалық субстраттың төлнұсқалығын немесе оның тазалығын бағалау үшін жеткілікті әдіс болып табылады. Туморогендік әлеуеті бұған дейін расталған жасушаларда туморогендікті қайталап сынауды жүргізу талап етілмейді. Құрамында жасушалар жоқ, жоғары дәрежеде тазартылған өнімдер үшін туморогендікті кариотиптеу және зерттеу, әдетте, өндіріс процесінің валидациясы не шығару кезіндегі серияларды сынау нәтижелері бойынша иесінің шекті қалдық ДНК жасушаларының ұдайылығы дәлелденген жағдайда талап етілмейді. Әдетте, жасушалық субстраттың сипаттамаларын жүргізу тірі жасушалардың болуын жоққа шығармайтын немесе бөлу процесінде аздаған тазартуға ұшырайтын препараттар (мысалы, кейбір тірі вирусты вакциналар) үшін қажет болады. Тазартылмаған препараттарға арналған жаңа жасушалық субстраттардың туморогендігін зерттеу және оларға хромосомалық талдау жүргізудің орындылығын әрбір нақты жағдайда бағалаған жөн. Белгілі туморогендік әлеуетке немесе ауытқыған кариотипке ие жасушалық желілерді пайдалану мүмкіндігін әрбір дәрілік препарат үшін оның құрамында жасушалар болса немесе оны тазарту дәрежесі жоғары болмаса, «пайда-қатер» арақатынасы бойынша бағалау керек. Егер препараттарды өндіру үшін генетикалық модификацияланбаған MRC-5 немесе WI-38 жасушалары пайдаланылса, жасушалық субстраттарды кариологиялық немесе туморогендік параметрлер бойынша сипаттаудың қажеті жоқ, өйткені бұл жасушалық желілер жеткілікті түрде сипатталған және нәтижелері жарияланған. Бұған қоса, әрбір жасалған ЖЖБ MRC-5 және WI-38 үшін өндірушілер өндірісте пайдалануға жоспарланатын ұқсас жағдайларда өсіру кезінде алынған жасушалар диплоидтық болып табылатынын және күтілетін өмір сүру ұзақтығы бар екенін бір рет растауға тиіс. Жаңа немесе бұрын сипатталмаған диплоидтық жасушалар субстраттары үшін диплоидтық кариотиптің растамасы ұсынылуы тиіс, ал туморогендік ЖББ-дан алынған жасушалар пайдаланыла отырып белгіленуге тиіс. Кариологиялық талдау мен туморогендікті бағалау әдістері ДДҰ-ның «Жануарлар жасушаларын биологиялық препараттарды өндіруге арналған in vitro субстраттары ретінде пайдалануға қойылатын талаптар» деген құжатында (ДДҰ-ның Стандарттау және биология жөніндегі сараптамалық комиссиясының 47-ші есебі, Женева, ДДҰ. ДДҰ техникалық есептері сериясы) қамтылған. Еуразиялық экономикалық одақтың биологиялық дәрілік заттарына зерттеулер жүргізу қағидаларының 1-тарауына ҚОСЫМША Дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасында бастапқы жасушалық өсінділер туралы ақпаратты ұсынуға қойылатын жүктеу/скачать 0.89 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|