Антиденелерді анықтау стратегиясына және

Белгілі бір уақыт нүктелерінде пациенттердің үлгілерін іріктеу

Растаушы талдау

« - » - теріс

Осы тарауда клиникалық қолдануға арналған моноклонды антиденелер (бұдан әрі – МкАД) препараттарының жағымсыз иммуногендігінің көріністеріне байланысты мәселелер қаралады. Оларға МкАД-тың иммуногендігіне ықпал ететін факторлар, иммуногендіктің клиникалық салдарлары, талдамалық проблемалар, моноклонды антиденелерге бейтараптандырушы антиденелерді бағалау және МкАД-тың иммуногендігін талдауға қатерлерге негізделген тәсілдің мәселелері жатады.

1. Кіріспе

Пациенттерді биологиялық дәрілік препараттармен емдеу кезінде жағымсыз иммуногендіктің көрініс табуы елеулі проблема болуы мүмкін. Биотехнологияны пайдалана отырып алынған ақуыздар негізіндегі дәрілік препараттардың иммуногендігін бағалау жөніндегі ұсынымдар осы Қағидалардың 11-тарауында берілген, оларды МкАД дәрілік препараттарына қолдануға болады. МкАД-тың иммуногендігінің көптеген аспектілері басқа терапиялық ақуыздардың иммуногендігінің аспектілерінен ерекшеленетініне қарамастан, олардың кейбірі неғұрлым жіті қарауды талап етеді. Эндогенді антиденелерге тоғыспалы түрде ден қоя алатын және бейтараптандыра алатын (мысалы, эритропоэтинге байланысты жағдайда) антиденелерді моноклонды антиденелермен индукциялау күтілмейді, өйткені олар алмастырушы терапия ретінде қолданылмайды. Көбінесе МкАД-тың дәрілік препараттары терапиялық немесе диагностикалық баламалар болған ретте терапиялық немесе диагностикалық заттар ретінде қолданылады. Дегенмен, иммуногендіктің кейбір өзіндік ерекшелікті аспектілері осы тарауда қарастырылатын МкАД препараттарына немесе модификацияланған МкАД негізіндегі жаңа препараттарға (мысалы, Fab-фрагменттер, scFv-біртізбекті Fv- фрагменттер, наноденелер, миниантиденелер) ғана немесе оларға артықшылықты түрде тән болып табылады.

2. Қолданылу саласы

Жалпы принциптер реципиенттерге терапиялық немесе in vitro диагностикалық МкАД енгізгеннен кейін олардағы жағымсыз иммундық жауапты жүйелі түрде бағалауды әзірлеу мен жүргізу мәселелеріне қатысты. Талаптар МкАД препараттарына, олардың туындыларына (мысалы, Fab фрагменттер, ScFv, наноантиденелер, миниантиденелер) және МкАД компоненттерін қамтитын өнімдерге (мысалы, конъюгаттарға, Ғс-байланысты гибридтік ақуыздарға) қатысты.

3. Жалпы ережелер

Осы тарауды осы Қағидалардың басқа тарауларымен және Одақ құқығына кіретін өзге де тиісті актілермен бірге қарау керек.

4. Моноклонды антиденелер препараттарының иммуногендігін

4.1. Антиденелерді табудың талдамалық әдістері

МкАД препаратына антиденелердің қамтылуын айқындау үшін сандық тұрғыдан айқындаудың иммунологиялық әдістерінің кез келген форматы пайдаланылуы мүмкін. Дегенмен де МкАД-қа антиденелерді табу үшін пайдаланылатын сандық тұрғыдан айқындау әдістері анағұрлым күрделі және кейде техникалық жағынан орындалуы қиын болып табылады. Сандық тұрғыдан айқындаудың көптеген стандартты форматтары анти-иммуноглобулиндік реагенттерді, соның ішінде А протеинін немесе G протеинін, иммуноглобулиндерге антиденелерді пайдалануды қамтиды, бірақ олар МкАД-қа антиденелерді табу үшін қолдануға келмейді, өйткені препараттың өзімен жиі байланысып кетеді. Осылайша, қарапайым әдістер, мысалы, ИФТ немесе радиоиммунды преципитация, егер олар аталған қиындықты еңсеруге бейімделген болмаса, МкАД үшін жарамсыз болып табылады. Осыған байланысты МкАД-ты айқындауға басқа тәсілдерді әзірлеу қажет. Жалпы тәсіл «байланыстырушы» форматты, мысалы, анти-иммуноглобулиндік реактивтерді талап етпейтін және сондықтан да МкАД-пен жасалатын зерттеулерге тікелей қолданыла алатын ИФТ немесе электрхемилюминесценция (бұдан әрі – ЭХЛ) үшін пайдаланудан тұрады. Кейбір жағдайларда бұл әдіс басқа иммунологиялық әдістерге қарағанда оншалықты сезімтал болмауы және сандық тұрғыдан айқындаудың тура келетін әдісін жасау үшін әзірлеу кезінде елеулі түрде күш салуды талап етуі мүмкін. Ол, сондай-ақ, кейбір жағдайларда түзілетін ІgG-антиденелерді оншалықты тиімді түрде таба алмайды. Тағы бір тәсіл – үстіртін плазмалық резонанс (бұдан әрі – ҮПР) әдісін пайдалану. Ол МкАД-қа антиденелерді табу үшін антииммуноглобулиндік реактивтерді пайдалануды талап етпейді. Бұл әдіс нақты уақыт жағдайында жүреді, соның нәтижесінде ол жылдам жасалады және басқа әдістер аңғармай қалуы мүмкін тез диссоциацияланатын антиденелерді табуға мүмкіндік береді. ҮПР ақуыздың жабық чиппен байланысын ғана анықтайтын болғандықтан, сигнал антиденелерден шығып жатқанын растау қажет. Оның аффинділігі жоғары антиденелерді табудың басқа әдістерімен салыстырғанда сезімталдығы аз болуы және сынаманы дайындаудың автоматтандырылған жүйесі болмаған кезде өнімділігі төмен (шығымы төмен) болуы мүмкін.

4.2. Талдауға арналған үлгілерде моноклонды антиденелер препаратының болуы

МкАД-тың инактілі препараттарында жартылай шығарылу кезеңдеріне салыстырмалы түрде ұзақ болады және қан ағымында ұзақ уақыт бойы сақталып тұрады. Тіпті олардың фрагменттері бірнеше күн бойы қанда болуы мүмкін. Бұл антиденелерді табу мақсатында жиналған сынамаларда МкАД препаратының болуы салдарынан иммундық жауаптың табылуын айтарлықтай қиындатуы мүмкін. Бұл, әдетте, тиісті (зақымдалған) сынамаларда антиденелердің қамтылуын артефактілі түрде төмен бағалауға алып келеді және оның айқын болатыны соншалықты, жалған теріс нәтижелерге алып келуі мүмкін. Көрсетілген қиындықтарды еңсерудің бірнеше тәсілі ұсынылып отыр. Бірінші тәсіл сынамаларды іріктеп алуды МкАД препаратының қамтылуы қиындық туғызбайтын мәндерге төмендегенге дейін кейінге қалдыруға тіреледі. Бұл тәсіл кейбір МкАД препараттарының проблемасын шешуге мүмкіндік береді, бірақ сынамалар іріктелген кезде индукцияланған антиденелердің қамтылуы табылмайтын мөлшерге дейін азайып кетуі салдарынан иммуногендіктің анықталмауына алып келуі мүмкін болғандықтан, мұқият зерделеуді талап етеді. Тағы бір тәсіл көрсетілген проблеманың ықпалына онша ұшырамаған әдіснаманы пайдалануға сайып келеді. ЭХЛ-ға негізделген әдістемелер сынамаларда стандартты байланыстырушы ИФТ-ны қоса алғанда, басқа әдістерге қарағанда препараттың сынамаларда қалдық қамтылуының ықпалына мейлінше азырақ ұшырайды. Антиденелерді айқындау алдында барлық комплекстерді бұзу үшін антиген-антидене комплексі диссоциациясының алдын ала сатысын зерттеу жоспарына енгізу проблеманы шешудің кеңінен сипатталған әдістемесі болып табылады. Қышқылдық инкубацияны, кейбір жағдайда препараттың аффиндік араластырылуымен бірге қоса алғанда, әдістемелердің әртүрлі нұсқалары сипатталды, бірақ олардың нәтижелерін аса сақтықпен талдау керек, өйткені қосымша сатылар әдістеменің валидсіз болуына алып келуі мүмкін. Үшінші тәсіл шеңберінде препараттың әдістемеге ықпал етпейтін қалдық қамтылуына қол жеткізу мақсатында сынамаларды араластыруға ұшыратуға болады. Бұл тәсіл аса сақтықты талап етеді, өйткені осындай әдістеменің көмегімен араластырылған сынамаларда антиденелердің табылу сезімталдығының жеткіліксіз болуы салдарынан иммуногендік туралы жалған теріс қорытындыға алып келуі мүмкін. Кейбір жағдайларда сынамаларда МкАД-тың қалдық қамтылуын сандық тұрғыдан айқындауға ұшырату қажет.

4.3. Растаушы талдаулар

Сандық тұрғыдан айқындаудың растаушы әдістері де скринингтік әдістер ұшырағандай проблемаларға тап болады. Пайдаланылған скринингтік әдісті назарға ала отырып, сандық тұрғыдан айқындаудың дұрыс растаушы әдісін іріктеп алу қажет. Оң нәтижеге шынында да иммуноглобулин негіз болғанын растау үшін растаушы әдістерде А протеині мен G протеинін пайдалануға жол беріледі, бірақ бұл мақсаттарда басқа тәсілдерді де пайдалануға жол беріледі.

4.4. Бақылау үлгілері

МкАД-тың иммуногендігін зерттеудің шешуші проблемасы сарысулардың атқарылымы болып табылады, олар оң бақылау ретінде қызмет етеді. Оң бақылау болып табылатын, таңдап алынған сарысу немесе тазартылған антидене сандық тұрғыдан айқындау әдісінің сезімталдығы мен өзіндік ерекшелігіне мониторинг жасау үшін қажет. Егер адам сарысуын алу мүмкін болмаса (мысалы, препаратты әзірлеудің ерте фазаларында), онда жануарлардың сарысуын пайдалану бірден-бір жол болып қалады. Осы мақсат үшін жануар түрлерін таңдап алу маңызды салдарларға алып келеді. Адам тәрізді емес приматтар адами және гуманизацияланған МкАД-тарға айқын анти-СDR мен антиқаңқалық жауап түзеді, бұл адам организмінің жауабын өте күшті имитациялап, лайықты оң бақылау ретінде қызмет ете алады. Ал примат еместер негізінен МкАД-тың константтық учаскелеріне антиденелер түзеді, бұл адамның иммундық жауабына тән емес. Кейбір жағдайларда антиидиотиптік антисарысуларды немесе МкАД-ты пайдалану оң бақылау ретінде қызмет етуі мүмкін. Дұрыс теріс бақылауларды да іріктеп алу қажет. Сандық тұрғыдан айқындаудың растаушы әдістерінің өзіндік ерекшелігін растау мақсатында релевантты емес МкАД-тарды қамтитын сынамаларды пайдалануға болады.

5. Моноклонды антиденелердің дәрілік препараты индукциялаған антиденелердің бейтараптандырушы қабілетін бағалау

МкАД өзінің әрекетін өзінен өзі клиникалық әсерді жанамалайтын антигенмен қарапайым байланысудан бастап антигенмен байланысқанға дейін бірлесіп жиынтық клиникалық жауапты айқындайтын 1 немесе бірнеше иммунобиологиялық механизмдерді жанамалай отырып, әрқилы механизмдердің көмегімен көрсетеді. Демек, жай байланысу клиникалық тиімділікті айқындайтын бірден-бір механизм болып табылатындай болып көрінетініне қарамастан, бұған басқа әсерлер де өз үлесін қосады. Кейбір жағдайларда МкАД-тың көпшілік функциялары жиынтық комбинацияланған клиникалық әсерге алып келе отырып, аддитивті немесе синергиялы түрде әрекет етеді, бұл кейбір жағдайларда МкАД-тың қалайша өзінің клиникалық әрекетін көрсете алатынын белгілеуге мүмкіндік беретін қиын эксперименттік саралауға келмейді. Осыған байланысты, инактілі МкАД-тарды пайдалану кезінде препараттың Ғс-жанамаланған иммунобиологиялық әсерлері, тіпті, егер антигенмен жай байланысу негізгі әрекет механизмі ретінде қаралса да, клиникалық тиімділікке үлес қоспайды деген болжамды аса сақтықпен ұсыну қажет. Осыған байланысты бейтараптандыруды айқындау үшін жасушалар негізінде сандық тұрғыдан айқындау артықшылыққа ие болады. Мұндай жағдайларда, сандық тұрғыдан айқындаудың биологиялық және иммунологиялық әдістерін пайдалана отырып, МкАД-тың биологиялық сипаттамаларын мұқият белгілеуді жүргізу қажет. Кейіннен бейтараптандыруды сандық тұрғыдан айқындаудың тиісті стратегиясын іріктеп алу үшін МкАД-тың қасиеттерін бағалау қажет.

6. Моноклонды антиденелердің иммуногендігі қатерлерін басқару

6.1. Қатерлерді сәйкестендіру

МкАД-тың иммуногендігі күрделі құбылыс болып табылады: терапиялық немесе диагностикалық моноклонды антиденеге клиникалық маңызды иммундық жауапты дәл болжауды қиындататын, қиын түсінілетін факторлар қатары бар. Түзілген Т-жасушалық эпитоптарды табуға бағытталған клиникаға дейінгі in vitro тәсілдері әзірленді, бірақ олардың препараттың адамдағы иммуногендігін болжау қабілеті шектеулі. Дегенмен мұндай әдістер одан арғы әзірлеу үшін кандидат-молекулаларды таңдау кезінде іске жарауы мүмкін.

Алдын ала деректер

Өзге де ұқсас МкАД-тар (мысалы, нысаналардың дәл сол сыныбымен байланысатын, дәл сол экспрессиялаушы жүйелермен экспрессияланатын) туралы қолда бар деректерді немесе олардың жоқтығын ескеру қажет. Егер МкАД-қа антиденелерді табу немесе МкАД-қа антиденелердің клиникалық салдарларын (мысалы, МкАД-тың қалдық концентрациясы, ФД-параметрлер және МкАД терапиясынан болатын әсер) анықтау әдіснамасы жеткілікті түрде сезімтал болмаса, қатердің қабылдануы тым жоғарылатылған болуы мүмкін. Мұндай жағдайларда МкАД-қа қарсы жауапты тарапиялық нәтижелерге арақатынаста қарай отырып, оның динамикасын барынша мұқият байқауды жүзеге асырған жөн.

МкАД-тың құрылымы

Антиденелер МкАД молекуласының әртүрлі бөлігін білдіретін әрқилы эпитоптарға, мысалы вариабельді немесе константтық учаскелерге түзілуі мүмкін. Гетерологиялық антиденелерді (мысалы, кеміргіштердің немесе химерлік МкАД-тардың тізбектілігі) бөтен ретінде тану антидененің жанама әсерінен болатын иммунитеттің негізгі себебі ретінде қызмет етеді, ал өзінің антиденелері олардың кез келген бөлігіне қарсы түзілуі мүмкін. Адам иммуноглобулинінің ғана аминқышқылдық тізбектілігіне ие МкАД-тың гуманизацияланған немесе толықтай адамдық тізбектілігі болған жағдайда, иммундық жауап негізінен өңірлердің гипервариабельді тізбектілігіне тән және антигенмен байланысудың комплементарлығын айқындайтын антиидиотиптік антиденелерді қалыптастырудан көрініс табады, олардың клиникалық тиімділікті және МкАД терапиясына жауапты төмендетуге алып келу ықтималдығы аса жоғары.

Әрекет ету механизмі

МкАД-тың (мысалы, цитолитикалық, апоптотикалық) сипаттамасын тиісті түрде белгілеу және әрекет ету механизмін және, әсіресе, нысана-молекуланың (мысалы, иммунитетті басу немесе ынталандыру) қасиеттерін жан-жақты зерделеу қажет. Нысанасы МкАД-тың идиотипі болып табылатын МкАД-қа антидене, әдетте, тиімділікті төмендетеді. Аллотиптік немесе басқа да учаскелерді танитын МкАД-қа антиденелердің тигізетін ықпалын да осыған ұқсас түрде мұқият зерделеу қажет, өйткені иммундық комплекстердің түзілуі реципиентте жағымсыз реакцияға алып келуі мүмкін.

Клиникалық факторлар

Иммуногендікке клиникалық факторлар елеулі ықпал етеді. МкАД-қа иммуногендік жасқа тәуелді болуы мүмкін, мысалы, балалар мен ересектерде ақуыздардың метаболизмі өзара ерекшеленеді, бұл иммуногендіктегі, мысалы, ревматоидтық артритпен салыстырғанда ювенилдік артритте салыстырмалы дозаларда қолданылатын антиденелердегі айырмашылықтарға алып келуі мүмкін. Анамнезде ұқсас (тәріздес) немесе тектес антиденелерді енгізу де иммуногендікке ықпал етуі мүмкін. Енгізудің үзік-үзік (интермиттеуші) схемасымен (мысалы, препаратты енгізу арасында әртүрлі уақыт аралығы болатын) пайдаланылатын МкАД дәрілік препараттары тұрақты енгізу режимінде немесе циклдік схемалар бойынша енгізілетін препараттарды пайдалану кезіндегіге қарағанда, иммуногендіктің көрініс табуының жоғары ықтималдығына ие.

6.2. Қатерді бағалау

МкАД-қа иммундық жауапты қалыптастыруға қатерлерді бағалау барысында есепке алуды талап ететін көптеген факторлар үлес қосады.

6.3. Қатерлердің мониторингі және төмендеуі

Өтініш иелері қатерлерді анықтау мен бағалаудың осындай тәсілін ұстана отырып, осы тұжырымдаманы препарат әзірлеудің ерте сатысында мұқият жоспарлауға, кейіннен оны жаңа деректердің алыну шамасына қарай препарат әзірлеу процесі барысында және препараттың бүкіл тіршілік циклі бойында ұдайы қайта қарауға және жаңартып отыруға тиіс. Клиникалық әзірлеудің басында өтініш берушілер, егер оны басқа факторлар талап етсе, мысалы, per se әрекет ету механизмі жоғарылатылған қатердің болуын міндетті түрде болжамаса да, МкАД-қа жоғарылатылған қатерді бекітіп беруге құқылы. Ірі клиникалық зерттеулердің нәтижелері бойынша қатердің шамасын қайта қарау талап етілуі мүмкін. Өтініш иелері тіркеу барысында әзірлеу бағдарламасы барысында жүргізілген иммуногендікті зерттеу жоспары мен көлемінің жиынтық тұжырымдамасын мұқият негіздеуге және талдауға тиіс. Егер дәрілік препараттарға қатысты олар қолайлы иммуногендік әлеуетке ие деп көрсетілсе (мысалы, дәрілік препаратың жалпы сипаттамасында көрсету), осындай көрсетуді негіздейтін қосымша деректер ұсыну қажет.

13-тарау. Биотехнологиялық және биологиялық

1. Қолданылу саласы

Осы тарауда фармацевтикалық әзірлеу бойынша жазып-көрсетілген кейбір мәселелердің химиялық синтез әдісімен алынған белсенді фармацевтикалық субстанцияны қамтитын дәрілік препараттарға қатысы бар екеніне қарамастан, онда көрсетілген принциптер биологиялық немесе биотехнологиялық дәрілік препараттарға қатысты қолданылады.

2. Жалпы ережелер

Биологиялық (биотехнологиялық) препараттардың және химиялық синтез әдісімен алынған препараттардың физикалық-химиялық сипаттамалары бір-бірінен ерекшеленеді, атап айтқанда, биотехнологиялық және биологиялық субстанциялар өз құрылымының тұрақсыз және күрделі болатынымен сипатталады. Мұндай айырмашылықтар зерттеулер және әзірлеу бағдарламасы шеңберінде фармацевтикалық және биофармацевтикалық аспектілерді жеке-жеке қарау қажеттігіне алып келуі мүмкін.

3. Жекеше мәселелер

3.1. Сипаттамаларды белгілеу

Молекуланың мөлшерін, зарядты және үстіртін қасиеттерді қоса алғанда, белсенді фармацевтикалық субстанциялардың, қосалқы заттардың және дәрілік препараттардың түрі мен қасиеттеріне сай келетін физикалық-химиялық және биофизикалық әдістерді пайдалана отырып, сипаттамаларға егжей-тегжейлі түрде белгілеу жүргізу қажет. Бұл зерттеулер биологиялық белсенділікке жауап беретін құрылымдық элементтерді, мысалы, белсенді орталықтарды, рецептор- және лиганд-байланыстырушы учаскелерді, сондай-ақ сигналдың берілуіне жауап беретін сипаттамаларды сипаттауға бағытталған. Олар сайт-өзіндік ерекшелікті жеткізіп беруді қоса алғанда, in vivo препараты енгізілгеннен кейін оның фармакологиялық кинетикасына әлеуетті түрде ықпал ететін тиісті қасиеттерді де сипаттауы мүмкін.

3.2. Өндіріс процесі

Биологиялық және биотехнологиялық препараттар өздерінің химиялық синтезделген баламаларынан өндіріс процесі және оның дәрілік препараттың сапасы мен қауіпсіздігіне тигізетін ықпалы арқылы ерекшеленеді. Биологиялық препараттардың сапасы таңдап алынған өндіріс процесімен және технологиясымен айқындалады. Өндіріс процесіндегі болмашы өзгерістер дәрілік препараттың сапасына әсер етуі мүмкін, сондықтан да өндіріс процесін әзірлеу вакциналарды, биотехнологиялық препараттарды, қан препараттарын және ДНК-вакциналар мен гендік терапияға арналған препараттар секілді олигонуклеотидтік препараттарды қоса алғанда, барлық биологиялық препараттар үшін бірінші дәрежелі маңызға ие. Әзірлеу стратегиясы шеңберінде тұрақтылықты қамтамасыз ету үшін дәрілік нысанның құрамындағы белсенді фармацевтикалық субстанцияның сапасы мен белсенділігіне ықпал етуге қабілеттті өндірістік параметрлерді, мысалы, рН-ті, қыздыруды мұқият зерделеу керек. Егер пациентке белсенді фармацевтикалық субстанцияның жеткілікті мөлшерінің түсуін қамтамасыз ету үшін дәрілік препаратты енгізу кезінде (мысалы, алдын ала толтырылған шприц жағдайында) артық қалу қажет болса, тиісті растаушы деректермен қоса қанағаттанарлық негіздеме ұсыну керек.

3.3. Артылу

Тұрақтылықтың осы сынақтарының нәтижелері бойынша қажетті биологиялық белсенділіктің (biological activity) және белсенділіктің (potency) берілген сақтау жағдайларында бүкіл жарамдылық мерзімі ішінде сақталуын қамтамасыз ету мақсатында белгілі бір биологиялық (биотехнологиялық) препараттардың, мысалы, вакциналардың құрамына артылуды қосуға жол беріледі. Кез келген артылуды қосу кезінде, әсіресе, егер мұндай айқындау үшін in vivo биологиялық талдауын жүргізу қажет болса, белсенділікті сандық тұрғыдан айқындаудың пайдаланылып отырған биологиялық әдісінің түрленгіштігін ескеру де қажет.

3.4. Үйлесімділік

Ақуыздардың дәрілік препарат құрамындағы қосалқы заттармен, мысалы, әлеуетті иммуногенді аддуктерді түзе отырып, химиялық өзара әрекеттесе алатынына даусыз дәлелдемелер жинақталды.

3.5. Белсенді фармацевтикалық субстанциялардың тұрақтылығы

Препараттың құрамын зерттеу алдындағы зерттеулер барысында белсенді фармацевтикалық субстанцияның тұрақтылығын айқындау қажет. Ақуыздың молекуласы өзінің биологиялық қасиеттерін сақтап қалуы үшін ол белсенді жағдайда рецептор-нысаналармен өзара іс-қимыл жасау мақсатында дұрыс конформацияға ие болуға тиіс. Ақуыз құрылымының иерархиялық ұйымдастырылуы салдарынан, әдетте, физикалық, сондай-ақ химиялық деградацияның 1-ден көп механизмі болады. Осыған байланысты, егер қолдануға келетін болса, деградацияның механизмі мен кинетикасын қоса алғанда, оның жолдарын тиісті көптеген физикалық және биохимиялық әдістердің көмегімен айқындау қажет.

3.6. Дәрілік препараттың тұрақтылығы

Тұрақтылықты стандартты сынақтар туралы мәліметтер осы Қағидалардың 8-тарауында келтірілген.

14-тарау. Клиникалық зерттеулерде

1. Қолданылу саласы

Мүше мемлекеттердің уәкілетті органдары өтініш берушілердің медициналық қолдануға арналған дәрілік препаратқа клиникалық зерттеу жүргізуге рұқсат алуға, қазіргі бар түзетулер туралы хабарламаға және зерттеудің аяқталғаны туралы мәлімдемеге қойылатын талаптарды, сондай-ақ клиникалық зерттеу жүргізуге рұқсат алу үшін ұсынылатын зерттеліп жатқан дәрілік препараттың дерекнамасына (бұдан әрі – ЗДПД) берілетін деректерге қойылатын талаптарды белгілейді.

2. Клиникалық зерттеулерде зерттеліп жатқан

S. Белсенді фармацевтикалық субстанция

Биологиялық (биотехнологиялық) белсенді фармацевтикалық субстанцияларға қатысты белсенді фармацевтикалық субстанцияның мастер-файлына және Дәрілік заттардың сапасы жөніндегі еуропалық директораттың (СЕР) сәйкестік сертификатына сілтеме жасауға болмайды және оған жол берілмейді.

S.1. Жалпы ақпарат

S.1.1. Номенклатура.

S.2. Белсенді фармацевтикалық субстанцияны өндіру процесі

S.2.1. Өндіруші (өндірушілер).

S.3. Белсенді фармацевтикалық субстанцияның

S.3.1. Құрылымды және басқа да сипаттамаларды белгілеу.

S.4. Белсенді фармацевтикалық

Клиникалық зерттеулер фазаларының барысында, егер валидация жөніндегі деректер толық болмаса, фармацевтикалық субстанцияны бақылау үшін сападан кейін фармацевтикалық субстанцияның фармацевтикалық сапасын, тұрақтылығы мен үйлесімділігін растау мақсатында фармацевтикалық субстанцияны бақылауға арналған сапа көрсеткіштерін білу қажет. Соның салдарынан әзірлеудің бүкіл процесі барысында бақыланатын сапа көрсеткіштері өзіндік ерекшелікке енгізілген, өздері үшін қолайлылықтың алдын ала критерийлері белгіленген сынақтармен шектеліп қалмауға тиіс.

ІІ және ІІІ фазалардың клиникалық зерттеулері

Ақпарат пен тәжірибенің жинақталу шамасына қарай талдамалық әдістемелердің параметрлері мен модификацияларын қосу немесе алып тастау талап етілуі мүмкін. Алдыңғы сынақтар үшін белгіленген өзіндік ерекшеліктер мен қолайлылық критерийлерін қайта қарау және қажет болған кезде ағымдағы әзірлеу сатысына сәйкес түзету қажет.

S.5. Стандартты үлгілер немесе материалдар

Зерттеліп отырған дәрілік препараттың сериялары арасындағы тұрақтылықты, сондай-ақ коммерциялық өткізілуге жататын препараттың клиникалық зерттеулерде пайдаланылатын препаратпен салыстырмалылығын қамтамасыз ету, сондай-ақ әзірлеу процесі мен өнеркәсіптік өндіріс арасындағы байланысты сипатталуы мақсатында, биологиялық (биотехнологиялық) препараттардың қасиеттерін ескере отырып, тиісті түрде сипатталған стандартты материалды пайдалану қажет. Стандартты материалдың сипатттамаларын белгілеуді қазіргі заманғы талдамалық әдістердің көмегімен жүзеге асыру қажет, оларды тиісті түрде сипаттау қажет. Стандартты материалды алу үшін пайдаланылған өндіріс процесі туралы мәлімет ұсыну қажет.

S.6. Қаптау (тығындап жабу) жүйесі

Белсенді фармацевтикалық субстанция үшін пайдаланылған қаптама материалын көрсету қажет. Белсенді фармацевтикалық субстанция мен бастапқы (ішкі) қаптама арасындағы өзара іс-қимыл ықтималдығын назарға алу керек.

S.7. Тұрақтылық

Тұрақтылық жөніндегі резюме және

Өзіндік ерекшелікті, талдамалық әдістемелерді және сынақтар арасындағы уақыт аралығын қоса алғанда, белсенді фармацевтикалық субстанцияның ұсынылатын сақталу мерзімін қамтитын тұрақтылықты зерделеу бағдарламасын ұсыну қажет. Сынақтар арасындағы уақыт аралығы осы Қағидалардың 8-тарауына сай келуге тиіс.

Тұрақтылықты зерттеу деректері (нәтижелері)

Клиникалық зерттеуде пайдаланылатын материалды өндіру процесін көрсететін ең болмағанда бір серияның тұрақтылығы бойынша деректерді ұсыну қажет. Оның үстіне, әзірлеуде пайдаланылған тиісті сериялардың немесе алдыңғы өндіріс процесінің көмегімен өндірілген сериялардың тұрақтылығы бойынша деректерді ұсынуға жол беріледі. Мұндай деректерді серияның сапасы клиникалық зерттеулерде зерделенуге жататын материалдың сапасын көрсететініне негіздеме ұсынылған жағдайда, белсенді фармацевтикалық субстанцияның жарамдылық мерзімін айқындау үшін пайдалануға жол беріледі.

Жарамдылық мерзімін белгілеу

Белсенді фармацевтикалық субстанцияның ұсынылатын сақтау жағдайларында мәлімделген жарамдылық мерзімін сипаттау, осы сипаттауды қолжетімді деректерді талдаумен қоса беру қажет. Барлық анықталған тенденцияларды талдау қажет.

Р. Зерттелетін дәрілік препарат

Р.1. Зерттелетін дәрілік препараттың

Зерттелетін дәрілік препараттың сандық және сапалық құрамын көрсету керек. Ұсынылатын ақпаратта:

Р.2. Фармацевтикалық әзірлеу

Әзірлеудің ерте сатыларында осы бөлімге қосу үшін ақпарат жеткіліксіз болуы мүмкін.

Өндіріс процесін әзірлеу

Құрам мен дәрілік нысанның бұрын өткізілген клиникалық зерттеулермен салыстырғанда өзгеруін қоса алғанда, өндіріс процесінің өзгеруін сипаттау қажет. Елеулі өзгерістерді, мысалы, құрамның өзгеруін үйлесімділікті тиісті зерттеулермен негіздеу қажет. Осыған байланысты осы Қағидалардың S.2.6-бөлімінде сипатталған ережелерді ұстану қажет. Өзгерістердің мәнін тиісті түрде анықтау және пациенттің қауіпсіздігі үшін ықтимал салдарларды бағалау үшін осы деректерді мұқият тәптіштеу қажет.

Р.3. Зерттелетін дәрілік препаратты өндіру процесі

Р.3.1. Өндіруші (өндірушілер).

Р.4. Қосалқы заттардың сапасын бақылау

Р.4.1. Өзіндік ерекшелік.

Р.5. Зерттелетін дәрілік препараттың сапасын бақылау

Р.5.1. Өзіндік ерекшеліктер.

ІІ фазаның және ІІІ фазаның

Ақпарат пен тәжірибенің жинақталу шамасына қарай талдамалық әдістемелердің параметрлері мен модификацияларын қосу немесе алып тастау талап етілуі мүмкін. Бұрын жүргізілген сынақтар үшін белгіленген өзіндік ерекшеліктер мен қолайлылық критерийлерін ІІ фазаның клиникалық зерттеулері үшін қайта қарау және қажет болған кезде ағымдағы әзірлеу сатысына бейімдеу қажет.

Р.6. Стандартты үлгілер немесе материалдар

Тиісті жағдайларда стандартты үлгінің сипаттамаларын белгілеу параметрлерін ұсыну қажет.

Р.7. «Контейнер – тығындап жабу» жүйесі

Клиникалық зерттеуде зерделенуге жататын, зерттеліп жатқан дәрілік препараттың болжамды бастапқы қаптамасын сипаттау қажет. Егер қолданылатын болса, тиісті фармакопеялық мақалаға сілтеме жасау керек. Егер препарат стандартты емес енгізу құрылғысымен қапталған немесе фармакопеялық емес материалдар пайдаланылған болса, олардың сипаттамасы мен өзіндік ерекшелігін ұсыну қажет. Егер қолданылатын болса, Одақтың бұйымды қосалқы медициналық бұйым ретінде тіркеу туралы белгісін растау қажет.

Р.8. Дәрілік препараттың тұрақтылығы

Дәрілік препаратқа тұрақтылықты зерделеу бағдарламасын, тұрақтылықты зерделеу нәтижелерін, жарамдылық мерзімін айқындауды (соның ішінде жарамдылық мерзімін табиғи сақталу деректері қамтыған кезеңнен асырып ұлғайту), тұрақтылық жөніндегі міндеттемені және тіркеуден кейінгі кеңейтуді қоса алғанда, белсенді фармацевтикалық субстанцияға қойылатындай талаптар қолданылады. Тұрақтылықты зерттеу нәтижелері зерттеліп жатқан дәрілік препараттың бүкіл сақтау кезеңі бойында тұрақты болып қалатынын растауға тиіс. Ұсынылған деректер дәрілік препараттың шығарылған сәтінен бастап пациенттерге енгізілгенге дейін ұсынылатын жарамдылық мерзімін растауға тиіс. Зерттеліп жатқан дәрілік препараттың тұрақтылығын зерделеу хаттамасында белсенді фармацевтикалық субстанцияның тұрақтылығын зерделеу нәтижелері бойынша алынған деректерді ескеру қажет.

3. Қосымшалар

A.1. Өндірістік үй-жайлар және жабдық

Қолданылмайды.

A.2. Бөгде агенттерге қатысты

Белсенді фармацевтикалық субстанцияны, сондай-ақ дәрілік препаратты өндіру процесінде пайдаланылған адамнан немесе жануардан алынатын барлық материалдарды және өндіру процесінде белсенді фармацевтикалық субстанциямен немесе дәрілік препаратпен жанасатын материалдарды сәйкестендіру қажет. Осы бөлімде бөгде агенттердің ықтимал контаминациясы тұрғысынан қатерді бағалау жөніндегі деректерді ұсыну қажет.

Трансмиссиялық кеуекті энцефалопатия агенттері

Трансмиссиялық кеуекті энцефалопатия агенттеріне жол бермеу және оларды бақылау жөніндегі егжей-тегжейлі мәліметтерді ұсыну қажет. Мұндай мәліметтер, мысалы материалды өндіру процесін, тиісінше процесті немесе агентті бақылауды және сертификаттауды қамтуы мүмкін.

Вирустық қауіпсіздік

Осы бөлімде тиісті жағдайларда ықтимал вирустық контаминация тұрғысынан қатерді бағалау жөніндегі деректерді ұсыну қажет. Құжаттама осы Қағидалардың 3-тарауында жазылған талаптарға сәйкес келуге тиіс.

Өзге бөгде агенттер

Басқа бөгде агенттер, мысалы бактериялар, микоплазма және саңырауқұлақтар жөніндегі егжей-тегжейлі ақпаратты дерекнаманың тиісті негізгі бөлімдерінде ұсыну қажет.

A.3. Жаңа қосалқы заттар

Жаңа қосалқы заттарға қатысты клиникалық фазаға сәйкес жалпы техникалық құжат форматында тіркеу дерекнамасының S бөлімінде (3, 3.2.S модуль) көрсетілген мәліметтерді ұсыну қажет.

A.4. Қалпына келтіруге арналған еріткіштер және сұйылтқыштар

Араластыруға арналған еріткіштер және сұйылтқыштар жөніндегі ақпарат тіркеу дерекнамасының Р бөліміне сәйкес ұсынылуға тиіс.

4. Маңызды түзетулер

Төменде «маңызды» ретінде қаралатын түзетулердің толық емес тізбесі келтіріледі:

15-тарау. Ұқсас биологиялық дәрілік препараттар

1. Кіріспе

1.1. Реттеушілік негіз

Жаңа биологиялық дәрілік препарат және оны бірегей (референттік) дәрілік препаратқа «ұқсас» ретінде тіркеуге арналған өтініш әзірленген жағдайда осы Қағидалар және Комиссия бекітетін, Медициналық қолдануға арналған дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидалары қолданылады. Жаңа биологиялық препараттың және таңдалған бірегей (референттік) дәрілік препараттың сапасы, қауіпсіздігі және тиімділігі бойынша ұқсастығын негіздейтін деректерді алу мақсатында салыстырмалылыққа зерттеу жүргізу қажет.

1.2. Қолданылу саласы

«Аналог» («ұқсас») биологиялық дәрілік препараттардың (бұдан әрі – «биоаналог «биоұқсас) препараттар) тұжырымдамасын сипаттау және әзірлеу, зерттеу және тіркеу мақсатында қолданылуы қажет негізгі принциптерді сипаттау осы тараудың мақсаты болып табылады.

2. Жалпы ережелер

Осы тарауды осы Қағидалардың басқа да тарауларымен жиынтықта қараған жөн.

3. Негізгі принциптер

3.1. Биоаналогтық (биоұқсастық) тәсілін (тұжырымдамасын) қолдану немесе биоаналогтықты (биоұқсастықты) бағалау шеңберінде салыстырмалылықты зерттеу (biosimilarity exercise)

Биоаналог (биоұқсас) дәрілік препарат – тіркелген түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттың белсенді фармацевтикалық субстанциясының нұсқасын қамтитын биологиялық дәрілік препарат. Салыстырмалылықты жан-жақты зерттеу көмегімен сапа, биологиялық белсенділік, қауіпсіздік және тиімділік көрсеткіштері бойынша бірегей (референттік) дәрілік препараттан клиникалық маңызды айырмашылықтардың болмауын растау қажет.

3.2. Түпнұсқа (референттік) дәрілік препаратты

Түпнұсқа (референттік) дәрілік препарат толық тіркеу дерекнамасы негізінде Одақтың аумағында тіркелуге тиіс.

3.3. Салыстырмалылықты бағалау шеңберінде биоаналогтықты (биоұқсастықты) белгілеу принциптері

Биоаналог (биоұқсас) дәрілік препаратты әзірлеу бағдарламасының негізгі принципі түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттың бұрын белгіленген қауіпсіздігі мен тиімділігінің биоаналог (биоұқсас) дәрілік препаратқа да қолданылуын қамтамасыз ете отырып, аса озық тәсілмен биоаналог (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттар арасындағы ұқсастықты белгілеуге сайып келеді.

15.1-тарау. Құрамында биотехнологиялық ақуыздар ретінде

Белсенді фармацевтикалық субстанция ретінде биотехнология пайдаланыла отырып алынған ақуыздарды қамтитын биоаналог (биоұқсас) дәрілік препараттар жөніндегі осы тарауда сапа мәселелері, бұрын Одақ аумағында тіркелген басқа дәрілік препаратқа ұқсас деп мәлімделген биологиялық дәрілік препараттың сапасына қойылатын талаптарды белгілеу көрсетілген.

1. Кіріспе

Осы Қағидалардың 15-тарауында көрсетілгендей, әзірлеуші жаңа биологиялық дәрілік препарат әзірлеуді сапасы, қауіпсіздігі және тиімділігі жағынан Одақ аумағында тіркелген түпнұсқа (референттік) дәрілік препаратқа биоаналог (биоұқсас) дәрілік препарат ретінде мәлімдей отырып бастауға құқылы. Ұқсас биологиялық дәрілік препаратты (биоаналогты) әзірлеу түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттың белсенді фармацевтикалық субстанциясына қатысты физикалық-химиялық және биологиялық қасиеттері жағынан биоаналогтың (биоаналог (биоұқсас) препараттың) белсенді фармацевтикалық субстанциясына ұқсастығы расталған жағдайда, түпнұсқа (референттік) дәрілік препаратқа қатысты алынған ғылыми деректерге ішінара негізделеді.

2. Қолданылу саласы

Осы тарауда рекомбинантты ДНК технологиясының көмегімен алынған ақуыздарды қамтитын биоаналог (биоұқсас) дәрілік препараттардың және тіркеуді негіздеу мақсатында олардың туындыларының салыстырмалылығын растау кезінде сапа мәселелері қарастырылады. Дегенмен, биоаналогтық (биоұқсастық) тәсілі кез келген дәрілік препараттарға қолданылатындықтан, осы тарауда ашылатын принциптер басқа биологиялық препараттарға жеке-дара тәртіппен қолданылуы мүмкін.

3. Құқықтық негіз

Комиссия бекітетін Медициналық қолдануға арналған дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларына сәйкес сапа бойынша толық дерекнаманы ұсыну қажет (тіркеу дерекнамасының 3-модулі), оны осы тарауға сәйкес биоаналогтықты (биоұқсастықты) бағалау шеңберінде салыстырмалылықты растаумен толықтырған жөн. Өтініш берушілер биоаналог (биоұқсас) дәрілік препараттың түпнұсқа (референттік) дәрілік препаратпен салыстырмалылығын зерттеудің сапа бойынша дерекнамаға қойылатын стандарттық талаптарға сәйкес қосымша элемент болып табылатынын ескергені жөн. Олардың нәтижелері тіркеу дерекнамасының 3.2.Р-бөлімінде жеке сипаттауды талап етеді.

4. Ұқсас биологиялық дәрілік препаратты өндіру процесі

Биоаналог (биоұқсас) дәрілік препаратты әзірлеу және оны құжаттау ерекшеленетін 2 аспектіні қамтуға тиіс:

5. Түпнұсқа (референттік) дәрілік препаратпен салыстырмалылықты зерттеу. Сапа мәселелері

5.1. Түпнұсқа (референттік) дәрілік препарат

Сапа (мысалы, дәрілік препараттың сауда атауы, дәрілік нысаны, құрамы, дозалануы, шығу тегі, сериялар нөмірі, партия нөмірі, серияларды өндіру датасы, мақсаты) сатысында биоаналогтықты (биоұқсастықты) бағалау шеңберінде салыстырмалылықты зерттеулерде пайдаланылған түпнұсқа (референттік) дәрілік препаратты нақты көрсету қажет. Сапаның репрезинтациялық бейінін қалыптастыру және салыстырмалылық бойынша анық деректерді алу мақсатында түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттың бірнеше серияларын пайдалану қажет. Бірнеше дозалау немесе дәрілік нысандар болған кезде оларды таңдауды тиісті түрде негіздеу қажет. Сапаның нысаналы бейінін айқындау кезінде түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттың түрлі серияларының «жасын» (жарамдылық мерзіміне қатысты) ескеру қажет.

5.2. Биоаналогтықты (биоұқсастықты) бағалау шеңберінде салыстырмалылықты зерттеу

Биоаналог (биоұқсас) дәрілік препарат сапасының бейіні түпнұсқа (референттік) дәрілік препаратқа барынша ұқсас екенін растау мақсатында салыстырмалылыққа кеңінен зерттеу жүргізу талап етіледі. Олар сапа көрсеткіштері арасындағы ұқсастықтарды ғана емес, сонымен қатар ықтимал айырмашылықтарды анықтау үшін сезімтал ортогоналдық әдістерді пайдалана отырып, ұсынылған биоаналог (биоұқсас) дәрілік препарат пен түпнұсқа (референттік) дәрілік препаратты жан-жақты талдауды қамтуға тиіс. Бұл талдау, егер басқаша негізделмесе, параллель салыстырмалы зерттеулерді қамтуға тиіс. Сапа көрсеткіштері арасында анықталған кез келген айырмашылықтарды олардың қауіпсіздік пен тиімділікке ықтимал әсері тұрғысынан тиісті түрде негіздеу қажет.

5.3. Талдамалық мәселелер

Биоаналог (биоұқсас) дәрілік препарат пен түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттың сапасы бойынша салыстырмалылығын дұрыс растау мақсатында қазіргі заманғы жетістіктерді ескере отырып, биоаналог (биоұқсас) дәрілік препарат пен түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттың сипаттамаларын белгілеу бойынша параллель зерттеулер жүргізу қажет.

6. Өзіндік ерекшеліктер

Кез келген биологиялық препаратқа ұқсас фармацевтикалық субстанцияның да, дәрілік препараттың да өзіндік ерекшелігіне қосылатын сынақтарды таңдау оның сипаттамаларына байланысты болады және осы Қағидалардың 6-тарауына сәйкес жүзеге асырылуға тиіс. Дағдылы сынақтар үшін қолайлылық критерийлерінің ұсынылатын диапазонын таңдауда басшылыққа алынған негіздерді ұсыну қажет.

15.2-тарау. Белсенді фармацевтикалық субстанция ретінде

Осы тарауда белсенді фармацевтикалық субстанция ретінде рекомбинанттық ақуыздарды қамтитын ұқсас биоаналог (биоұқсас) дәрілік препараттардың тіркеу дерекнамаларын әзірлеу мен бағалаудың клиникаға дейінгі және клиникалық сатыларының жалпы принциптері қаралады.

1. Кіріспе

Биоаналог (биоұқсас) дәрілік препарат ­­– түпнұсқа (референттік) дәрілік препаратпен ұқсас болуы (ұқсастық) көрсетілген тіркелген түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттың белсенді фармацевтикалық субстанциясының (әсер етуші заттың) нұсқасын қамтитын биологиялық дәрілік препарат. Салыстырмалылықты жан-жақты зерттеудің көмегімен сапасы, биологиялық белсенділігі, қауіпсіздігі мен тиімділігі бойынша түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттан клинкалық маңызды айырмашылықтардың жоқ екенін растау қажет.

2. Қолданылу саласы

Осы тарауда белсенді фармацевтикалық субстанция ретінде биотехнологиялық ақуыздар қамтылатын биоаналог (биоұқсас) дәрілік препаратты клиникаға дейінгі және клиникалық әзірлеудің және тіркеу дерекнамасын бағалаудың жалпы басымдықтары қаралады. Дегенмен, осы тарауда жазылған принциптер басқа дәрілік препаратқа жеке-дара тәртіппен қолданылуы мүмкін. Белгілі бір препаратты өндіру процесі өзгерген (әзірлеу барысында және тіркеуден кейін өзгерту) кездегі салыстырмалылықты зерттеулер осы тарауда қаралмайды.

3. Басқа тараулармен байланыс

Осы Қағидалардың 15.3 – 15.11-тарауларында белгілі бір салаларда биоаналог (биоұқсас) дәрілік препараттарды клиникаға дейінгі және клиникалық әзірлеуді жеңілдететін сыныптық-өзіндік ерекшелікті нұсқаулар қамтылады.

4. Клиникаға дейінгі зерттеулер

Клиникалық зерттеулер басталар алдында биотектестікті негіздеу мақсатында тиісті клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізу қажет. Биоаналог (биоұқсас) дәрілік препарат пен түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттың ұқсастығын бағалау мақсатында қадамдық тәсілді ұстану ұсынылады. Ең алдымен талдамалық зерттеулер (осы Қағидалардың 15.2-тарауы) және in vitro фармакологиялық-токсикологиялық зерттеулер жүргізген жөн, содан соң осындай зерттеулер жүргізу қажет болған кезде жануарларға жүргізілетін зерттеулердің қажетті көлемі туралы шешім қабылдаған жөн.

4.1. 1-қадам. Іn vitro зерттеу

Биоаналог (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттар арасындағы биологиялық белсенділіктің кез келген ықтимал айырмашылықтарын бағалау мақсатында in vitro салыстырмалы зерттеулер нәтижелерін ұсыну қажет, олардың кейбіреуі сапаны сынау қорытындылары бойынша қолжетімді болуы мүмкін.

4.2. 2-қадам. Іn vivo зерттеулерін жүргізу

Биотехнологиялық әдістердің көмегімен алынған ақуыздар in vivo әсерлерін жанама етуі мүмкін, оларды in vitro зерттеулерінде толық сипаттауға болмайды. Демек, жетіспейтін мәліметтерді ұсыну мақсатында релеванттық in vivo моделінің болуы шартымен in vivo зерттеулерде клиникаға дейінгі бағалау талап етілуі мүмкін (жануарлардың түрі мен зерттеулер дизайны тұрғысынан).

4.3. 3-қадам. Іn vivo зерттеу

Егер in vivo бағалауды өтініш беруші қажет деп ұйғарса, зерттеулер (ФК, және (немесе) ФД және (немесе) қауіпсіздік) мақсаты талап етілетін қосымша мәліметтерге байланысты болады. Жануарларға жүргізілетін зерттеулерді барынша толық мәлімет алатындай етіп жоспалаған жөн. Кез келген in vivo зерттеулерді жоспарлаған кезде 3R принципін ескерген жөн (ауыстыру, жақсарту, қысқарту) (replacement, refinement, reduction). Пайдаланылатын соңғы нүктелерге байланысты зерттеулер соңында жануарларды өлтіру талап етілмеуі мүмкін. Түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттың ФК-қасиеттерін және оның клиникалық қолданылуын назарға ала отырып, зерттеулердің ұзақтығын (байқау кезеңін қоса алғанда) негіздеу қажет.

5. Клиникалық зерттеулер

Әзірлеу процесінде биоаналог (биоұқсас) дәрілік препаратты өндіру технологиясы оңтайландыруға ұшырайтын болады. Алайда, биоаналогтықты (биоұқсастықты) бағалау шеңберінде салыстырмалылықты талдау үшін қажетті клиникалық деректерді коммерциялық өндіру процесінің көмегімен алынған және демек, өткізуге енгізілетін сериялардың сапа бейінін көрсететін биоаналог (биоұқсас) дәрілік препаратты пайдалана отырып алуға ұсыным жасалады. Осы талаптан кез келген ауытқуды негіздеп, қажетті қосымша байланыстырушы деректердің көмегімен күшейткен жөн (осы Қағидалардың 9.1-тарауына сәйкес).

5.1. Фармакокинетикалық зерттеулер

Түйінді ФК-параметрлер тұрғысынан биоаналог (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттардың ФК-бейінінің ұқсастығын растауға бағытталған салыстырмалы ФК-зерттеулер биоаналог (биоұқсас) дәрілік препаратты әзірлеу бағдарламасының ажырамас бөлігі болып табылады.

5.2. Фармакодинамикалық зерттеулер

Егер мүмкін болса, фармакокинетиканы зерттеулерге фармакодинамикалық маркерлердің анықтамасын қосу ұсынылады. Фармакодинамикалық маркерлер олардың клиникалық маңыздылығы негізінде іріктелуге тиіс.

5.3. Тиімділікті зерттеу

Тиімділіктің суррогаттық маркерлері болмағанда, әдетте, қуаты жеткілікті, мүмкіндігінше тиімділіктің соңғы нүктелері пайдаланылатын қосарлы тұйық рандомизацияланған параллель салыстырма зерттеуде биоаналог (биоұқсас) дәрілік препарат пен түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттың салыстырмалы клиникалық тиімділігін растау талап етіледі. Зерттелетін популяция түпнұсқа (референттік) дәрілік препаратты қолдануға қатысты тіркелген көрсетілімді көрсетуге және биоаналог (биоұқсас) дәрілік препарат пен түпнұсқа (референттік) дәрілік препарат арасындағы ықтимал айырмашылықтарды анықтау үшін сезімтал болуға тиіс. Клиникалық практиканың өзгеруі қолдануға арналған тіркелген көрсетілімнен ауытқуды, мысалы комбинацияланған терапия құрамында пайдаланылатын ілеспе терапия, препараттарды тағайындау кезектілігі немесе аурудың ауыр болуы бөлігінде талап етуі мүмкін. Ауытқуларды негіздеп, уәкілетті органдармен талқылау қажет.

5.4. Клиникалық қауіпсіздік

Клиникалық қауіпсіздік клиникалық әзірлеменің бүкіл бағдарламасы бойында маңызды болып табылады және бастапқы ФК-зерттеулер және (немесе) ФД-зерттеулер барысында, сондай-ақ тиімділіктің клиникалық тірек зерттеулерінің құрамында айқындалады. Салыстырмалы қауіпсіздік туралы деректерді тіркеу алдындағы сатыда (нормада) жинаған жөн, олардың саны түпнұсқа (референттік) дәрілік препарат туындататын бұзушылықтардың түрі мен ауырлығына байланысты болады. Тіркеу алдындағы сатыда қауіпсіздікті бақылаудың ұзақтығын негіздеу қажет. Биоаналог (биоұқсас) дәрілік препарат пен түпнұсқа (референттік) дәрілік препарат арасындағы жағымсыз реакциялардың алуантүрлілігін, ауырлығы мен жиілігін, әсіресе соңғы дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында сипатталғандарды мұқият бағалау қажет. Тіркеу дерекнамасында өтініш беруші биоаналог (биоұқсас) дәрілік препаратқа қатысты күтілетін нақты қатерлерді бағалауды ұсынуға тиіс. Ол, атап айтқанда, қауіпсіздік тарапынан болатын, осындай түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттан ерекшеленетін өндіру процесімен негізделуі ықтимал қауіптерді сипаттауды, әсіресе инфузиялық реакциялар қатерін және иммуногендікті қамтиды.

6. Тиімділік пен қауіпсіздікті қолдануға арналған бір көрсетілімнен басқасына экспраполяциялау

Түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттың қолдануға арналған бірнеше көрсетілімі болуы мүмкін. Егер биоаналогтықты (биоұқсастықты) бағалау шеңберінде салыстырмалылық олардың біреуіне қатысты расталса, түпнұсқа (референттік) дәрілік препаратты қолдануға арналған басқа көрсетілімдерге клиникалық деректерді экстраполяциялауға болады, бірақ ол ғылыми негіздеуді талап етеді. Егер қолдануға арналған бір көрсетілімге қатысты расталған қауіпсіздік пен тиімділік басқасы үшін релевантты болатытына қатысты айқындылық болмаса, қосымша деректер талап етіледі. Экстраполяциялауды барлық деректердің, яғни сапа жөніндегі деректердің, клиникаға дейінгі және клиникалық деректердің жиынтығында жүргізген жөн. Биоаналогтықты (биоұқсастықты) бағалау шеңберінде салыстырмалылық физикалық-химиялық және құрылымдық мұқият талдаулардың, сондай-ақ клиникалық деректермен бекітілген in vitro функционалдық сынақтардың (тиімділік және қауіпсіздік және (немесе) ФК-деректер (ФД-деректер) көмегімен расталған болса, қауіпсіздік пен тиімділіктің экстраполяциясы мүмкін болады деп болжамдалады. Белгілі бір жағдайларда қосымша деректер талап етіледі, мысалы:

7. Фармакологиялық қадағалау

Жағымсыз сирек реакцияларды анықтау үшін тіркеуге дейінгі клиникалық зерттеулердің деректері, әдетте, жеткіліксіз. Демек, пайда мен қатерлерді үзіліссіз бағалауды қоса алғанда, тіркеуге дейінгі фазада Биоаналог (биоұқсас) дәрілік препараттардың клиникалық қауіпсіздігі үшін тұрақты негізде мұқият байқау жүргізу қажет.

15.3-тарау. Моноклонды антиденелерді қамтитын биоаналог

1. Қолданылу саласы

Осы тарау моноклонды антиденелерге қатысты әзірленген, ол осы Қағидалардың 15.2-тарауын толықтырады және тіркеу дерекнамасын жасау мақсатында моноклонды антиденелерді (МкАД) қамтитын екі дәрілік препараттың салыстырмалылығын растауға арналған талаптарды қамтиды. Осы тарау моноклонды антиденелер үшін арнайы жасалғанына қарамастан, онда талқыланатын принциптер туыстық заттарға, мысалы, IgG (-цепт молекулалар) Fc-фрагмент негізінде гибридтік ақуыздарға қолданылады.

2. Қолданылуы аясы

Осы препаратқа тән тарауда МкАД қамтитын екі дәрілік препараттың биоаналогтығын (биоұқсастығын) растауға қойылатын клиникаға дейінгі және клиникалық талаптар қамтылады.

3. Басқа тараулармен байланыс

15 – 15.2-тарауларда биоаналог (биоұқсас) дәрілік препараттарды әзірлеу жөніндегі жалпы нұсқаулар қамтылады.

4. Клиникаға дейінгі зерттеулер

Клиникаға дейінгі әзірлемеде биоаналог (биоұқсас) МкАД пен түпнұсқа (референттік) МкАД ұқсастығын бағалау кезінде қадамдық тәсіл қолданылады.

4.1. 1-қадам. In vitro жағдайындағы зерттеулер

Биоаналог (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттар арасында биологиялық белсенділіктегі айырмашылықтарды бағалау үшін in vitro жағдайындағы бірқатар салыстырмалы зерттеулердің деректерін ұсыну қажет, олардың кейбіреуі сапаны зерттеулердің нәтижелері бойынша қолжетімді болуы мүмкін.

4.2. 2-қадам. Іn vivo жағдайларында зерттеулерге қажеттілікті

Кейбір МкАД in vitro зерттеулерінің көмегімен толықтай анықтау мүмкін болмайтын әсерді туындатуы мүмкін екені жалпыға танылған. Осыған байланысты in vivo зерттеулер талап етілуі мүмкін, бұл ретте жануардың түрі және дизайн бойынша релевантты in vivo болуы шарт. Клиникаға дейінгі қосымша in vivo зерттеулерін жүргізудің қажеттігін айқындау кезінде бірқатар факторларды қарастыру қажет (тізбе толық емес):

4.3. 3-қадам: Іn vivo жағдайындағы зерттеулер

In vivo зерттеулерін жүргізу қажет болған кезде олардың бағыттылығы (ФК, және (немесе) ФД, және (немесе) қауіпсіздік) талап етілетін мәліметтерде айқындалады. Бұл жағдайда «қауіпсіздік» деген ұғым көп мәрте енгізу кезіндегі уыттылықты толық талдауды емес, клиникалық белгілер, дене массасы және өмірлік маңызды функциялар сияқты қауіпсіздік параметрлерін тірі кезінде талдауды білдіреді. Жануарларға жүргізілетін зерттеулерді ақпараттың барынша көп көлемін алатындай етіп жоспарлау қажет. Бағаланатын соңғы нүктелерге байланысты зерттеуді жануарларды өлтірумен аяқтау әркез қажет бола бермейді. In vivo зерттеулерін жоспарлаған кезде 3R (reduce – refine – replace, қысқарту – жақсарту – ауыстыру) принципін басшылыққа алу қажет. МкАД фармакокинетикалық қасиеттерін және олардың клиникалық қолданылуын назарға ала отырып, зерттеулердің ұзақтығын негіздеу қажет (байқау кезеңін қоса алғанда).

5. Клиникалық зерттеулер

Биоаналог (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттарды салыстырмалы клиникалық зерттеулерді барлық жағдайда жүргізу қажет. Зерттеулердің саны мен түрі түпнұсқа (референттік) дәрілік препаратқа байланысты болады, оларды қатаң түрде ғылыми негіздеу қажет. Әзірлеу бағдарламасында, әдетте, қадамдық тәсілді ұстануға ұсыным жасалады, клиникалық бағдарламаның көлемі мен сипаты өткен кезеңде алынған нәтижелерге байланысты болады. Клиникалық әзірлеу бағдарламасы барысында тартылған пациенттер саны, әдетте, дәрілік препараттың салыстырмалылығын (ұқсастығын) растайтын өткен кезеңдерде алынған дәлелдемелер деңгейіне сәйкес келуге (мөлшерлес болуға) тиіс.

5.1. 1-қадам. Фармакокинетикалық қасиеттерді зерттеу

Әдетте, биоаналог (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттардың салыстырмалылығы биоаналог (биоұқсас) МкАД әзірлеудің бірінші сатысы болып табылады. Зерттеулер дизайны антидененің клиникалық ерекшелігін, қауіпсіздігін, фармакокинетикалық сипаттамасын (нысана-жанама диспозиция, (байланыстыру, бөлу, метаболизм және элиминация), желілік және желілік емес ФК, уақытша тәуелділік, жартылай шығару кезеңі және т.б.) қоса алғанда, бірқатар факторларға байланысты болады және Одақ шеңберіндегі дәрілік препараттардың биоэквиваленттігіне зерттеулер жүргізу қағидалары мен Одақтың құқығына кіретін өзге де актілерде жазылған ұсынымдарды ескеруге тиіс. Оның үстіне, биоталдамалық әдістемелер олардың нысаналы мақсатына сәйкес келуге тиіс және Одақ шеңберіндегі дәрілік препараттардың биоэквиваленттігіне зерттеулер жүргізу қағидаларына сәйкес тиісті валидацияны талап етеді.

5.2. Фармакодинамика

Белгілі бір МкАД пен кейбір көрсетілімдер үшін салыстырмалылықты зерттеуге ФД-параметрлері өз үлесін қосуы мүмкін. МкАД пен ФД-соңғы нүктелерінің қолжетімділігі үшін теориялық тұрғыдан мынадай сценарийлердің болуы ықтимал:

5.3. 2-қадам. Клиникалық тиімділік

Егер клиникалық салыстырмалылықты сенімді түрде растайтын, доза салыстырылатын және сезімталдығы жоғары ФД-зерттеулерді жүргізу мүмкін болмаса, биоаналог (биоұқсас) дәрілік препарат пен түпнұсқа (референттік) дәрілік препарат арасындағы ұқсас клиникалық тиімділікті мейлінше қуатты, рандомизацияланған, параллель салыстырмалы клиникалық зерттеулер барысында, ең дұрысы, қосарлы тұйық және эквиваленттікті зерттеу барысында растау қажет.

5.4. Клиникалық қауіпсіздік

Бүкіл клиникалық әзірлеме бойында клиникалық қауіпсіздік маңызды рөл атқарады, ол бастапқы ФК-бағалау және (немесе) ФД-бағалау барысында, сондай-ақ салыстырмалылықты (ұқсастықты) белгілеуге бағытталған түпкілікті клиникалық зерттеулердің бір бөлігі ретінде зерделенуге жатады. Биоаналог (биоұқсас) МкАД пен түпнұсқа (референттік) МкАД арасындағы, әсіресе, соңғысы үшін сипатталған, жағымсыз реакциялардың түрін, ауырлығын және жиілігін егжей-тегжейлі салыстыру қажет. Егер қауіпсіздік параметрлерін айқындаудың бірыңғай тәсілдері әзірленбесе (мысалы, кардиоуыттылықты бағалау), түпнұсқа (референттік) МкАД әзірлеу бағдарламасында қолданылатын сол бір тәсілдерді (мәліметтер бар болса) немесе тіркеуден кейінгі байқау процесінде қолданылатын тәсілдерді пайдалану ұсынылады. Клиникалық салыстырмалылықты қосымша растау ретінде фармакологиялық жанама жағымсыз реакцияларды (мысалы, кардиоуыттылықты), яғни қауіпсіздікті қозғайтын фармакодинамикалық маркерлерді салыстыруды жүзеге асыруға жол беріледі. Оларды талдауды тиімділіктің ФД-маркерлеріне қатысты сипатталған принциптерге сәйкес жүргізеді.

6. Көрсетілімдерді экстраполяциялау

Салыстырмалы зерттеулер нәтижесі бойынша алынған салыстырмалылықты (ұқсастықты) жиынтық растау негізінде және жеткілікті негіздер болған кезде клиникалық тиімділік пен қауіпсіздік деректерін биоаналог (биоұқсас) МкАД клиникалық әзірлеу барысында бөлек зерделенбеген түпнұсқа (референттік) МкАД-тың басқа көрсетілімдеріне экстраполяциялауға болады. Егер салыстырмалылықты негізгі растау ФД-ға негізделсе, ал мәлімделген көрсетілімдер түрлі іс-қимыл механизмдері есебінен іске асырылса (не осы мәселеде айқынсыздық болса), өтініш берушілер қолдануға арналған барлық мәлімделген көрсетілімдерге экстраполяциялауды негіздейтін тиісті деректерді ұсынуға тиіс. Өтініш берушілер мұндай экстраполяциялауды антиденелердің тартылған рецепторларын және іс-қимыл механизмдерін қоса алғанда, қолда бар деректерді жан-жақты талдаумен негіздеуге тиіс.

7. Фармакологиялық қадағалау

Одақтың құқығына кіретін актілерге сәйкес тіркеу процедурасы барысында өтініш беруші қатерлерді басқару жоспарын және фармакологиялық қадағалау жоспарын ұсынуға тиіс. Түпнұсқа (референттік) дәрілік препарат үшін әзірленген қатерлерді барынша азайту жөніндегі қызметті жүзеге асыруға, сондай-ақ оны биоаналог (биоұқсас) дәрілік препараттың қатерлерін басқару жоспарына сәйкес қосуға жол беріледі.

15.4-тарау. Рекомбинантты эритропоэтиннің

1. Алғысөз

Осы тарауда биоаналог (биоұқсас) дәрілік препарат ретінде тіркеу кезінде нарықта бар деп мәлімделген рекомбинантты адам эритропоэтинін қамтитын дәрілік препараттарды клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулерге қойылатын талаптар жазылған. Клиникаға дейінгі зерттеулерге арналған бөлімде фармакотоксикологиялық қасиеттерді бағалау үшін ұсынымдар берілген. Клиникалық зерттеулерге арналған бөлімде фармакокинетикалық және фармакодинамикалық қасиеттерді, қауіпсіздік пен тиімділікті бағалауға және қатерлерді басқару жоспарын жасауға арналған талаптар берілген. Бұдан басқа, түпнұсқа (референттік) препарат үшін бекітілген басқа көрсетілімдерге клиникалық деректерді экстраполяциялау үшін қажетті критерийлер берілген.

2. Қолданылу аясы

Препараттың өзіндік ерекшелігі көзделген осы тарау эритропоэтинді қамтитын екі дәрілік препараттардың биоаналогтығын (биоұқсастығын) растауға қойылатын клиникаға дейінгі және клиникалық талаптарды қамтиды.

3. Басқа тараулармен байланыс

Осы Қағидалардың 15 – 15.2-тарауларында биоаналог (биоұқсас) дәрілік препараттарды әзірлеу жөніндегі жалпы нұсқаулар қамтылады.

4. Негізгі нұсқаулар

4.1 Клиникаға кейінгі зерттеулер

Клиникаға дейінгі зерттеулер клиникалық зерттеулер басталғанға дейін жүргізіледі. Салыстырмалы клиникаға дейінгі зерттеулердің негізгі мақсаты осы препараттың әсерін жай ғана клиникаға дейінгі зерттеу емес, биоаналог (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттың арасындағы фармакологиялық-токсикологиялық қасиеттердің ықтимал айырмашылықтарын анықтау болып табылады. Бұл ретте, тәсілді таңдау (жүргізу бағдарламасы және зерттеу көлемі) клиникаға дейінгі шолуда толықтай негізделуге тиіс (тіркеу дерекнамасының 2.4-модулі).

Фармакодинамиканы зерделеу

In vitro зерттеу

Биоаналог (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттарға жауап реакциясындағы ықтимал айырмашылықтарды анықтау үшін бірқатар салыстырмалы биологиялық in vitro зерттеулер жүргізілуге тиіс (мысалы, тиісті рецептормен өзіндік ерекшелікті қабілетті зерделеу, жасушалардың тиісті желілерін пролиферациялауды ынталандыратын қабілетті зерделеу). Осы деректердің көпшілігі салыстырылатын препараттардың сапа көрсеткіштерін салыстырмалы зерделеу процесінде қолжетімді болуы мүмкін.

In vivo зерттеу

Биоаналог (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттардың эритрогендік белсенділігін салыстырмалы зерделеу эксперименттік жануарларға тиісті зерттеулерде жүргізіледі. Препараттардың эритропоэзды ынталандырушы қабілеті туралы деректер препаратты көп мәрте енгізу кезінде созылмалы уыттылықты зерделеу процесінде немесе арнайы зерттеуде алынуы мүмкін (мысалы, Одақтың Фармакопеясына сәйкес нормоцитемиялық немесе полицитемиялық тышқандарда ретикулоцитозды стимуляциялау дәрежесі бойынша өзіндік ерекшелікті белсенділікті зерделеу кезінде осыған ұқсас деректер препараттың сапасын зерделеу сатысында алынуы мүмкін).

Уыттылықты зерделеу

Уыттылықты зерделеу жануардың релевантты түрінде (мысалы, егеуқұйрық) созылмалы уыттылықты кем дегенде бір салыстырмалы зерттеуді (препараттың бір дозасын көп мәрте енгізу) қамтуға тиіс. Зерттеулердің ұзақтығы кемі дегенде 4 апта болуға тиіс. Уыттылықты зерттеу осы Қағидалардың терапевтік биотехнологиялық препараттардың қауіпсіздігін зерделеу мәселелеріне арналған 5.3 және 15.2-тарауларында көрсетілген талаптар ескеріле отырып жүргізіледі. Препаратты көп мәрте енгізу кезінде биоаналог (биоұқсас) препараттың уыттылығын зерттеу шеңберінде токсикокинетиканы тиісті бағалау орындалуға тиіс, сондай-ақ оған антиденелердің түзілу мүмкіндігі зерделеніп, айқындалуға тиіс (осы Қағидалардың 11-тарауы).

4.2 Клиникалық зерттеулер

Фармакокинетиканы зерделеу

Фармакокинетикалық қасиеттерді зерделеу түрлі енгізу жолдарын пайдалана отырып (әдетте, тері астына немесе күре тамыр ішіне), бір мәрте енгізу кезінде биоаналог (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттарды салыстырмалы тоғыспалы зерттеуде жүргізіледі. Тоғыспалы зерттеулерді дені сау еріктілердің қатысуымен жүргізген орынды. Фармакокинетиканы зерделеу және салыстырмалы талдау жүргізу үшін «доза – әсер» тәуелділігінің қисық сызық неғұрлым тік бөлігіне сәйкес келетін дозаны таңдау қажет. Препараттардың фармакокинетикалық қасиеттерін зерделеу AUC, C_max және T_½ немесе Cl/F параметрлерін қамтиды. Эквиваленттік шектері алдын ала анықталып, тиісті түрде негізделуге тиіс. Зерттеулер бағдарламаларын әзірлеу кезінде күре тамыр ішіне және тері астына енгізу кезіндегі Т_½ көрсеткіштеріндегі айырмашылықтарды және препараттың дозасына клиренстің тәуелділігін ескеру қажет.

Фармакодинамиканы зерделеу

Фармакодинамиканы зерттеуді фармакокинетиканы салыстырмалы зерделеу процесінде жүргізген дұрыс болады. «Доза – әсер» тәуелділігінің қисық сызығының желілік ұлғаймалы бөлігі саласында болуға тиісті дозаны таңдау қажет. Препарат бір мәрте енгізілетін зерттеулерде эпоэтин белсенділігін бағалау кезінде фармакодинамикалық маркер ретінде ретикулоциттердің санын айқындаудың маңызы зор. Бұл ретте ретикулоциттердің саны эпоэтиннің тиімділігін бағалау кезінде суррогаттық маркер болып табылмайды және сондықтан препараттың тиімділігін клиникалық зерделеу кезінде соңғы нүкте ретінде пайдалануға болмайды.

Тиімділікті зерделеу

Биоаналог (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттардың клиникалық тиімділігінің ұқсастығы (үйлесуі) пациенттердің параллель топтарына жүргізілген жеткілікті статистикалық қуаттылықты салыстырмалы рандомизацияланған клиникалық зерттеулерде көрсетілуге тиіс. Препаратты күре тамыр ішіне және тері астына енгізу кезінде дозалар мен фармакокинетикалық көрсеткіштердің ерекшеленетінін ескере отырып, тиімділікке зерделеу жүргізу және енгізудің екі жолында препараттардың салыстырмалылығын растау қажет. Бұл енгізудің әрбір тәсілі үшін жекелеген клиникалық зерттеулер жүргізу кезінде немесе басқа енгізу тәсілі үшін тиісті деректерді бара-бар экстраполяциялаумен енгізудің бір тәсілі үшін бір клиникалық зерттеу жүргізу жолымен орындалуы мүмкін.

Препаратты енгізудің екі жолының

Препаратты енгізудің екі (тері астына және күре тамыр ішіне) жолының тиімділігі екі бөлек зерттеу жүргізу кезінде көрсетілуі мүмкін. Биоаналог (биоұқсас) эритропоэтиндер туралы деректер алу тұрығысынан «түзету фазасында» препаратты тері астына енгізу жолын зерделеуді (мысалы, диализ алдындағы науқастар тобына) қамтитын аралас зерттеу және «қолдау фазасында» күре тамыр ішіне енгізу кезіндегі зерттеу (мысалы, диализдегі науқастар тобына) барынша ақпаратты болып табылады.

Препаратты енгізудің бір жолының

Егер препарат бір енгізу жолы үшін ғана тіркелетін болса, осы енгізу жолы үшін таңдалған фазалардың бірінде («түзету фазасы» немесе «қолдау фазасы») пайдаланылатын препаратты бір мәрте енгізу кезінде фармакокинетиканы (фармакодинамиканы) зерттеуді жүргізу қажет. Зерттеу бағдарламасын әзірлеу, зерттеудің бастапқы соңғы нүктелері мен популяцияны таңдау кезінде осы Қағидалардың тиісті ұсынымдарын басшылыққа алу қажет.

4.3. Қауіпсіздікті зерттеу

Әдетте зерттеудің тіркеу алды сатыдағы тиімділігін зерделеу кезінде алынған қауіпсіздік туралы деректер маркетинг алдындағы қауіпсіздік деректерінің барабар базасын құру үшін жеткілікті. Артериалды гипертензияның дамуы (күшеюі) және тромбоэмболиялық бұзушылықтар эпоэтиндерді қолдану кезінде ерекше мүддені білдіретін негізгі жағымсыз құбылыстар болып табылады.

4.4 Фармакоқадағалау жоспары

Препаратты тіркеу кезінде теркеу дерекнамасының 1-модуліне Комиссия бекітетін Одақтың медициналық қолдануға арналған дәрілік препараттарды тіркеу мен сараптау қағидаларына және фармакологиялық қадағалаудың тиісті практика қағидаларына сәйкес қатерлерді басқару жоспарын (фармакологиялық қадағалау жөніндегі жоспарды) қосу қажет. Қатерлерді басқару жоспарында (фармакологиялық қадағалау жөніндегі жоспарда) иммуногендікке жанама реакция, шынайы парциальдық қызыл жасушалы аплазия және препараттың канцерогендік әлеуетін бағалау сияқты сирек кездесетін осындай елеулі жанама реакциялардың дамуын бақылау жөніндегі мәліметтер көрсетілуге тиіс.

4.5 Зерттеулер нәтижелерін басқа көрсетілімдерге

Эпоэтиннің әсер ету механизмі қолдануға арналған барлық белгілі көрсетілімдер үшін бірдей болып табылатыны және эпоэтин үшін бір ғана белгілі рецептордың болуы ескеріле отырып, бүйректен туындайтын анемия кезінде зерделенетін препараттың тиімділігі мен қауіпсіздігі үшін зерттеулер жүргізу кезінде алынған нәтижелерді дәл сол енгізу жолымен салыстыру препараты ретінде пайдаланылған түпнұсқа (референттік) препаратқа арналған дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында көрсетілген қолдануға арналған басқа көрсетілімдерге экстраполяциялауға болады.

15.5-тарау. Рекомбинанттық гранулоциттік колония ширатушы фактордың биотектес (биоұқсас) дәрілік препаратын клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулер

1. Кіріспе

Осы тарауда әсер етуші зат ретінде рекомбинанттық гранулоциттік колония ширатушы фактор (рГ-КШФ) қамтылатын екі дәрілік препараттың салыстырмалылығын көрсету жөніндегі нұсқаулар жазылған.

2. Қолданылу саласы

Препараттың ерекшелігі туралы осы тарауда құрамында рчГ-КШФ бар екі дәрілік препараттың биоаналогтығын (биоұқсастығын) растауға қойылатын клиникаға дейінгі және клиникалық талаптар қамтылған.

3. Басқа тараулармен байланысы

Осы Қағидалардың 15 – 15.2 тарауларында биоаналогтық (биоұқсас) дәрілік препараттар әзірлеудің жалпы нұсқаулары қамтылған.

4. Нұсқаулардың негізгі мәтіні

4.1. Клиникаға дейінгі зерттеулер

Клиникалық зерттеулер басталар алдында клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізілуге тиіс. Мұндай зерттеулердың салыстырмалы сипаты бар және осындай емдеудің нәтижелерін зерделеуге емес, ұқсас дәрілік препарарт пен түпнұсқа (референттік) дәрілік препаратты қолданудың фармакологиялық-токсикологиялық әсерлері арасындағы айырманы анықтауға бағытталған. Зерттеу тәсілін таңдау клиникаға дейінгі шолуда толық негізделген болуға тиіс.

Фармакодинамикалық зерттеулер

Іn vitro зерттеу

Зерттелетін және түпнұсқа (референттік) препарат тектестерінің дәлелі рецепторлық деңгейде жасуша биотестінің in vitro немесе рецептормен байланыстыру анализінің көмегімен көрсетілуге тиіс. Сондай-ақ бұл деректер тіркеу дерекнамасының 3-модулінде биологиялық сипаттамаларды бағалау кезінде белсенділікті өлшеу үшін жүргізілген биотест нәтижелері бойынша алынуы мүмкін. Тектестердің дәлелдемелерін бағалау үшін пайдаланылатын әдістемелердің сезімталдығын, айырмашылықтарды анықтау үшін жеткілікті болуы, сондай-ақ эксперименттер барысында концентрациядан әсердің көлбеу тәуелділігін жасау үшін жеткілікті өсінділер санының пайдаланылуы маңызды.

In vivo зерттеу

Зерттелетін және түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттың фармакодинамикалық әсерін салыстыруды нейтропениямен де, онсыз да in vivo кеміргіштерге тәжірибеде жүргізу қажет.

Уыттылықты зерттеу

Жануарлардың тиісті түрлеріне препаратты қайталап енгізу арқылы уыттылыққа кемінде бір зерттеу жүргізу барысында алынған деректерді ұсыну қажет (бұл ретте осы Қағидалардың 15.2 тарауында жазылған кезеңдік тәсілді ескеру керек). Зерттеудің ұзақтығы кемінде 28 күн болуға тиіс. Препаратты бірнеше рет енгізген кезде уыттылықты зерделеу жөніндегі зерттеу фармакодинамикалық көрсеткіштердің анықтамасын және токсикокинетикалық көрсеткіштердің анықтамасын қамтуға тиіс. Препаратқа иммундық жауапты зерделеуге ерекше назар аудару керек. Сондай-ақ кемінде жануардың бір түрінен алынған жергілікті төзгіштік туралы деректерді беру қажет. Препаратты бірнеше рет енгізген кезде уыттылықты зерттеу шеңберінде мүмкіндігінше жергілікті төзгіштікке зерттеу жүргізу керек. Фармокологиялық қауіпсіздікті, репродуктивтік уыттылықты, мутагендікті және канцерогендікті зерттеу Г-КШФ құрамындағы зат ретінде биоаналогтық (биоұқсас) дәрілік препараттарды клиникаға дейінгі зерттеулерге қойылатын дағдылы талап болып табылмайды.

4.2. Клиникалық зерттеулер

Клиникалық кезеңде тектестерді (ұқсастарды) көрсету кезең-кезеңімен жүргізіледі және биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттардың фармакокинетикалық қасиеттерін салыстырып бағалаудан басталады. Зерделеу салыстырылатын препараттарды тері астына және көктамырға бір рет енгізген кезде дені сау еріктілерде тоғыспалы зерттеу арқылы жүргізіледі. Негізгі көрсеткіш ретінде фармакокинетикалық қасиеттерді салыстырмалы зерделеу кезінде AUC, қосымша көрсеткіштер ретінде Сmax және Т1/2 пайдалану қажет. Зерттеулердің нәтижелерін бағалау үшін биоэквиваленттілікті бағалаудың жалпы қағидаттары пайдаланылуы мүмкін.

Фармакодинамиканы зерттеу

Г-КШФ препараттары фармакодинамикасының негізгі маркері нейтрфилдердің абсалютті саны болып табылады. Фармакодинамиканы зерделеу кезінде көлбеу «доза - әсер» бөлігіне сәйкес келетіндей іріктеліп алынуға тиіс, бұл үшін препараттардың бірнеше дозасын зерделеу қажет болады. CD34 жасушалар санының динамикасы фармакодинамиканы салыстырмалы бағалаудың қайталама түпкі нүктесі болып табылады. Бағаланатын көрсеткіштердің ауытқуының жол берілетін шегінің диапазоны түпнұсқа (референттік) препараттың фармакодинамикасын зерделеу деректері ескеріле отырып, негізделуге тиіс.

Тиімділікті зерттеу

Препараттарды тағайындау көрсеткіштері:

Қауіпсіздікті зерттеу

Қауіпсіздік жөніндегі деректерді препарат көбірек енгізілген пациенттер тобында салыстырмалы клиникалық зерттеу барысында алу қажет. Жиынтық экспозиция бірнеше циклдан тұратын әдеттегі химиялық терапиямен емдеу кезіндегі экспозицияға сәйкес келуге тиіс. Кейіннен байқау кезеңінің жалпы ұзақтығы кемінде 6 айды құрауға тиіс. Ұнамсыз құбылыстардың (сүйектердегі ауруды қоса алғанда) және зертханалық зерттеулердің нәтижелеріндегі ауытқулардың профилін бағалау үшін пациенттердің саны жеткілікті болуға тиіс. Иммуногендік туралы деректер осы Қағидалардың 15.2 тарауында сипатталған қағидаттарға сәйкес жиналуға тиіс.

4.3. Фармакологиялық қадағалау жоспары

Г-КШФ биоаналогтық (биоұқсас) препаратты тіркеу кезінде Комиссия бекітетін Одақтың фармакологиялық қадағалаудың тиісті практикасына және Одақ құқығына кіретін актілерге сәйкес қатерді басқару жоспарын (фармакологиялық қадағалау жоспарын) ұсыну қажет. Иммуногендікті зерделеуге және сирек кездесетін ұнамсыз ықтимал ауыр құбылыстарға, бірінші кезекте препаратты ұзақ уақыт алатын пациенттер және гемопоэзаның алдыңғы жасушаларын жұмылдыруды жүргізу кезінде препарат тиімділігінің төмендегені байқалатын пациенттер арасында анықтауға ерекше назар аударылуға тиіс.

15.6-тарау. Молекулярлық массасы төмен гепариндер негізінде биоаналогтық (биоұқсас) дәрілік препараттарды клиникаға дейін және клиникалық зерттеу

1. Кіріспе

Гепарин түрлі дисахаридтік бірліктерден тұратын гликозаминогликандық көміртектер тобының сульфидтер қосылған және гетерогендік мүшесі болып табылады. Неғұрлым көбірек таралған дисахарларға мыналар жатады: 2-О-сульфат a-L-идуронды қышқыл және 6-О-сульфат, N-сульфат a-D-глюкозамин және IdoA (2S)-GlcNS (6S). Эндогендік гепарин жасушалардың (лаброциттер) түйіршіктерінде пайда болады және ол барлық биологиялық молекула арасында тығыздығы ең жоғары теріс зарядқа ие болады. Гепариндер препараттарын дайындау үшін негізінен шошқа ішектерінің шырышты қабыршағынан алынатын гепарин пайдаланылады.

2. Қолданылу саласы

Осы препарат-ерекше тарауда құрамында төмен молякулярлық гепарин бар екі дәрілік препараттың биоаналогтығын (биоұқсастығын) растауға қойылатын клиникаға дейінгі және клиникалық талаптар қамтылған.

3. Басқа тараулармен байланысы

Осы Қағидалардың 15 – 15.2 тарауларында биоаналогтық (биоұқсас) дәрілік препараттар әзірлеудің жалпы нұсқаулары қамтылған.

4. Клиникаға дейінгі зерттеулер

Клиникалық зерттеулер басталар алдында клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізілуге тиіс. Клиникаға дейінгі зерттеулер салыстырмалы сипатқа ие және мұндай препараттың әсерін зерделеуге емес, биоаналогтық (биоұқсас) дәрілік препарарт пен түпнұсқа (референттік) төмен молякулярлық гепариннің фармакологиялық-токсикологиялық әсерлері арасындағы айырманы анықтауға бағытталған. Тәсілді таңдау клиникаға дейінгі шолуда толық негізделген болуға тиіс.

In vitro зерттеу

Ұқсас дәрілік препараттың және түпнұсқа (референттік) төмен молякулярлық гепариннің белсенділігіндегі айырманы салыстырып тексеру үшін бірнеше салыстырмалы биологиялық анализдер (кемінде антиХа және анти-ІІа белсенділікті бағалауды қоса алғанда, төмен молякулярлық гепариндердің клиникалық маңызы бар фармакодинамикалық әсері туралы қазіргі заманғы деректер негізінде) ұсынылуы тиіс. Белсенділікті өлшеу үшін мүмкіндігінше стандартты әдістерді (мысалы, Одақтың фармакопеясына сәйкес) пайдалану керек. Мұндай деректер препараттың сапасын зерделеу процесінде алынуы мүмкін.

In vivo зерттеу

Егер сезімталдығы жоғары қазіргі заманғы әдістерді пайдалану арқылы физикалық-химиялық және биологиялық қасиеттерді сипаттау кезінде биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттың ұқсастығының биік дәрежесі анықталса, салғастыруды зерделеу бөлігі ретінде in vivo зерттеу жүргізу талап етілмейді. In vivo қалған жағдайларында биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) төмен молякулярлық гепариндердің фармакодинамикалық белсенділігін салыстырмалы сандық зерделеу мыналарды:

Уыттылықты зерттеу

Әдетте, бір дозаны қайта енгізу кезінде уыттылықты зерделеу талап етілмейді.

5. Клиникалық зерттеулер

Фармакокинетика мен фармакодинамиканы зерттеу

Төмен молякулярлық гепариндердің гетерогендігі кәдімгі фармакокинетикалық қасиеттерді зерттеуге мүмкіндік бермейді. Сондықтан төмен молякулярлық гепариндердің сіңуін және оның жойылуын бағалауды препарат концентрациясының суррогаттық маркерлері ретінде пайдалануға болатын көрсеткіштер бойынша (анти-Ха және анти-ІІа қоса алғанда) фармакодинамикалық қасиеттерді зерделеу кезінде жүргізіледі. Бұл ретте тіндік фактор мен анти-Ха және анти-ІІа факторларының белсенділік арасалмағы жолын баяулатқышының белсенділігі сияқты басқа да көрсеткіштер пайдаланылуы мүмкін. Бұл көрсеткіштерді бағалау препараттың полисахаридтік профилін айтарлықтай дәрежеде сипаттауға мүмкіндік береді. Осы көрсеткіштер (ФК-профиль және ФД-профиль) биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) тектестерді (ұқсастықты) зерделеу препараттарды тері астына енгізген кезде дені сау еріктілердің екі тобында рандомизацияланған тоғыспалы зерттеуде жүргізіледі. Егер түпнұсқа (референттік) препарат тері астына енгізуден басқа көктамырға немесе артериялық тамырға енгізу үшін тіркелсе, онда енгізудің осы жолдары үшін қосымша салыстырмалы зерттеу жүргізу қажет.

Тиімділікті зерттеу

Әдетте, биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттардың ұқсастығын көрсету үшін клиникалық тиімділікті салыстырмалы зерделеу қажет. Егер биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) төмен молякулярлық гепарин өзінің физикалық-химиялық сипаттамалары, биологиялық белсенділігі (әсер ету күші) және зерттеудің сезімталдығы жоғары және ерекше әдістерін қолдану арқылы белгіленген өзіне тән фармакодинамикалық профилі бойынша сенімді салыстырылып тексерілетін болса, тиімділікке салыстырмалы зерттеу жүргізілмеуі мүмкін. Бұл ерекше жағдайда тіркеу дерекнамасында жүргізілген растаушы химиялық талдау және биологиялық талдау зерттеулерінің айтарлықтай санының деректері ұсынылған жағдайда мүмкін болатынын назарға алу керек.

Егер тіпті биоаналогтық (биоұқсас) төмен молекулярлық гепаринді тіркеу өтініш берілгенге дейін физикалық-хииялық қасиеттері, биологиялық белсенділігі (әсер ету күші) және өзіне тән фармакодинамикалық профилі бойынша деректерді салғастыру негізінде ұқсас тиімділік туралы тұжырым жасалса да оның адамға қауіпсіздігіне салыстырмалы бағалау жүргізу қажет.

6. Фармакологиялық қадағалау жоспары

Биоаналогтық (биоұқсас) препаратты тіркеу кезінде Комиссия бекітетін Одақтың фармакологиялық қадағалаудың тиісті практикасы қағидаларына және Одақ құқығына кіретін өзге де актілерге сәйкес қатерді басқару жоспарын ұсынуы қажет. Жоспарда биоаналогтық (биоұқсас) препаратты қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес биоаналогтық (биоұқсас) препаратты қолданудың анықталған және болуы мүмкін қаупі, сондай-ақ басқа көрсетілімдер бойынша зерттеулердің нәтижелеріне экстрополяция жүргізілген биоаналогтық (биоұқсас) препараттың тиісті көрсетілімдері үшін қолдану қауіпсіздігінің параметрлерін қадағалау жөніндегі іс-шаралар көрсетілуге тиіс. Бұдан басқа төмен молекулярлық гепариндер (мысалы, ІІ типтегі гепарин-индуцияланған иммундық тромобоцитопения, анафилактикалық және анафилактоидтық реакциялар) препараттарын қабылдау кезінде елеулі ұнамсыз құбылыстармен байланысты қауіпті басқару жоспарын ұсыну қажет.

7. Көрсетілімдерді экстрополяциялау

Негіздемесі жеткілікті болған кезде көктамырдағы троомбоэмболия қаупі жоғары хирургиялық науқастар популияциясында биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттар тектес (ұқсас) тиімділікті және қауіпсіздікті көрсету түпнұсқа (референттік) препарат үшін көрсетілген басқа да көрсетілімдерге зерттеулердің алынған нәтижелерін экстрополяциялауға мүмкіндік береді.

15.7-тарау. Құрамында рекомбинантық инсулин және инсулиннің аналогтары бар биоаналогтық (биоұқсас) дәрілік препараттарды клиникаға дейінгі және клиникалық әзірлеу

Осы тарау адам инсулинін және адам инсулинінің аналогтарын қоса алғанда, құрамында рекомбинантық инсулин бар (жиналып инсулин деп аталады), басқа тіркелген дәрілік препаратқа түпнұсқа (референттік) дәрілік препаратқа ұқсас ретінде мәлімделген дәрілік препараттарға қойылатын клиникаға дейінгі және клиникалық талаптарды белгілейді.

1. Кіріспе

Адамның рекомбинанттық инсулинінің немесе тіркелген түпнұсқа (референттік) дәрілік препаратқа ұқсас ретінде мәлімделген оның аналогының тіркеу дерекнамасында мәлімделген препараттың осындай түпнұсқа (референттік) дәрілік препаратқа биоаналогтығын растау қамтылуға тиіс.

2. Қолданылу саласы

Препарат ерекшелігі туалы осы тарауда құрамында адамның рекомбинанттық инсулин бар екі дәрілік препараттың биоаналогтығын (биоұқсастығын) растауға қойылатын клиникаға дейінгі және клиникалық талаптарды қамтиды.

Осы Қағидалардың 15 – 15.2-тарауларында биоаналогтық (биоұқсас) дәрілік препараттарды әзірлеу жөніндегі жалпы нұсқаулар қамтылады.

4. Клиникаға дейінгі зерттеулер

Клиникалық әзірлеу басталардың алдында клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізілуі қажет. Бұл зерттеулер салыстырмалы сипатта болуы және оның per se әсерін бағалау емес, биоаналогтық (биоұқсас) дәрілік препаратқа және түпнұсқа (референттік) препаратқа әсеріндегі маңызы бар айырмашылықтарды анықтау үшін қажетті сезімталдыққа қол жеткізу мақсатында жоспарланған болуы тиіс. Қабылданған тәсілді тіркеу дерекнамасының клиникаға дейінгі шолуында жан-жақты негіздеу қажет.

Фармакодинамикалық зерттеулер

In vitro зерттеу

Биоаналогтық (биоұқсас) және референттік дәрілік препараттар арасындағы қасиеттердегі кез келген айырмашылықтарды бағалау мақсатында рецептормен байланыстыруға салыстырмалы in vitro сынағын, сондай-ақ кейінгі биологиялық белсенділікке сынақ жүргізу қажет. Ішінара бұл деректер физикалық-химиялық сипаттамаларын бағалау кезінде белсенділікті айқындау мақсатында жүргізілген сынақтардың нәтижелері бойынша қолжетімді болуы мүмкін. Кез келген маңызы бар айырмашылықтарды анықтау үшін салғастыруды зерделеу кезінде және эксперименттердің «концентрация - әсер» немесе «уақыт - әсер» тәуелділігін дұрыс сипаттау мақсатында қайталаудың, көбейтудің немесе көлбеудің уақытша нүктелерінің жеткілікті санына жүргізілгендігін сынаудың сезімталдығын растау қажет. Биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттарды бір экспериментте қатар салыстыру қажет. Барлық сынақтар әдістің валидтығын және жарамдылығын растайтын тиісті бақылауды қамтуға тиіс. Адам инсулинінің екі рецепторымен (ИР-А және ИР-В) байланыстырудың салыстырмалығын, оның ішінде енгізу-енгізбеу кинетикасын растау қажет. Осы мақсатта жасанды экспрессиялайтын тиісінше ИР-А немесе ИР-В жасушаларын пайдалануға болады. Эндогенді экспрессиялайтын ИР-А немесе ИР-В жасушаларын пайдаланған кезде шындығында бір ғана рецептордың қатысатынын растау қажет. Олай болмаса, байланыстыру нәтижелерін интерпретациялауда қиындық туындайды. Байланыстыруды зерделеудің қазіргі заманғы басқа әдісін пайдалану кезінде мұндай әдісті таңдауды негіздеу қажет.

In vivo зерттеу

Фармакодинамикалық әсерлерді салыстырмалы in vivo зерттеулер in vitro сынақтарда анықталмаған айырмашылықтарды табу үшін жеткілікті түрде сезімтал болмауы мүмкін, осыған байланысты оларды салғастыруды зерделеу бағдарламасына енгізу талап етілмейді.

Токсикологиялық зерттеулер

Көп рет енгізген кезде уыттылықты жекелеген зерттеулер талап етілмейді. Белгілі бір жағдайларда, мысалы жаңа қатерлерге негізделген тәсілді ұстана отырып, қосалқы заттарды пайдаланған кезде осы Қағидалардың 15.2-тарауына сәйкес қосымша токсикологиялық зерттеулер жүргізу қажеттігін айқындау керек.

5. Клиникалық зерттеулер

Фармакологияны зерттеу

Физикалық-химиялық және функционалдық сипаттамалардың тектестерін (ұқастарын) дәлелдеу нәтижелеріне қосымша ретінде фармакокинетикалық және фармакодинамикалық профильдердің тектестерін (ұқсастарын) растау биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) инсулиннің текстес (ұқсас) тиімділігінің негізгі дәлелі болып табылады. Осы мақсаттарға қол жеткізу үшін биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) инсулиннді бір рет тері астына енгізген кезде қосарланған тұйық гиперинсулинемиялық эугликемиялық клэмп-зерттеулер басым түрде тоғыспалылар неғұрлым сай келетіндер деп есептеледі. Шаю кезеңін айқындау кезінде ауыстырып алу әсерлерін болғызбау үшін инсулиннің зерттеліп отырған препаратының әсер ету ұзақтығын ескеру қажет. «Уақыт - концентрация» және «уақыт – әсер ету» профильдерін бір мезгілде (бір клэмп-зерттеуде) зерделеген жөн. Көктамырға енгізу кезінде қосымша фармакологиялық зерттеулер талап етілмейді.

Зерттелетін популяция

Препараттарға негізделген айырмашылықтарды жақсырақ анықтау мақсатында зерттелетін популяция бір текті және инсулинге сезгіш болуы тиіс, оған дені сау еріктілер мен денесінің массасы қалыпты 1-ші типтегі қант диабеті бар пациенттер жатуы мүмкін.

Инсулиндік клэмп («инсулиндік қысқыштар»)

Жалпы пікір бойынша, эугликемиялық гиперинсулинемиялық клэмп-әдіс инсулиннің әсер етуін айқындаудың қолжетімді әдістерінің ең үздігі болып табылады. Мұндай клэмп-эксперименттерде инсулиннің плазмалық концентрациясы (мысалы, оны тері астына енгізу есебінен) артады, ал қан құрамындағы глюкозаның құрамы глюкозаны енгізуді реттеудің көмегімен берілген деңгейде («қысқышта сығымдау») болады.

Түпкі нүктелер және статистикалық талдау

Фармакокинетика

Әсер етуі ультрақысқа және қысқа инсулиндерді зерделеудің бастапқы түпкі нүктелері ретінде AUC(0–t) и Cmax, ал қайталама түпкі нүктелері ретінде: AUC(0–∞), ішінараAUC (тиісті инсулин үшін лайықты), tmax және t½ таңдап алу керек.

Фармакодинамика (ФД)

ГЕЖ уақыт бойынша өзгеруі инсулин препаратының «уақыт – әсер ету» профилін сипаттайды. Әсер етуі ультрақысқа және қысқа инсулиндердің бастапқы түпкі нүктелері ретінде, әдетте СВГ-AUC(0–t) және СВГmax, СВГ-AUC(0–τ) және СВГmax – әсер ету ұзақтығы орташа инсулиндер үшін және және ГЭЖ-AUC(0–τ) – ұзақ әсер ететін инсулиндер үшін өлшеген дұрыс. Басқа ақпараттық фармакодинамикалық түпкі нүктелерге әсер етуі басталғанға дейінгі уақыт және tГЕЖmax – әсер ету ұзақтығы ультрақысқа, қысқа және орташа инсулиндер үшін және ішінара ГЕЖAUC (тиісті инсулин үшін ақпараттық) жатады.

Инсулиндік клэмп-зерттеудің сапасы

Клэмп-зерттеу барысында қандағы глюкоза концентрациясын бақылау үлкен қиындық тудырады. Өлшеу және кері байланыс алгоритмін жүзеге асыру интервалдарына қарай және үлгілерді алу мен глюкозаны енгізуді түзету арасындағы өлшеудің болмай қоймайтын кешігуі және қандағы глюкоза концентрациясының ГЕЖ өзгеруіне әсері ретінде қандағы глюкозан концентрациясының өзгеруінің кейіннен кешігуі салдарынан, әдетте дәлі мақсатты мәнімен арасалмақта болмайды, оның айналасында ауытқып жүреді. Осыған байланысты ГЕЖ-де вариация («шу») пайда болады. Өтініш беруші клэмп-зерттеу жүргізудің сапасына, мысалы орташа мәндерді есептеу, орташа квадратты ауытқу және қандағы глюкоза концентрациясы вариациясының коэффициенті түрінде бағалау ұсынуы тиіс. Нәтижелерге талдау жасап, мүмкіндігінше оларды әдебиетте сипатталған нәтижелермен салыстыру қажет. Сондай-ақ жеке клэмп нәтижелердің тізбесін де беру керек. ГЕЖmax және уақытша параметрлерді (мысалы, tГЕЖmax) есептеу мақсатында ГЕЖ өлшеудегі шуды математикалық модельдеу көмегімен төмендетуге болады. ГЕЖ түзету алгоритмін алдын ала көрсету және деңгейлестірудің пайдаланылған әдісінің дұрыстығын растау қажет. Осыған қарама-қарсы ретіндеауытқу (флуктуация) ГЭЖ-AUC қатты әсер етпейді, сондықтан оны ГЕЖ өлшеудің деңгейлестірілмеген нәтижелері негізінде есептеуге болады.

Ұзақ әсер ететін инсулин препараттарын

Ұзақ әсер ететін инсулин препараттары «уақыт - концентрация» профилін алуға арналған, ол мүмкіндігінше инсулиннің базальдық физиологиялық секрециясын жаңғыртады. Жайпақ ФК-профил жоғары болған кезде Cmax және tmax (инсулин мен ГЕЖ) айқындау мүмкін болмауы ықтимал және оның қажеті болмайды. Инсулиннің әсер етуінің баяу төмендеуі мен ГЕЖ-дің, әсіресе ГЕЖ-көлбеудің «артқы бөлігінде» болмай қоймайтын вариабельділік ұзақ әсер ететін инсулиннің әсер ету ұзақтығын, әсіресе эндогендік инсулиннің бұрмалаушы ықпалының салдарынан дені сау еріктілерде айқындау қиын болуы мүмкін. Осыған байланысты ұзақ әсер ететін инсулиндердің «уақыт – әсер ету» профилін анықтау үшін 1-ші типтегі қант диабеті бар пациенттер неғұрлым жарамды болып табылады.

Құрамында бірдей белсенді фармацевтикалық субстанция бар түрлі препараттарға қойылатын талаптар

Егер биоаналогтық (биоұқсас) дәрілік препаратты өндіруші басқа препаратты (мысалы, құрамында бірдей белсенді фармацевтикалық субстанция бар әсер етуі қысқа, әсер ету ұзақтығы орташа және екіфазалы препараттар) әзірлесе, барлық осы препараттар үшін ФД-деректер талап етілмейді. Салыстырудың тиісті препарттарына қатыстылығы бойынша инсулиннің мұндай препараттары тиімділігінің ұқсастығын растау үшін мынадай бағдарлама қолайлы болады:

Клиникалық тиімділік

Тиімділікке жекелеген зерттеулер жүргізу талап етілмейді, өтйкені осы зерттеулерде зерделенетін түпкі нүктелер (әдетте бұл HbA1) екі инсулин арасындағы ықтимал клиникалық маңызы бар айырмашылықтарды анықтау үшін жеткілікті түрде сезімтал емес болып табылады.

Клиникалық қауіпсіздік

Қауіпсіздікті зерттеуді иммуногендікке екпін бере отырып жүргізу керек. Қауіпсіздікті зерттеу 1-ші типтегі қант диабеті бар пациенттердің жеткілікті санын қамтуға тиіс. Егер аралас популяция енгізілсе, қант диабетінің типі және бастапқыдан инсулинге қарсы антиденелер болуы бойынша сертификаттау қажет. Әдетте зерттеуге қатысушылардан деректер жасырылмайды, алайда кем дегенде инсулинге қарсы антиденелерді тұйық әдіспен айқындау керек. Өйткені антиденелердің алдын ала пайда болуы күтіліп отырғандықтан, әдетте зерттелетін препаратқа және түпнұсқа (референттік) дәрілік препаратқа антиденелердің пайда болуы мен титрлердің жиілігін салыстыруға бағытталған 6 айлық зерттеу жеткілікті. Ең нашар емес иммуногендікті растау мақсатында зерттеудің жоғары қуатына қол жеткізудің қажеті жоқ. Дегенмен мұндай зерттеудің мөлшері иммуногендіктің клиникалық маңызының артуын болғызбауы тиіс. Кликемияны бақылауға инсулинге қарсы антиденелердің ықтимал әсерін, инсулинге қажеттілікті және қауіпсіздікті, әсіресе гиперсезімталдықтың жергілікті және жүйелі реакцияларын зерделеу қажет.

6. Фармакологиялық қадағалау жоспары

Тіркеу рәсімі шеңберінде өтініш беруші Комиссия бекітетін Одақтың фармакологиялық қадағалаудың тиісті практикасы қағидаларына және Одақ құқығына кіретін өзге де актілерге сәйкес қатерді басқару жоспарын ұсынуы қажет. Биоаналогты (биоұқсас) дәрілік препараттың қатерді басқару жоспарында биоаналогтық (биоұқсас) препаратты қолдануға негізделген сәйкестендірілген және ықтимал қатерлерін әрқашан ескеру қажет. Бұдан басқа қауіпсіздікке қатысты мұндай қауіптердің тіркеу алдындағы байқау барысында ескерілетіндігіне толық талдау жасау қажет.

7. Көрсетілімдердің экстрополяциясы

Физикалық-химиялық сипаттамаларды белгілеуге, фармакокинетикалық және (қажет болған кезде) фармакодинамикалық профильдерге негізделген биоаналогтықты растау және тері астына енгізген кезде қауіпсіздік тұрғысынан сұрақтардың болмауы көктамырға енгізуге (қажет болған кезде) және басқа көрсетілімдер мен түпнұсқа (референттік) дәрілік препарат үшін тіркелген пациенттердің популяциясына экстрополяция жүргізуге мүмкіндік береді.

8. Анықтама

Фармакокинетикалық параметрлер:

15.8-тарау. Алфа рекомбинанттық интерферонының биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) дәрілік препаратын клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулер

1. Кіріспе

Бұл тарауда құрамында α (ИНФ-α) рекомбинанттық интерферон бар және қазір нарықта бар түпнұсқа (референттік) дәрілік препаратқа ұқсас ретінде тіркеуге мәлімделген дәрілік препараттарды клиникаға дейінгі дейінгі және клиникалық әзірлеуге қойылатын талаптар жазылған.

2. Қолданылу саласы

Осы препарат-ерекше тарауда құрамында рекомбинанттық ИНФ-α бар екі дәрілік препараттың биоаналогтығын (биоұқсастығын) растауға қойылатын клиникаға дейінгі дейінгі және клиникалық талаптар қамтылған.

3. Басқа тараулармен байланысы

Осы Қағидалардың 15 – 15.2-тарауларында биоаналогтық (биоұқсас) дәрілік препараттарды әзірлеу жөніндегі жалпы нұсқаулар қамтылған.

4. Клиникаға дейінгі зерттеулер

Клиникалық зерттеулер басталғанға дейін салыстырмалы сипаттағы клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізіледі. Per se биоаналогтық (биоұқсас) препараттың бұл қасиеттерінің қарапайым сипатталамаларын емес, биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) альфа интерферонының фармакотоксикологиялық қасиеттерінің ықтимал айырмашылықтарын анықтау клиникаға дейінгі зерттеулердің негізгі мақсаты болып табылады. Бұл ретте тәсілді таңдау (зерттеулер жүргізу бағдарламасы және көлемі) клиникаға дейінгі шолуда (тіркеу дерекнамасының 2.4-модулі) толық негізделугеі тиіс.

Фармакодинамиканы зерттеу

In vitro зерттеу

in vitro фармакодинамикасын зерттеу биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттардың биологиялық белсенділігін салыстырмалы талдау үшін жүргізіледі. Бірнеше салыстырмалы биотестер ұсыну қажет (мысалы, рецепторлармен байланыстыруды зерттеу, жасушалар жиынтығындағы вирусқа қарсы әсерлер, адамның ісік жасушалары желілеріне пролиферативтік қарсы әсер), осы нәтижелердің көпшілігі сапа көрсеткіштерін зерделеу және тіркеу дерекнамасының тиісті модулін қалыптастыру кезінде алынуы мүмкін. Мұндай зерттеулерде қолданылатын әдістер нормативтік талаптарға сәйкес стандартталып, валидациялануы тиіс.

In vivo зерттеу

Клиникалық көрсетілімдердің қолдануға салғастырмалығын растау үшін биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттардың фармакодинамикалық белсенділігі мынадай әдістердің (әдістемелердің) көмегімен in vivo салғастырылады:

Токсикологиялық зерттеулер

Препараттың уыттылығын зерделеу жануарлардың (мысалы, сириялық алтын атжалман түріне) релеванттық түрін пайдалану арқылы препараттың бір дозасы көп рет енгізілген кезде уыттылыққа кемінде бір рет салыстырмалы зерттеу жүргізілудні қамтуға тиіс. Зерттеудің ұзақтығы кемінде 4 аптаны құрауға тиіс.

5. Клиникалық зерттеулер

Фармакокинетиканы зерттеу

Фармакокинетиканы зерделеу дені сау еріктілерге тері астына және көктамырға енгізілген кезде препараттың бір дозасына салыстырмалы тоғыспалы зерттеулер жүргізуді қамтиды. AUC бағалау жататын алғашқы фармакокинетикалық параметр болып табылады, ал қайталама көрсеткіштер ретінде Cmaxжәне Т/2 немесе CL/F пайдаланылады. Эквиваленттілік параметрлерінің шекті мәндері зерттеу басталғанға дейін айқындалуға және тиісінше негізделуге тиіс.

Фармакодинамиканы зерттеу

Альфа интерферонның иммунитет жүйесімен өзара іс-әрекетін мынадай маркерлер растайды: р2-микроглобулин, неоптерин және сарысу

Тиімділікті зерттеу

Зерттелетін нысаналы популяция

Клиникалық зерттеулер жүргізген кезде альфа интерфероны өзара байланысты емес бірнеше әсер туғызатынын ескеру керек. Клинкалық зерттеудің бұл кезеңінің негізгі мақсаты биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттар тиімділігінің тектестігін (ұқсастығын) бағалау болып табылады. Бұған созылмалы Г гепатитімен (HCV) ауыратын, бұрын ем алмаған науқастардың популяциясындағы түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттың жалпы сипаттамасына сәйкес бұл препараттарды қолдану арқылы зерттеулер жүргізілген кезде қол жеткізуге болады. Науқастардың басқа нысаналы популяциялары клиникалық зерттеулердің нәтижелерін экстраполяциялау жоспарланып отырған, қызығушылық туғызған көрсетілімдерге байланысты іріктеп алынады (осы тараудың 6-бөліміне сәйкес).

Зерттеулердің дизайны және ұзақтығы

Тиімділікті бағалау ұзақтығы кемінде 48 апта бойы биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттар алатын пациенттердің параллель топтарында рандомизацияланған салыстырмалы бағалауда жүргізіледі. Егер жағдай мүмкіндік берсе, тиімділікті зерделеуді бастапқы анализ жасауға кемінде жеткілікті деректер алу үшін қосарлы тұйық зерттеуде жүргізу қажет. Егер бұл дизайнды пайдалану мүмкін болмаса, онда зерттеу хаттамасында мұның негіздемесін нақты көрсетіп, статистикалық қорытындының (bias) ықтимал қателіктерін азайтуға (жою) арналған іс-шараларды сипаттап көрсету қажет.

Тиімділіктің түпкі нүктелері

Алғашқы: 12-ші аптада сандық ПЦР көмегімеен айқындалмайтын, РНК HCV деңгейіндегі пациенттердің үлесі ретінде өлшенетін вирусологиялық әсер. РНК HCV деңгейін өлшеу үшін пайдаланылатын сандық айқындаудың таңдап алынған әдістемесі және қолданылатын шекті мәні негізделуге тиіс. 2 log вирустық жүктеменің азаюы ілеспе түпкі нүкте болуы мүмкін.

Қауіпсіздікті салыстырмалы бағалау емдеу кезеңінде және ол аяқталғаннан кейін 24 апта ішінде салыстырмалы клиникалық зерттеу барысында препараттардың қайта дозасын алған пациенттерді байқау түрінде жүргізіледі. Зерттелетіндердің саны биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттарды енгізуге әсері ретінде ұнамсыз құбылыстардың ұқсастығы (айырмашылығы) профиліне салыстырмалы бағалау жүргізуге болатындай жеткілікті болуға тиіс. Қауіпсіздікті зерделеу ұнамсыз құбылыстарды есепке алудан басқа зертханалық көрсеткіштердің өзгерістерін бағалауды қамтиды. Биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттар қауіпсіздігінің профилі негізгі ұнамсыз реакцияларға қатысты (мысалы, тұмауға ұқсас белгілер, алопеция, миалгия, лейкопения, анемия және тромбоцитопения) ұқсас болуға тиіс.

Иммуногендік

Препараттың иммуногендігін салыстырмалы бағалау (антидене деңгейін айқындау) емдеу кезеңінде және препаратты қолдану аяқталғаннан кейін 24 апта ішінде осы қағидалардың 11 және 15.2-тарауларының талаптарына сәйкес жүргізіледі.

6. Зерттеулердің нәтижелерін экстраполяциялау

Препараттың клиникалық зерттеулерде зерделенбеген басқа көрсетілімдеріне қауіпсіздік пен тиімділіктің алынған нәтижелерін экстраполяциялау әсер ету механизмі және (немесе) осы көрсетілім үшін әсерді іске асыруға қатысатын рецепторлар тиімділіктегі ұқсастығы клиникалық зерттеулерде белгіленген көрсетілімдер сияқты болған кезде мүмкін болады.

7. Фармакологиялық қадағалау жоспары

Препаратты тіркеген кезде тіркеу дерекнамасының 1-модулінде Комиссия бекітетін Медициналық пайдалануға арналған дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларына және Одақтың фармакологиялық қадағалаудың тиісті практикасы қағидаларына сәйкес қатерді басқару жоспары ұсынылуға тиіс.

15.9-тарау. Бета интерферон биоаналогтық (биоұқсас) дәрілік препараты

1. Кіріспе

Осы тарауда тіркеліп қойылған түпнұсқа (референттік) препаратқа тектестігін (ұқсастығын) көрсету үшін құрамында рекомбинанттық бета интерферон бар препараттарға клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулер жүргізуге арналған талаптар ұсынылған. Клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізуге арналған бөлімде бета интерферон фармакотоксикологиялық қасиеттерді зерделеуге арналған нұсқаулар берілген. Клиникалық зерттеулерге арналған бөлімде бета интерферонның фармакодинамикалық және фармакокинетикалық қасиеттерін, тиімділікті және қауіпсіздікті бағалауға арналған нұсқаулар және фармакологиялық қадағалау мәселелері қамтылған.

2. Қолданылу саласы

Осы препарат-ерекшелікті тарауда құрамында ИФН-β-1а бар 2-дәрілік препараттың биоэквиваленттілігін растауға қойылатын клиникаға дейінгі және клиникалық талаптарды қамтиды.

3. Басқа тараулармен байланысы

Осы Қағидалардың 15 – 15.2-тарауларында биоаналогтық (биоұқсас) дәрілік препараттарды әзірлеу жөніндегі жалпы нұсқаулар қамтылған.

4. Құжаттың негізгі мәтіні

4.1. Клиникаға дейінгі зерттеулер

Клиникаға дейінгі зерттеулер жоспарланған кезде биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттардың ұқсастығын бағалауға арналған қадамдық тәсілді қолдану керек.

Iin vivo зерттеулер

Биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттардың биологиялық белсенділігіндегі айырмашылықтарды анықтау үшін бірқатар биотестерде (мысалы, қабілеттілікті зерттеу рецептормен байланысады, препараттың вирусқа қарсы, антипролиферативтік және иммундомоделдейтін әсерін әсерін зерделеу) препараттардың ерекше белсенділігіне салыстырмалы бағалау жүргізу қажет. Осы көрсеткіштердің кейбірі препараттардың сапасын бағалау процесінде алынуы мүмкін (ИФН-β-1а препараттары үшін Одақ фармакопеясының тиісті бабы).

In vivo

Әдетте, жануарларға эксперименттік зерттеулер жүргізу талап етілмейді.
Егер сапаны бағалау және (немесе) in vitro орындалған биотестері нәтижелері бойынша биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) дәрілік препараттардың биотестерін түпкілікті анықтау мүмкін болмаса, қосымша эксперименттік зерттеулер жүргізу қажет.
In vivo зерттеулер бағдарламасы анықталған айырмашылықтарды бағалау үшін арнайы әзірленуі тиіс және жануарлардың релеванттық түрлеріне көп рет енгізілген кезде фармкологиялық қасиеттерін және (немесе) уыттылықты зерделеуді қамтуы мүмкін.
Жануарлардың релеванттық түрлерін пайдалана отырып, одан әрі зерттеуді, егер олардың қосымша ақпарат алуға мүмкіндік беретіні белгілі болған жағдайда жүргізу керек.

4.2. Клиникалық зерттеулер

Клиникалық салыстырмалы зерттеулер фармакокинетика мен фармакодинамиканы және тиімділік пен қауіпсіздікті кейіннен бағалаудан бастап кезең-кезеңімен жүргізіледі.

Фармакокинетиканы зерттеу

Биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттардың фармакокинетикалық қасиеттерін салыстырмалы зерделеу препаратты енгізудің әрбір жолы үшін тоғыспалы зерттеуде жүргізіледі. Дені сау еріктілер фармакокинетиканы зерделеудің негізгі популяциясы болып табылады. Препараттың дозасы көлбеу «доза - әсер» кіріс желілік саласында салыстыру жүргізуге мүмкіндік беретіндей іріктелуге тиіс. Егер тұпнұсқа (референттік) препарат туралы толық ақпарат болмаса, онда препараттың 1-ден көп дозасын зерделеу басымдықты болып табылады. Фармакокинетикалық қасиеттерді бағалау кезінде препаратты енгізудің таңдалған режимін: бір рет немесе көп рет енгізуді (мысалы аптасына 3 рет) негіздеу қажет. Толық фармакокинетикалық профильді сипаттау үшін фармакокинетиканы бағалау әдістері жеткілікті түрде сезімтал деген шартпен бір реттік енгізуді пайдаланған жөн. Фармакокинетиканы зерделеу кезінде ИФН-β бірнеше рет енгізілгеннен кейін антиденелердің пайда болуы көзделмейді, препаратты енгізудің әрбір курсына дейін және одан кейін антиденелерді, шынайы фармакокинетикалық профилі бар кез келген ықтимал айырмашылықтарды айқындау қажет.

Фармакодинамиканы зерттеу

Фармакокинетиканы салыстырмалы зерттеу шеңберінде фармакодинамиканы бағалау оңтайлы болып табылады. Қазіргі уақытта жаңғалақты склероз барысында ИФН-β әсерімен байланысты биологиялық маркер белгіленбеген. Алайда ИФН-β биологиялық белсенділігінің биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттардың тектестігін (ұқсастығын) жан-жақты салыстырмалы бағалау үшін пайдалануға болатын маркерлер («саусақ істаңбалары» негізіндегі тәсіл деп аталады жақсы сипаттап көрсетілген. Қазіргі уақытта қандағы ақуыздың өзін де және оның мРНК да бағалауға болатын, микровирустардың (МхА) әсеріне ұшырамайтын А ақуызы І типтегі иентерферондардың биологиялық белсенділігінің неғұрлым сезімтал маркері болып табылады. Бұл маркерден басқа ИФН-β фармакодинамикалық қасиеттерді сипаттайтын көрсетілімдерге «доза - әсер» тәуелділігін бағалауға мүмкіндік беретін неоптерин жатады, сондай-ақ ИФН-β фармакодинамикасын бағалау үшін сарысудың 2',5'-олигоаденилатсинтетаз белсенділігі, интерлейкин-10 деңгейі және TNF-ұқсас лиганда, ынталандырушы апоптоз (TRAIL) қолданылуы мүмкін.

Тиімділікті зерттеу

Клиникалық зерттеулерді жүргізген кезде биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттардың рандомизацияланған параллельде, басым түрде статистикалық қуаты қосарланған тұйық жеткілікті клиникалық зерттеулердегі тиімділігінің тектестігін (ұқсастығын) көрсету қажет. Егер тұйықтау жүргізу техникалық жағынан мүмкін болмаса, нәтижелерді бағалауда қателерді болғызбау үшін қосымша шаралар қабылдау қажет. Биоаналогтық (биоұқсас) препаратты енгізу тәсілі түпнұсқа (референттік) препараттың жалпы сипаттамасында көрсетілген тәсілге сәйкес келуге тиіс.

Қауіпсіздікті зерттеу

Биоаналогтық (биоұқсас) препараттың қауіпсіздігін зерттеу салыстырмалы тиімділікті зерделеу шеңберінде жүргізілуі мүмкін және көбірек болатын ұнамсыз реакцияларды зерттеу мен осындай реакциялар үшін препаратты нарыққа шығарудың алдында қауіпсіздік бойынша дерекқор қалыптастыру үшін жеткілікті болып табылады, бірақ препарат нарыққа шығарғаннан кейін бағалау керек болатын сирек кездесетін ұнамсыз реакциялар үшін сай келмейді.

4.3. Фармакологиялық қадағалау

Препаратты тіркеу кезінде тіркеу дерекнамасының 1-модуліне Медициналық қолдануға арналған дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларына және фармакологиялық қадағалаудың тиісті практикасына сәйкес қатерді басқару жоспарын ұсыну қажет, онда түпнұсқа (референттік) дәрілік препаратты пайдалануға байланысты анықталған және ықтимкал қатерлер және экстраполяцияға негіздеп ол үшін бекітілген көрсетілімдер кезіндегі қауіпсіздік ұсынылуы тиіс. Қатерді басқару жоспары сирек оқиғаларды (аутоиммундық бұзылу, ұнамсыз реакциялар, әсіресе гепатоуыттылық және депрессия сияқты реакциялар, ұнамсыз иммуногендіктің ықтимал әсері және қолда жоқ маңызды деректер, мысалы, жүктілік кезіндегі қауіпсіздік (мысалы, жүктілік кезінде ИФН-β препараттары үшін қолдану ерекшеліктері міндетті болып табылады) бағалауға тиіс. Бұл оқиғаларды тіркеу алдындағы зерттеулердің кеңеюімен (әсересе бұрын көрсетілгендей иммуногендікке қатысты), арнайы байқаушы зерттеулермен немесе қолданыстағы тізілімге енгізумен бекемделген бұрынғы фармакологиялық қадағалау көмегімен басқаруға болады.

4.4. Зерттеулердің нәтижелерін экстраполяциялау

Клиникалық тиімділікті және қауіпсіздікті зерттеудің жаңғалақты склероздың ремиссиялайтын-рецессиялайтын нысанымен расталған емдеу кезінде алынған нәтижелерін, биоаналогтық (биоұқсас) препаратты түпнұсқа (референттік) препарат үшін көрсетілген басқа көрсетілімдерге экстраполяциялау тектесті (ұқсастықты) зерделеу кезінде алынған дәлелдердің жиынтығы негізінде мүмкін болады.

15.10-тарау. Соматотропиндік гормонның биоаналогтық

1. Кіріспе

Осы тарау осы Қағидалардың 15.2-тарауына қосымша болып табылады және құрамында соматотропин бар және нарықта ұсынылған түпнұсқа (референттік) препаратқа биоаналогтық (биоұқсас) препарат ретінде мәлімделген дәрілік препараттардың тектестігін (ұқсастығын) көрсету үшін клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулер жүргізудің талаптарын белгілейді.

2. Қолданылу саласы

Осы препарат ерекшелікті тарау құрамында рчГР бар 2 дәрілік препараттың биоаналогтығын (биоұқсастығын) растауға қойылатын клиникаға дейінгі және клиникалық талаптарды қамтиды.

3. Басқа тараулармен байланысы

Осы Қағидалардың 15 – 15.2-тарауларында биоаналогтық (биоұқсас) дәрілік препараттарды әзірлеу жөніндегі жалпы нұсқаулар қамтылған.

4. Құжаттың негізгі мәтіні

4.1. Клиникаға дейінгі зерттеулер

Клиникалық зерттеулер жүргізілгенге дейін салыстырмалы клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізілуі қажет. Осындай емдеудің нәтижелерін зерделеуге емес, өсу гормонының биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препаратының фармакологиялық сипаттамаларының ықтимал айырмашылықтарын анықтау клиникалыққ дейінгі зерттеулердің негізгі мақсаты болып табылады (тіркеу дерекнамасының 2.4-модулі).

Фармакодинамиканы зерттеу

In vitro зерттеу

Биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттар арасындағы биологиялық белсенділіктің кез келген ықтимал айырмашылықтарын бағалау үшін бірқатар салыстырмалы биотестерді жүргізген кезде (мысалы, рецепторлармен байланыстыруды зерттеу, жасушалардың пролиферациясын бағалау) алынған деректерді беру қажет, олардың көпшілігі препараттың сапасын зерделеу процесінде алынуы мүмкін.

In vivo зерттеу

Биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттардың фармакодинамикалық қасиеттерінің in vivo салыстырмалы зерттеулер эксперименттік моделдер (кеміргіштерге) пайдаланыла отырып жүргізіледі. Мысалы, жыныстық жетілмеген гипофизэктомирацияланған егеуқұйрықтарда дене массасының ұлғаю және (немесе) асықты сүйегінің өсу қарқынына талдау жасалады. Мұндай деректер препараттардың сапасын бағалауға байланысты тестілерді орындау процесінде алынуы мүмкін.

Токсикологиялық зерттеулер

Токсикологиялық зерттеулер зерттеу ұзақтығы кемінде 4 апта болған кезде жанауарлардың релеванттық түрлерін (мысалы егеуқұйрықтарды) пайдалана отырып, көп рет енгізілген жағдайда 1 дозаға кемінде 1 салыстырмалы зерттеуді қамтуға тиіс. Зерттеулер жүргізу процесінде препараттың токсикокинетикасын тиісінше өлшеу орындалады, препаратқа иммундық әсерді зерделеуге ерекше назар аудару қажет.

4.2. Клиникалық зерттеулер

Фармакокинетиканы зерттеу

PчГР фармакокинетикалық қасиеттерін салыстырмалы бағалау тері астына енгізілген кезде биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттарды бір тоғыспалы зерттеуде жүргізіледі. Зерттеуге дені сау еріктілерді тартуға болады, алайда бұл ретте, өсудің эндогендік гормонының өнімін соматостатиннің аналогы сияқты препараттармен басу қажеттілігін қарау керек.

Фармакодинамиканы зерттеу

Препараттың фармакодинамикалық қасиеттерін зерделеуді фармакокинетиканы зерттеу шеңберінде жүргізген жөн. Бұл үшін дозаны ол көлбеу «доза-әсер» желілік кіріс бөлігіне сәйкес келетіндей етіп іріктеу қажет. ИФР-1 биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттардың фармакодинамикалық қасиеттерін салыстырмалы бағалау үшін неғұрлым сай келетін маркер болып табылады. Бұдан басқа фармакодинамиканы бағалау үшін басқа да маркерлер, мысалы, өсудің инсулин тәріздес факторын (ИФРВР-3) байланыстыратын ақуыз пайдаланылуы мүмкін. Сарысуда ИФР-1 деңгейі мен дененің индуциялайтын өсуі арасында нақты байланыстың болмауы салдарынан ИФР-1 клиникалық зерттеулерде соматотропин тиімділігінің суррогаттық маркері ретіне пайдаланылмайтынын ескеру керек.

Тиімділікті зерттеу

Биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттарды салыстырмалы зерделеу жеткілікті статистикалық қуатты кем дегенде 1 рандомизацияланған параллель зерттеуде көрсетілуге тиіс. Жүйелі қателіктерді болғызбау үшін тиімділікті зерттеу қосарлы тұйық болуы тиіс. Егер бұл мүмкін болса, клиникалық тиімділік өлшемдерін өлшеуге жауап беретін адамдардың сыналатындарды топ бойынша бөлу туралы деректерге қолжетімділігін жабу қажет.

4.3. Қауіпсіздікті зерттеу

Тиімділікті зерттеу барысында пациенттерді байқау кезінде алынған деректер әдетте қауіпсіздік жөніндегі эквиваленттілі маркетинг алдындағы дерекқор жасау үшін жеткілікті. Өтініш беруші тиімділікті зерттеуге қатысатын пациенттерден алынған иммуногендік жөніндегі салыстырмалы көрсеткіштерді үлгілерді алу интервалы 3 ай болатын 12 айлық кезең үшін ұсынуға тиіс. Тестілеуді жеткілікті ерекшелігі мен сезімталдығы бар валидацияланған әдістерді пайдала отырып жүргізу керек.

4.4. Фармакологиялық қадағалау жоспары

Препаратты тіркеу кезінде тіркеу кезінде тіркеу дерекнамасының 1-модулінде медициналық қолдануға арналған дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларына және фарқадағалаудың тиісті практикасына сәйкес қатерді басқару жоспары ұсынылуға тиіс. Бұл ретте препаратты әзірлеу процесінде анықталған қатерлерді, иммуногендікпен байланысты ықтимал қатерлерді ескеру, сондай-ақ бұл мәселелердің тіркеуден кейінгі кезеңдегі байқау кезінде қалай зерттелетінін көрсету қажет.

4.5. Зерттеулердің нәтижелерін экстраполяциялау

Өсу гормоны тапшы балалар популяциясында жүргізілген зерттеулерде алынған тиімділік пен қауіпсіздікті зерттеу нәтижелері өтініш беруші тарапынан тиісті негіздеме болған жағдайда түпнұсқа (референттік) препарат үшін көрсетілген басқа көрсетілімдерге экстраполяциялануы мүмкін.

15.11-тарау. Рекомбинанттық фолликулалық ширықтыратын гормонның биоаналогтық (биоұқсас) дәрілік препаратты клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеу

1. Қысқаша шолу

Бұл тарауда адамның фолликулалық ширықтыратын гормонының (рчФСГ) белсенді заты ретінде құрамында болатын 2 рекомбинанттық препараты тектестігін (ұқсастығын) көрсету үшін клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулер жүргізуге қойылатын талаптар ұсынылған.

2. Кіріспе

PчФСГ белсенді зат ретінде құрамында болатын және мүше мемлекеттерде тіркелген түпнұсқа (референттік) дәрілік препаратқа биоаналогтық (биоұқсас) препарат ретінде тіркеу үшін ұсынылған жаңадан әзірленген дәрілік препаратқа тіркеу дерекнамасында көрсетілген препараттардың тектестігінің (ұқсастығының) дәлелдерін негіздейтін материалдар енгізілуге тиіс.

3. Қолданылу саласы

Осы препарат-ерекше тарауда құрамында рчФСГ бар 2 дәрілік препараттың бианалогтығын (биоұқсастығын) растауға қойылатын клиникаға дейінгі және клиникалық талаптарды қамтиды.

4. Басқа тараулармен байланысы

15 – 15.2-тарауларда биоаналогтық (биоұқсас) дәрілік препараттарды әзірлеу жөніндегі жалпы нұсқаулар қамтылған.

5. Клиникаға дейінгі зерттеулер

Клиникаға дейінгі зерттеулер салыстырмалы болуға және клиникалық зерттеулер басталардың алдында жүргізілуге тиіс. Клиникаға дейінгі зерттеулердің негізгі мақсаты осындай препаратты енгізуге реакцияны бағалау емес, биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттардың фармакотоксикологиялық сипаттамаларының ықтимал айырмашылықтарын анықтау болып табылады. Бұл ретте тәсілді таңдау (зерттеулер жүргізу бағдарламасы мен көлемі) клиникаға дейінгі шолуда (тіркеу дерекнамасының 2.4-модулі) толық негізделуге тиіс.

Фармакодинамиканы зерттеу

In vitro зерттеу

In vitro салыстырмалы зерттеулері фармакодинамикалық қасиеттердің ықтимал айырмашылықтарын анықтау үшін рецептормен байланысу және оларды биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттар арасында активтендіру қабілеті бойынша жүргізіледі. Бұл зерттеулер препараттың сапа көрсеткіштерін сипаттау кезінде биологиялық (ерекше) белсенділігін зерделеу шеңберінде жүргізілуі мүмкін. Осы мақсатты іске асыру үшін 2 негізгі тәсіл бар. Бірінші тәсілде нысана жасушасы ретінде дән тәрізді (түйіршіктелген) жасушалар немесе Сертоли жасушалары қолданылады. Екінші тәсілде рчФСГ-ге тұрақты трансфицияланған рецепторы бар тұрақты культивацияланатын жасуша желісі (мысалы, СНО негізінде) жасалады. PчФСГ рецептормен өзара әрекеттесуін зерделеу табиғи жағдайға барынша жақындатылған жағдайда жүзеге асырылатыны бірінші тәсілдің артықшылығы, ал тест-жүйе жасушалардың шектелген саны бұл тәсілдің кемшілігі болып табылады, бұл қайталану санын және «концентрация - әсер» арасалмағын бағалаудың анық нәтижелерін алуға қажетті рчФСГ препараттарының түрлі айырмашылықтарын пайдалануды шектейді.

In vivo зерттеу

Рекомбинанттық фолликулалық ынталандыратын гормон жоғары гликозаланған ақуыз болып табылады және in vitro зерттеу табиғи жағдайларда пайда болатын препараттың қасиеттерін тоық көлемде көрсете алмайды. Осылайша, биоаналогтық (биоұқсас) рчФСГ мен түпнұсқа (референттік) препарат арасындағы кез келген ықтимал айырмашылықтарды жіктеп көрсету үшін in vivo қосымша салыстырмалы зерттеулерге деген қажеттілікті қарау керек.

Токсикологиялық зерттеулер

Дозаны көп рет енгізген кезде уыттылыққа арнайы зерттеулер жүргізу талап етілмейді. Жекелеген жағдайларда, мысалы, егер препаратта жаңа қосалқы зат немесе нашар зерделенген зат пайдаланылса, уыттылыққа қосымша зерттеулер жүргізу қажеттілігін қарастыру керек.

5. Клиникалық зерттеулер

Фармакокинетиканы зерттеу

Биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттардың фармакокинетикалық қасиеттерін бағалау әйел жынысты дені сау еріктілерге препараттардың 1 дозасы тері астына енгізілген кезде 1 салыстырмалы тоғыспалы зерттеуде жүргізіледі. Зерттеулер бағдарламасын дайындау үшін Одақтың жаңғыртылған дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларының талаптарын ескеру ұсынылады. Бұл ретте, эндогендік чФСГ секрециясын басуды ширату мысалы, гонадотропин агонистің – босатылатын горманның немесе бала көтеруге қарсы ішетін аралас дәрінің көмегімен басуды ширату ұсынылады. Препараттың дозасы биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттар арасындағы айырмашылықтарды айқындау көлбеу «доза - әсер» желілік бөлігінде мүмкін болатынын ескере отырып негізделуге тиіс. Препараттың фармакокинетикалық қасиеттерін бағалау AUC, Cmax, tmax, t/2және клиренстің көрсеткіштерін пайдалану қажет. Биоаналогтық (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттар арасындағы AUC және Cmax көрсеткіштерінің арақатынастарының 90 пайыздық сенімді интервалы өзге интервалды негізді пайдалану жағдайларын қоспағанда, 80 пайыздан 125-ке дейінгі пайызды құрауы тиіс. Басқа параметрлер туралы деректер ұсыну үшін сипаттап көрсету статистикасының әдістерін пайдаланған жөн. Егер ерекше қажеттілік болмаса, препараттарды бұлшық етке енгізу арқылы жекелеген фармакологиялық зерттеулер жүргізу талап етілмейді.

Фармакодинамиканы зерттеу

Препараттың фармакодинамикалық қасиеттерін зерделеу клиникалық зерттеулердің ІІІ фазасы шеңберінде жүргізілуі тиіс.

Тиімділікті зерттеу

Биоаналог (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттар тиімділігінің тектестігі (ұқсастығы) параллель топтардағы жеткілікті статистикалық қуатты рандомизацияланған клиникалық зерттеулерде көрсетілуі тиіс. Биоаналог (биоұқсас) және түпнұсқа (референттік) препараттар тиімділігін салыстырмалы зерделеуге арналған оңтайлы модель экстракорпоралдық ұрықтандыру (ЭКҰ), гаметті фаллопиев ішіне қондыру (GIFT) немесе зиготты фаллопиев ішіне қондыру (ZIFT) сияқты ұрпақты болудың қосалқы технологиялары шеңберінде бұрын гиперовуляция байқалған пациенттерде мультифолликулярлық дамуды ынталандыру болып табылады. Тиімділікті салыстыру үшін емдеудің бірінші циклін пайдалану қажет.

Қауіпсіздікті зерттеу

Тиімділікті зерттеу процесінде биоаналог (биоұқсас) препараттың қауіпсіздігін зерттеу, әдетте, биоаналог (биоұқсас) препараттың қажетсіз реакциялары профилінің сипаттамасы үшін жеткілікті болады. Ең алдымен аналық жұмыртқалардың гиперширату синдромына назар аудару және OHSS дамуы кезінде оның барлық көріністерін (мысалы, ауыртпалық дәрежесі – жеңіл, орташа және ауыр) егжей-тегжейлі сипаттау әрі аналық жұмыртқалардың кешірек және ерте басталған гиперстимуляциясы синдромын саралау қажет.

6. Фармакологиялық қадағалау

Препаратты тіркеу кезінде тіркеу дерекнамасының 1-модульіне Медициналық қолдануға арналған дәрілік заттарды тіркеу және сараптау және фармакологиялық қадағалаудың тиісті практикасы қағидаларына сәйкес қатерлерін басқару жоспарын беру қажет. Биоаналог (биоұқсас) препараттың қатерлерін басқару жоспарында түпнұсқа (референттік) препаратты пайдаланумен байланысты анықталған әрі ықтимал қатерлер және егер мүмкін болса деректер экстраполяциясына негізделе отырып, түпнұсқа (референттік) препарат үшін мақұлданған көрініс белгілері кезінде қауіпсіздік ескерілген болуы тиіс. Бұл ретте жоспарда тіркеуден кейінгі кезеңде көрсетілген проблемалар қандай жолмен жойылатынының егжей-тегжейлі талқылануы қамтылуы тиіс.

7. Зерттеулер нәтижелерінің экстраполяциясы

Ұрпақты болудың қосалқы терапиясын жүргізу барысында мультифолликулярлық ширату кезінде түпнұсқа (референттік) препаратпен салыстырудағы зерттеліп отырған препараттың тиімділігі мен қауіпсіздігін көрсету түпнұсқа (референттік) препараттарға арналып бекітілген басқа да көрсетілімдерге зерттеулердің нәтижелерін экстраполяциялауға мүмкіндік береді.

16-тарау. Адам ауруларын емдеу мен оның алдын алуға арналған вакциналардың адъюванттары

1. 
   Кіріспе
   

Адъюванттар (иммундық ширықтырғыштар немесе иммундық модуляторлар) онжылдықтар бойы вакциналардың антигендеріне иммундық жауапты күшейту үшін қолданылпк келеді. Вакциналар құрамына айқын көрінетін әрі ұзақ сақталатын ерекше иммундық жауаптың анағұрлым жылдам қалыптасуы мақсатында адъюванттар кіреді. Вакциналардың құрамына адъюванттарды енгізудің мақсаты вакцинаның антигендеріне ерекше иммундық жауапты күшейту, жылдамдату және ұзарту болып табылады. Вакциналарда адъюванттарды пайдаланудың артықшылығы антигендердің иммундық генділігін арттыруда, иммундық жауаптың сипатын өзгертуде, сәтті иммундауға, қайталанушы иммундауларға қажет жиілікті қысқартуға және егде адамдар мен әлсіреген вакцина салынған субъектілерде иммундық жауапты жақсартуға қажетті антигеннің санын азайтуда болып тұр. Адъюванттарды керекті имммундық әсерді оңтайландыруға, мысалы, иммуноглобулиндер сыныбына және цитоуытты лимфоциттер немесе Т-хелперлер негізінде реакциялар индукциясына қатысты ішінара пайдалануға болады. Сонымен қатар кейбір адъюванттарды шырыштылардың бетінде гуморальдық жауапты жауапты ширатуға пайдалануға болады.

2. 
   Қолданылуы саласы
   

Әдістемелік ұсынымдарда вакциналар құрамындағы жаңа немесе қолданылып жүрген адъюванттардың сапасын бағалау, клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулері мәселелері көрсетілген. Осы құжатта баяндалған, қазіргі уақытта қолданылып жүрген адъюванттарға (мысалы, алюминий гидрооксиді, алюминий алюминийі немесе кальций фосфаты) қойылатын талаптар жекелеген вакциналардың ерекшелігіне байланысты және олар әрбір нақты жағдайда жекелеп қарастырылуы тиіс.

2.1. Вакциналар

Осы құжатта қаралған вакциналар иммунитеттің инфекциялық ауруларға қарсы қалыптасуын қамтамасыз етеді.

2. 
   Адъюванттар
   

Вакцинаның адъюванты антиденеге иммундық жауапты ынталандырушы және (немесе) қалаулы иммундық реакцияларды модульдеуші компонентті білдіреді.

3. 
   Сапа
   

Қазіргі уақытта пайдаланып немесе әзірленіп жүрген адъюванттардың шығуы мен қасиеті тым әртүрлі. Мысалы, алюминий негізіндегі адъюванттар қарапайым органикалық емес құралымдардан тұрады, PLG полимерлі көмірсуды білдіреді, вирус-липосомды вакциналарды біртекті вирустық бөлшектерден алуға болады, MPD бактериялдық жасушалық қабықшадан алынады, сапиондар өсімдіктен шыққан, сквален акула бауырынан алынады, ал рекомбинантты эндогенді иммундық модуляторлар рекомбинантты бактериялардан, ашытқылардан немесе сүтқоректілердің жасушаларынан алынады. Демек, осы әдістемелік ұсынымда кез келген нақты адъювант немесе адъювант-антиген комбинациясы үшін орындау қажет жекелеген талдаулардың толық тізімін келтіру орынсыз. Адъюванттарды (вакциналар) өндірушілер төменде келтірілген нұсқауларды олардың адъюванттарға қаншалықты сәйкес келетініне сүйене отырып, жекелеген тәртіппен пайдалануы тиіс. Одақ Фармакопеясының тиісті баптарын ұстану керек. Рекомбинантты ақуыз-адъюванттарды өндірушілерге осы Қағидалардың тиісті талаптарын қолдану керек, мысалы, жасушалы субстраттар бойынша (1-тарау), вирусологиялық қауіпсіздік бойынша (2-3-тараулар), рекомбинанттыДДҰ мен ақуыздар бойынша (5-тарау).

3.1. Адъюванттар

Адъюванттың қасиетін немесе химиялық құрамын егжей-тегжейлі сипаттау керек. 1-ден артық адъювантты пайдаланған кезде немесе егер адъювант 1-ден астам компоненттен тұрған жағдайда, адъюванттың немесе компоненттің әрқайсысының функциясын олар қандай дәрежеде белгілі болса, сондай дәрежеде сипаттау қажет.

3.2. Адъювант - антиген комплексі.

1. 
   Комплексті препаратты зерделеу мен өндіру.
   

2. 
   Түпкі өнім
   

Вакцинаның дайын препараты белсенділік, түпнұсқалылық және тұрақтылық сияқты көрсеткіштер бойынша зерттелуге тиіс. Бұл зерттеулер Одақ Фармакопеясының, сондай-ақ осы тараудың талаптарына сәйкес жүргізілуге тиіс. Препаратты тестілеуге және оның тұрақтылығын зерделеуге арналған әдістеме анықталуға және оның сенімділігі тексерілуге тиіс.

4. Клиникаға дейінгі зерттеулер

Адъюванттар әрекетінің пайда болу механизмі:

4.2. Фармакокинетика

Фармакокинетикалық зерттеулер (яғни антигеннің қан сарысуындағы концентрациясын анықтаумен байланысты зерттеулер) талап етілмейді. Кейбір жағдайларда фармакокинетикалық зерттеулердің адъювант әрекеті механизмін түсіну үшін маңызы болуы мүмкін.

4.4. Антигенмен үйлесімдегі адъюванттың уыттылығы

5. Клиникалық зерттеулер

5.2. Алдын ала зерттеулер

Егер адъювант ретінде жаңа зат пайдаланылса немесе жаңа құрам әзірленсе, онда алдын ала зерттеулерде адъюванттың тиімділігін және осы комплекске қосу болжанатын иммундық әсер түрінің антигенге әсерін анықтау қажет. Егер вакцинаға 1-еуден аса адъювант пайдалану жоспарланса, онда адъюванттар комбинациясының антигенге иммундық әсерге оның әсерін бағалау үшін зерттеулер жүргізу қажет. Бұдан басқа, адъювант - антиген кешені элементтерінің 1 астамы қамтылатын қиыстырылған вакциналарды құру кезінде әрбір адъюванттың енгізілген антигендерге қатысы бойынша белсенділігін зерттеу қажет.

5.3. Растау сынақтары

17-тарау. Аллергиялық аурулардың спецификалық иммунотерапиясына арналған препараттарға жүргізілетін клиникалық зерттеулер

1. 
   Кіріспе
   

Осы тарауда аллергиялық аурулардың спецификалық иммунотерапиясы (мысалы, риноконъюнктивит және жәндіктер уларына аллергия сияқты аллергиялық ауруларды ұзақ уақыт емдеу және түзету) үшін әзірленген аллерген препараттарының (аллергендер экстрактарының, рекомбинанттық аллергендердің, түрлендірілген аллергендердің және т.б. негізіндегі препараттардың) тиімділігі мен қауіпсіздігін зерттеу бағдарламасын дайындауға арналған нұсқаулар қамтылады.

2. 
   Қолданылу саласы
   

Осы препарат бейіні тарауында аллергиялық аурулардың бейіндік иммундық терапиясына арналған дәрілік препараттарды зерттеуге қойылатын клиникаға дейінгі және клиникалық талаптар қамтылады.

3. 
   Басқа тараулармен байланыс
   

Осы Қағидалардың 13 және 14-тарауларында биологиялық дәрілік препараттарды әзірлеу жөніндегі жалпы нұсқаулар қамтылады.

4. 
   Негізгі нұсқаулар
   

4.1. Пациенттерді сипаттау және іріктеу

3. 
   Клиникалық зерттеулер
   

4.3.1. Алдын ала зерттеулер.

4.5. Қауіпсіздікті зерделеу

Клиникалық зерттеулер жүргізу кезінде қауіпсіздікті бағалауға арналған барлық нормативтік талаптар сақталуға тиіс. Жағымсыз құбылыстар анықталған кезде оның ауырлығын (жеңіл, орташа ауыр және ауыр) анықтау, оның зерделеніп отырған препаратпен байланысын айқындау үшін талдау жүргізу және барлық материалдарды тиісті құжаттарға енгізу керек. Жағымсыз құбылыстарды сипаттауды сәйкестендірілген кодтар мен терминологияны пайдалана отырып жасау қажет. Әсіресе емдеумен байланысты елеулі жағымсыз құбылыстарды өте егжей-тегжейлі сипаттау қажет. Күтілетін аллергиялық жағымсыз құбылыстар туралы ақпаратты жеке ұсыну қажет. Күтілетін аллергиялық жағымсыз құбылыстар симптомдарының пайда болуы уақытына қарай жедел және баяу түрде болуы мүмкін (жеделдерге препарат енгізілгеннен кейін алғашқы 30 минуттың ішінде күшейетін реакциялар жатады). Орналасуына қарай олар жергілікті және жүйелі реакциялар түрінде болуы мүмкін (жергіліктілерге енгізу орнында болатын реакциялар, ал жүйелілерге – енгізу орнынан алыс жерлерде күшейетін реакциялар жатады). Жүйелі аллергиялық реакцияларды сипаттау үшін Еуропалық аллергология және клиникалық иммунология академиясының (EAACI) жүйелі әсерлердің ауырлық дәрежесінің жіктемесі пайдаланылуы мүмкін. Қауіпсіздіктің басқа параметрлерінің арасында өмірлік маңызы бар органдардың клиникалық көрсетілімдерін, қанның клиникалық және биохимиялық анализі мен несеп анализін ескеру қажет.

Анықтамалар

18-тарау. Бактериофагтардың емдеу-профилактикалық препараттарын шығару, олардың сапасы, клиникаға дейінгі, клиникалық зерттеулер

1. Бактериофагтарды шығару

1.2. Өндірістік штаммдарға қойылатын талаптар

Бактериялардың өндірістік штаммдары – іріңді-септикалық немесе ішек инфекциялық ауруларымен ауыратын науқастардан бөлінетін және емдеу-профилактикалық бактериофагтар іске асырылатын және тұтынылатын өңірлерде орналасқан бактериологиялық диагностикалық зертханалардан алынатын продуценттер. Бактериофагтар өндірісінде пайдаланылатын өндірістік бактерия штаммдарының коллекциясы науқастардан жаңадан бөлінген штаммдармен жыл сайын кемінде үштен біріне жаңартылып отыруға тиіс.

1.3. Өндірістің негізгі кезеңдері

Өндірістік процесс: іріңді-септикалық және ішек инфекциялық ауруларының бактериялық қоздырғыштарымен жүргізілетін жұмысты, оларға бактериофагтардың вируленттік штаммдарын сұрыптап алуды, бактерияларды – бактериофагтардың продуценттерін іріктеуді, бактериофагтардың биомассасын алу мақсатында аналық бактериофагтар алуды және бактериофагтардың препараттарын дайындауды қамтиды. Фаголизиттерді бактериялардың тіршілік ету қызметінің өнімдерінен, эндо және экзоуыттылардан, бактериялық жасушалар фаголизисінің өнімдерінен босату тазартудың қосымша әдістерімен (ультрасүзумен, афиндік хроматографиямен және т.б.) қамтамасыз етілуге тиіс.

2. Емдеу-профилактикалық бактериофагтарды клиникаға дейінгі зерттеулер

2.2. Тиімділігін анықтау

Фаг препараттары ерекше әсер ететіндіктен, клиникалық сынақтарда этитроптық бактерияға қарсы терапия немесе зерделеніп отырған препаратқа сәйкес келетін бактериялардың түрлерімен шарттасатын инфекциялардың күшеюінің алдын алу ғана көзделуге тиіс. Осыған байланысты клиникалық қадағалаулардың алдында міндетті түрде бактериялық қоздырғыштарды анықтау мен жинау және зерделенетін фаг препаратына олардың сезімталдығын айқындау бойынша жұмыс жүргізіледі. Алынған нәтижелердің негізінде препараттың тұрақты штаммдарға бейімделуі есебінен оның әсер ету диапазоны кеңеюі мүмкін.