ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ДАННЫХ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА С ПОМОЩЬЮ ПРИБЛИЖЕННЫХ ОТНОШЕНИЙ. Программно-информационный комплекс поддержки диагностики ревматических заболеваний

ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ДАННЫХ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА С ПОМОЩЬЮ ПРИБЛИЖЕННЫХ ОТНОШЕНИЙ. Программно-информационный комплекс поддержки диагностики ревматических заболеваний.

Рисунок 11. Процесс диагностики РЗ в виде диаграммы стандарта IDEF0.

формируется, как правило, к концу первого года заболевания. Поэтому одним из существенных направлений изучения РА является определение ранних диагностических признаков, позволяющих быстро начать лечение болезни.

Постановка диагноза в ревматологии представляет собой процесс принятия решений в условиях неопределенности при большом количестве параметров и нечетких правилах вывода (см. рисунок 11). Вышеуказанные трудности диагностики РЗ приводят к необходимости использования программно-информационной поддержки в процессе их диагностики. Компьютер лучше, чем человек, способен обрабатывать большие объемы данных и запоминать сложные зависимости, которыми характеризуются РЗ. Поэтому он может оказать существенную помощь практикующему врачу (не подменяя собой его роли как лица, принимающего окончательное решение).

Ревматология является очень сложной областью для создания экспертных систем и программно-информационных комплексов поддержки диагностики и научных исследований. Основных причин этому две.

Во-первых, значительную сложность создает большое количество симптомов, использующихся в ревматологии, так как количество операций, необходимых для выполнения вычислений в большей части алгоритмов обучения растет в геометрической прогрессии при увеличении количества симптомов. Программно-информационный комплекс поддержки диагностики РЗ должен иметь возможность рассматривать многие формы и особые случаи одного и того же заболевания.

Вторая причина трудностей диагностики в области ревматологии заключается в аутоиммунном характере воспалительного процесса. РЗ в большинстве своем не имеют явно выраженной внешней причины происхождения. Они связаны с внутренним нарушением функционирования сложных процессов в иммунной системе человека, что дополнительно затрудняет их диагностику.

Все вышесказанное привело к тому, что различных программных систем и комплексов, оказывающих поддержку в диагностике и изучении РЗ, разработано сравнительно мало. Поэтому возникла необходимость разработки нового программно-информационного комплекса, который бы учитывал особенности ревматологии как предметной области и недостатки существующих систем, осуществляя поддержку процесса диагностики ревматических заболеваний.

Среди методов представления и использования знаний, используемых при создании экспертных систем и комплексов поддержки диагностики, наиболее перспективным направлением инженерии знаний в последние годы являются методы вывода по прецедентам. Они, в некотором роде, представляют собой нечто среднее между методами, основанными на эксплицитной модели предметной области, и полностью самообучающимися статистическими и нейросетевыми подходами. Эти методы требуют наличия небольшой модели предметной области, состоящей из описания относительной важности различных симптомов и набора типовых случаев-прецедентов, по которым ведется диагностика. Практика показывает, что эксперты в области медицины (и не только они) гораздо охотнее делятся знаниями в виде рассказа о типовых случаях, чем в виде формулировки правил диагностики. Поэтому извлечение знаний из эксперта при использовании вывода по прецедентам существенно упрощается. Система, построенная на основе вывода по прецедентам, способна легко обучаться на опыте, добавляя новые прецеденты по мере их появления. Кроме того, этот способ вывода имеет дело с методами анализа, редко применяющимися в медицинской науке, поэтому он может привести к прогрессу в диагностике за счет нахождения неучтенных ранее закономерностей.

Система, построенная на основе вывода по прецедентам не способна обосновать свой вывод в традиционном понимании этого процесса, опираясь на некоторые общие правила. Вместе с тем она может сослаться на один или несколько прецедентов, что в медицине не менее важно, чем правила. Имея возможность посмотреть истории болезней больных-прецедентов со схожими симптомами, врач не только может сделать вывод о правильности диагноза, но и обратить внимание на применявшееся в этих случаях лечение и его эффективность, что позволит ему лучше выбрать лечебную тактику применительно к диагностируемому больному.

На основе исследования процессов идентификации состояния органичной системы, анализа известных моделей представления знаний и методов вывода совместно с сотрудниками Волгоградского Государственного Технического Университета был разработан принципиально новый подход к созданию автоматизированных диагностических систем. Предложенные методика (отображение на исчисление отношений данных и знаний предметной области), методы (методы диагностики с помощью вывода по прецедентам с представлением знаний на исчислении отношений) и алгоритмы (на основании единичных симптомов и их групп) были реализованы в виде программно-информационного комплекса поддержки диагностики РЗ, состоящего из следующих частей:

1. 
   база знаний предназначена для хранения данных и знаний, использующихся в работе комплекса, а также его настроек;
   
2. 
   подсистема работы со знаниями предназначена для организации работы с экспертом и инженером по знаниям, позволяя им сформировать модель предметной области, необходимую для дальнейшей диагностики;
   
3. 
   подсистема работы с данными о больных предназначена для ввода, просмотра и коррекции личных данных о больных, а также данных об установленных у него симптомах и диагнозах;
   
4. 
   подсистема диагностики осуществляет главную функцию комплекса – поддержку диагностики больных.
   

Типы симптомов, использованные в опытной эксплуатации комплекса

Исследуемая выборка (103 больных РА) была разбита на 2 части: обучающую выборку прецедентов из 78 человек и тестовую выборку для проверки работоспособности комплекса из 25 человек. В тестовом режиме работы комплекса использовали ограниченное количество факторов (16 типов симптомов), большая часть из которых представляет собой результаты лабораторных анализов (см. таблицу 39). В ходе экспериментов подбирались значения параметров настройки, обеспечивающие наибольшую эффективность работы программы на данном наборе прецедентов. В таблице 40 приведены значения показателя точности диагностики, равного отношению количества правильно поставленных диагнозов к общему количеству опытов, для первого и третьего этапов (на которых, собственно, ставится диагноз), причем для третьего этапов с различным количеством прецедентов в исследуемой выборке.

Таблица 40.

Показатель точности диагностики комплекса на различных этапах

Разработанный комплекс показал свою эффективность в опытной эксплуатации (на базе НИИ Клинической и Экспериментальной Ревматологии РАМН и отделения ревматологии МУЗ КБ№25 г. Волгограда). Включение новых лабораторных тестов по определению антител к ферментам АОС и ПМ в базу данных программно-информационного комплекса позволило оптимизировать количество применяемых при диагностике РА лабораторных исследований, сократить время диагностики и затраты на ее проведение.

1. 
   Разработаны и апробированы способы получения иммобилизированных гранулированных препаратов с магнитными свойствами на основе ферментов АОС и ПМ в качестве антигенной матрицы. Фиксация ферментов в пространственную решетку полиакриламидного геля сохраняет их физико-химические и биологические свойства.
   
2. 
   Антитела к изучаемым энзимам АОС и ПМ в условиях in vitro оказывают в основном ингибирующее влияние на их ферментативную активность: снижение активности СОД на 64,5%, ГР – на 47%, КАТ – на 41,8%, ЦП – на 48%, АДА – на 68,7%, 5-НТ на 35,6%, ПНФ – на 42,1%, ГДА – на 55,2%. Взаимодействие растворимой формы КО с аутоантителами ведет к увеличению активности энзима минимум на 20% за счет усиления трансформации D-формы фермента в О-форму. Иммобилизация обеспечивает включение энзима в жесткую структуру геля, препятствует существенным пространственным изменениям его молекулы и сохраняет фермент для взаимодействия антиген–антитело.
   
3. 
   Комплексное сравнительное исследование иммунных нарушений и изменения биохимических процессов установило существенные изменения в содержании аутоантител к ферментам АОС и ПМ у больных ревматоидным артритом по сравнению со здоровыми лицами и больными остеоартрозом, что может отражать напряженность гуморального звена иммунитета.
   
4. 
   У пациентов с ОА были выявлены достоверно более высокие уровни антител к ГР, АДА, ЦП, 5'-НТ, ПНФ, ГДА и КО по сравнению со здоровыми лицами. Выраженность обнаруженных сдвигов была более значимой у больных с полиостеоартрозом (увеличение уровня антител к 5'-НТ, ПНФ) и при наличии у больных ОА синовита (увеличение уровня антител к КО).
   
5. 
   При РА были выявлены достоверно более высокие по сравнению со здоровыми лицами и больными ОА уровни антител к СОД, ГР, КАТ, ЦП, АДА, 5'-НТ, ПНФ, ГДА и КО. Выраженность обнаруженных сдвигов была бóльшей при максимальной степени активности РА, быстропрогрессирующем течении (по уровню антител к СОД, ПНФ, ГДА, КО), при наличии системных проявлений заболевания. У пациентов РА с анемией были достоверно более высокие уровни антител к СОД, КАТ и ЦП, а при наличии ревматоидного васкулита – уровни антител к 5'-НТ, ПНФ, ГДА и КО. Антитела к 5-НТ чаще и в более высоком титре выявлялись у пациентов с поражением почек, сердца и органов РЭС. Уровени антител к ПНФ у больных РА повышались при наличии поражения почек и печени. Антитела к ГДА и ЦП чаще и в более высоком титре выявлялись у пациентов с поражением печени, а антитела к КО – при наличии признаков поражения нервной системы и органов РЭС.
   
6. 
   Исследование взаимосвязи процессов аутоантителогенеза к ферментам АОС и ПМ с изменением активности ферментов в сыворотке крови больных РА показало обратную корреляцию умеренной силы между уровнем аутоантител к СОД, ГР, 5-НТ, ПНФ и активностью соответствующего фермента. Нарастание уровня антител к КО в сыворотке крови больных РА сочеталось с увеличением активности КО, коэффициента КО/КДГ и снижением активности КДГ.
   
7. 
   Оценка КЖ позволяет получить подробную информацию о физическом, психологическом и социальном функционировании пациента, что особенно важно при лечении длительно текущих, хронических заболеваний. При РА отмечены исходно низкие показатели КЖ, не поддающиеся быстрой нормализации на стационарном этапе лечения, особенно у больных с выраженными иммунологическими сдвигами.
   
8. 
   Положительная динамика антител к ферментам АОС и ПМ, наблюдаемая на фоне проводимой терапии, позволяет использовать данные показатели в качестве дополнительного критерия эффективности лечения больных РА наряду с традиционными клинико-лабораторными показателями.
   
9. 
   Сравнительный анализ клинико-лабораторных показателей позволил определить, что наиболее чувствительными и специфичными тестами при проведении дифференциальной диагностики воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов является определение антител к ГДА и 5'-НТ; при разграничении больных РА от больных с другими РЗ, протекающих с суставным синдромом, предпочтение следует отдавать определению антител к ПНФ, 5'-НТ и СОД (в порядке убывания диагностической значимости).
   
10. 
    Разработанная и реализованная в ходе опытной эксплуатации экспертная система поддержки диагностики ревматических заболеваний показала свою эффективность, позволила оптимизировать количество проводимых при РА лабораторных исследований без снижения точности диагностики, а также сократить время диагностики, обеспечив значимый экономический эффект.
    

1. 
   Применение варианта непрямого иммуноферментного метода на основе ИГАП с использованием иммобилизированных ферментов в качестве антигенной матрицы для определения аутоантител к СОД, ГР, КАТ, ЦП, АДА, 5'-НТ, ПНФ, ГДА и КО по чувствительности значительно превосходит традиционные варианты иммунофлуоресцентного метода и гетерогенный иммуноферментный метод анализа, использующий в качестве твердой фазы полистироловый планшет, и может быть рекомендовано для выявления антиферментных антител.
   
2. 
   При определении аутоантител иммуноферментным методом с использованием ИГАП за границы нормы следует считать: 0,104 ед. для Ат к СОД, 0,095 ед. для Ат к ГР, 0,105 ед. для Ат к КАТ, 0,092 ед. для Ат к ЦП, 0,068 ед. для Ат к АДА, 0,082 ед. для Ат к 5'-НТ, 0,097 ед. для Ат к ПНФ, 0,078 ед. для Ат к ГДА и 0,097 ед. для Ат к КО.
   
3. 
   Рекомендуется использовать определение содержания антител к ферментам АОС и ПМ как дополнительный лабораторный критерий активности и тяжести ревматоидного артрита. Для минимальной активности РА характерно содержание антител к СОД от 0,050 до 0,110 Ед, Ат к 5'-НТ – от 0,050 до 0,085 Ед, Ат к ПНФ – от 0,052 до 0,112 Ед, Ат к ГДА – от 0,002 до 0,126 Ед, для Ат к КО – от 0,055 до 0,110 Ед; для умеренной активности РА характерно содержание антител к СОД от 0,045 до 0,190 Ед, Ат к 5'-НТ – от 0,043 до 0,210 Ед, Ат к ПНФ – от 0,050 до 0,235 Ед, Ат к ГДА – от 0,022 до 0,135 Ед, для Ат к КО – от 0,052 до 0,230 Ед;, для высокой активности РА характерно содержание антител к СОД от 0,170 до 0,240 Ед, Ат к 5'-НТ – от 0,115 до 0,295 Ед, Ат к ПНФ – от 0,175 до 0,245 Ед, Ат к ГДА – от 0,040 до 0,130 Ед, для Ат к КО – от 0,180 до 0,240 Ед. Стойкое повышение антител к СОД (в диапазоне 0,145-0,170 Ед), Ат к ПНФ (в диапазоне 0,135-0,170 Ед), Ат к ГДА (в диапазоне 0,07-0,095 Ед), Ат к КО (в диапазоне 0,14-0,165 Ед) свидетельствует о быстро прогрессирующем варианте течения РА.
   
4. 
   Повышение у больных РА уровня антител к ЦП (выше 0,190 Ед) и ГДА (выше 0,085 Ед) может свидетельствовать о поражении печени, антител к 5'-НТ (выше 0,145 Ед) и антител к ПНФ (выше 0,165 Ед) – почек и органов сердечно-сосудистой системы, антител к КО (выше 0,160 Ед) – поражении нервной системы.
   
5. 
   Определение антител к ферментам АОС и ПМ в сыворотке крови больных РА наряду с общепринятыми клинико-лабораторными показателями рекомендуется использовать для оценки эффективности проводимой терапии. Нормализация показателей содержания антител к СОД, ЦП, 5-НТ, ПНФ коррелирует с клиническим улучшением.
   
6. 
   Увеличение у больных ОА количества антител к КО более 0,07 Ед рекомендуется рассматривать в качестве показателя тяжести поражения суставов.
   

1. 
   Гонтарь И.П., Александров А.В., Джалал А.К., Сычева Г.Ф. Магносорбенты в лечении ревматоидного артрита // Тезисы докладов. III Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", Москва, 1996. – С.100-101.
   
2. 
   Zborovskaya I.A. Gontar I.P., Alexandrov A.V., Zborovsky A.B. Immunosorbtion as a stage in immunomodultion therapy of rheumatoid arthritis // 10th Symposium of the European League against Rheumatism, Vienna, Austria, 1997. – Р.29.
   
3. 
   Зотина М.В., Александров А.В., Сычева Г.Ф. Определение антител к каталазе у больных ревматоидным артритом с использованием иммобилизированных магнитосорбентов // Сборник научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии», Волгоград, 1999. – С.49.
   
4. 
   Зотина М.В., Александров А.В., Боброва Л.Н., Бояров Д.В., Гонтарь И.П. Клиническая значимость определения активности каталазы и антител к каталазе у больных ревматоидным артритом // Материалы юбилейной конференции, посвященной 15-летию НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН. - Волгоград. - 2000 г. С 79-80
   
5. 
   Гонтарь И.П., Александров А.В., Зотина М.В., Петрова Н.В., Сычева Г.Ф., Язид Аль Раави, Красильников А.Н., Зборовская И.А. Антителогенез к ферментам антиоксидантной системы у больных ревматоидным артритом // Тезисы III Съезда ревматологов России, Рязань, 22-25 мая 2001 г. // Научно-практическая ревматология, 2001, №3. – С. 27.
   
6. 
   Гонтарь И.П., Александров А.В., Зотина М.В., Сущук Е.А., Петрова Н.В., Язид Аль Раави, Красильников А.Н., Зборовская И.А. Изучение взаимосвязи энзимологических и иммунных механизмов в развитии ревматоидного артрита, системной красной волчанки и системной склеродермии // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы внутренней патологии», Челябинск, 2001. – С.154 – 158.
   
7. 
   I.P. Gontar, A.V. Alexandrov, G.F. Sycheva, O.I. Emelyanova, L.A. Maslakova, E.A. Suschuk, N.V. Petrova, A.B. Zborovsky Experimental autoantibodies immunosorption using specific magnosorbents in rheumatic disease // Annual European Congress of Rheumatology, EULAR 2002, Stockholm, 12-15 June 2002. Abstracts. «Annals of the Rheumatic Diseases», Vol. 61, Supplement 2. – P. 359.
   
8. 
   Гонтарь И.П., Александров А.В., Зборовская И.А. Изучение антителогенеза к ферментам антиоксидантной системы у больных ревматоидным артритом при помощи магнитосорбентов // Труды Всероссийской конференции «Проблемы медицинской энзимологии» / «Современные технологии лабораторной диагностики нового столетия», Москва, ЦДХ, 28-31 мая 2002 г. – С. 61-62.
   
9. 
   Zborovskiy A.B., Alexandrov A.V., Petrova N.V., Suschuk E.A.,Sycheva G.F. Generation of antibodies to antioxidant system enzymes as a pathogenetic factor leading to anemia in rheumatoid arthritis patients // Kongress der Deutschen Gesellschaft fur Rheumatologie, Frankfurt/Main, 3-6 September 2003. «Zeitschrift fur Rheumatologie», 2003, Vol. 62., Supplement 1. – P 67.
   
10. 
    Зборовский А.Б., Гонтарь И.П., Зборовская И.А., Александров А.В. Новые биотехнологии в иммунодиагностике поражения сосудов у больных ревматическими заболеваниями // Вестник Российской академии медицинских наук. 2003, №12; С.20-24.
    
11. 
    Зборовский А.Б., Гонтарь И.П., Александров А.В. Применение новых технологий при создании нового класса иммуносорбентов для лечения ревматических заболеваний // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в лечении и реабилитации больных с патологией суставов», Курган, 24-25 марта 2004 г. – С.114-116.
    
12. 
    Александров А.В., Никитин М.В., Петрова Н.В., Сизова М.В., Маслакова Л.А., Гонтарь И.И., Зборовская И.А. Новые возможности контроля эффективности терапии ревматоидного артрита с помощью магнитоуправляемых сорбентов на основе церулоплазмина // Сборник научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии и кардиологии», выпуск 21, Волгоград, 2004. – С.6-7.
    
13. 
    Гонтарь И.П., Александров А.В., Шилова Л.Н., Петрова Н.В., Красильников А.Н., Емельянова О.И., Зборовский А.Б. Использование современных биотехнологий при создании нового класса иммуносорбентов для лечения ревматоидного артрита // Сборник научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии и кардиологии», выпуск 21, Волгоград, 2004, – С.20-21.
    
14. 
    Александров А.В., Гонтарь И.П., Зборовская И.А. Экономические аспекты применения экстракорпоральных методов при лечении ревматоидного артрита // Тезисы Научно-практической конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний», посвященной 60-летию Российской Академии медицинских наук, Звенигород, 27-28 мая, 2004. – Научно-практическая ревматология, 2004, №2. – С.70.
    
15. 
    E.A. Sushchuk, I.P. Gontar, A.V. Alexandrov, S. Rasem, A.L. Shipaeva, A.B. Zborovsky. Immunological testing for connective tissue diseases // Annual European Congress of REUMATOLOGY, Berlin, 9-12 June 2004. Absracts. «Annals of the Rheumatic Diseases». Juli 2004, Vol. 63, Supplement 1. – P.473.
    
16. 
    Зборовский А.Б., Гонтарь И.П., Александров А.В. Иммобилизированные магнитосорбенты – перспективное направление в создании иммуносорбентов для диагностики и лечения аутоиммунных заболеваний // Материалы IV международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств», Москва, 20-22 октября 2004 г. – Клинические исследования лекарственных средств в России (Приложение), 2004. – С.78-79.
    
17. 
    Гонтарь И.П., Петрова Н.В., Александров А.В., Зборовский А.Б. Анемия при ревматоидном артрите: роль гуморальных аутоиммунных нарушений // Вестник Смоленской медицинской академии, 2004, №5. – С.49-53.
    
18. 
    Александров А.В., Зборовская И.А., Гонтарь И.П., Бедина С.А., Мартемьянов В.Ф., Никитин М.В., Зборовский А.Б. Особенности антителогенеза к ключевому ферменту пуринового метаболизма – аденозиндезаминазе у больных ревматоидным артритом // Сборник научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии», выпуск 22. – Волгоград., 2005 г. – С. 9-10.
    
19. 
    Гонтарь И.П., Александров А.В., Красильников А.Н., Трубенко Ю.А., Емельянов Н.И., Наджиб И.В., Салман Расем, Никитин М.В., Зборовский А.Б. Иммобилизированные магнитосорбенты – новое направление в создании иммуносорбентов для лечения аутоиммунных заболеваний // Тезисы докладов. ХII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», - 18-22 апреля 2005, г. Москва – С.653.
    
20. 
    Александров А.В., Гонтарь И.П., Бедина С.А., Никитин М.В., Негметзянова Е.С., Зборовская И.А. Взаимосвязь изменения активности энзимов адениновой ветви пуринового метаболизма и образования антител к аденозиндезаминазе у больных ревматоидным артритом // Тезисы IV Съезда ревматологов России, Казань, 23-26 мая 2005 г. – Научно-практическая ревматология, 2005, №3. – С.6.
    
21. 
    Зборовский А.Б., Гонтарь И.П., Александров А.В., Зборовская И.А. Перспективы использования иммобилизированных систем в диагностике кардиоваскулярной патологии при ревматических заболеваниях // Тезисы IV Съезда ревматологов России, Казань, 23-26 мая 2005 г. – Научно-практическая ревматология, 2005, №3. – С.46.
    
22. 
    Зборовский А.Б., Сущук Е.А., Гонтарь И.П., Александров А.В., Маслакова Л.А. Разработка доказательных практических рекомендаций по применению иммунологических исследований при ревматических заболеваниях: антинуклеарный фактор (АНФ) // Тезисы IV Съезда ревматологов России, Казань, 23-26 мая 2005. – Научно-практическая ревматология, 2005, №3. – С.46.
    
23. 
    Zborovsky A.B., Gontar I.P., Sushchuk E.A., Alexandrov A.V. Autoantibodies to antioxidant enzymes are regulators of enzymatic activity // Annual European Congress of Rheumatology, Vienna, 8-11 June 2005. Absracts. «Annals of the Rheumatic Diseases». – Juli 2005, Vol. 64, Supplement 3. – P.146.
    
24. 
    Александров А.В., Гонтарь И.П., Бедина С.А., Зборовская И.А. Клинико-диагностическое значение определения ферментативной активности и антител к ферменту пуринового метаболизма  аденозиндезаминазе у больных ревматоидным артритом // Современные проблемы ревматологии: Сборник статей Юбилейной межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 45-летию ревматологической службы Иркутской области. / Под ред. Ю.А.Горяева, Л.В.Меньшиковой, А.Н.Калягина.  Иркутск: РИО ИГИУВа, 2005.  С.68-73.
    
25. 
    Гонтарь И.П., Александров А.В., Маслакова Л.А., Наджиб И.В., Зборовская И.А. Новые биотехнологии в ревматологии: применение иммобилизированных магнитосорбентов для диагностики и лечения аутоиммунных заболеваний // Новые технологии в медицине (морфологические, экспериментальные, клинические и социальные аспекты): сб. трудов, посвященный 70-летию Сталинградского  Волгоградского медицинского института – академии  университета.  Волгоград: Принт, 2005.  С. 150-151. (412 с.)  (Труды ВолГМУ; т.61, вып.1).
    
26. 
    Зборовский А.Б., Гонтарь И.П., Александров А.В., Зборовская И.А. Иммобилизированные магнитоуправляемые сорбенты: перспективы создания и внедрения инновационных лекарственных средств в ревматологии // Материалы V международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств», Москва, 13-14 октября 2005 г. – Клинические исследования лекарственных средств в России (Приложение).- 2005. – С.78-79.
    
27. 
    Александров А.В., Котельникова О.В., Негметзянова Е.С., Никитин М.В., Сычева Г.Ф. Подбор оптимальных условий определения антител к ферментам пуринового метаболизма при ревматоидном артрите // Сборник научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии», выпуск 23. – Волгоград., 2006 г. – С. 9-10.
    
28. 
    Александров А.В., Негметзянова Е.С., Бедина С.А., Котельникова О.В., Гонтарь И.П., Никитин М.В., Сизова М.В., Зборовская И.А. Клинико-патогенетическое значение определения аутоантител к ферментам адениновой ветви пуринового метаболизма у больных ревматоидным артритом. // Сборник научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии», выпуск 23. – Волгоград, 2006 г. – С. 10-11.
    
29. 
    A.B. Zborovsky, A.V. Alexandrov, I.P. Gontar, E.S. Negmetzyanova, O.V. Kotelnikova, S.A. Bedina, M.V. Nikitin, M.V. Sizova, I.A. Zborovskaya. Clinical and pathogenetic significance of investigation of autoantibodies to enzymes of adenyl branch of purine metabolism in rheumatoid arthritis patients // Annual European Congress of REUMATOLOGY, Amsterdam, 21-24 June 2006. Absracts. «Annals of the Rheumatic Diseases». - Juli 2006, Vol. 65, Supplement II. – P.623.
    
30. 
    Зборовский А.Б., Гонтарь И.П., Александров А.В., Зборовская И.А. Инновационные технологии в создании нового класса иммуносорбентов для диагностики и лечения ревматических заболеваний // Материалы Всероссийского научного форума «Инновационные технологии медицины XXI века». – М., 2006. – С.72-74.
    
31. 
    Частота выявления аутоантител к ферментам адениновой и гуаниновой ветвей пуринового метаболизма при ревматоидном артрите / А.В. Александров, Е.С. Негметзянова, О.В. Котельникова, И.А. Зборовская // Материалы I Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва 1-3 ноября 2006 г. – М., Издательство «Бионика», 2006. – С.7.
    
32. 
    Дворянкин А.М., Сычев О.А., Зборовская И.А., Александров А.В. Представление данных и знаний для медицинской диагностики с помощью приближенных отношений // Известия Волгоградского государственного технического университета: межвузовский сборник научных статей, №1 (27) / ВолГТУ. – Волгоград, 2007. – С.49-51.
    
33. 
    Алехина И.Ю., Мнацаканян С.Г., Зборовская И.А., Александров А.В. Клинико-диагностическое значение определения антител к ферментам гуаниновой ветви пуринового метаболизма при коллагенозах // Вестник Российского государственного медицинского университета, 2007, №2(55). – С.9-10.
    
34. 
    Котельникова О.В., Негметзянова Е.С., Зборовская И.А., Александров А.В. Определения аутоантител к ферментам адениновой и гуаниновой ветвей пуринового метаболизма у больных ревматоидным артритом // Вестник Российского государственного медицинского университета, 2007, №2(55). – С.32.
    
35. 
    Алехина И.Ю., Александров А.В., Котельникова О.В., Мнацаканян С.Г., Сычева Г.Ф., Зборовская И.А. Клиническое и диагностическое значение определения антител к ферментам гуаниновой ветви пуринового метаболизма при аутоиммунных заболеваниях // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ / под ред. Академика РАМН А.Б.Зборовского/. – Вып. XXIV, Волгоград, ООО «Царицынская Полиграфическая компания», 2007. – С.6-7.
    
36. 
    Александров А.В., Алехина И.Ю., Шилова Л.Н., Гонтарь И.П., Мнацаканян С.Г., Котельникова О.В., Зборовская И.А. Частота выявления аутоантител к ферментам пуринового метаболизма при ревматических заболеваниях // Тезисы докладов. ХIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», - 16-20 апреля 2007, г. Москва – С.44.
    
37. 
    Александров А.В., Алехина И.Ю., Гонтарь И.И., Котельникова О.В., Мнацаканян С.Г., Негметзянова Е.С., Старова О.В., Зборовская И.А. Иммобилизированные магнитосорбенты: новые возможности повышения качества иммунодиагностики ревматических заболеваний // Приоритетный национальный проект «Здоровье» на территории Волгоградской области – реализация, перспективы (2007; г. Волгоград). – Материалы научно-практической конференции. – Волгоград: НП «Здоровье и экология», 2007. – С.59-62.
    
38. 
    Александров А.В., Негметзянова Е.С., Котельникова О.В., Мнацаканян С.Г., Зборовская И.А. Иммунологические и биохимические особенности изучения аутоантигенных свойств ферментов адениновой ветви пуринового метаболизма у больных ревматоидным артритом // Материалы VIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении», 24-25 апреля 2007 г. – Вестник Российской военно-медицинской академии. – 2007, №1(17), Приложение (часть I). – С.425-426.
    
39. 
    Алехина И.Ю., Александров А.В., Котельникова О.В., Мнацаканян С.Г., Зборовский А.Б. Аутоантитела к ферментам пуринового метаболизма: клинико-патогенетическая роль антител к гуаниндезаминазе при аутоиммунных заболеваниях // Материалы VIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении», 24-25 апреля 2007 г. – Вестник Российской военно-медицинской академии. – 2007, №1(17), Приложение (часть I). – С.426.
    
40. 
    Алехина И.Ю., Новикова О.В., Котельникова О.В., Мнацаканян С.Г., Александров А.В. Иммобилизированные магнитосорбенты на основе ферментов пуринового метаболизма: новые возможности диагностики ревматических заболеваний // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины – 2007», 16 мая 2007 года. – СПб.: ГОУ ДПО СПбМАПО Росздрава. – 2007. – С.104-105.
    
41. 
    Александров А.В., Гонтарь И.П., Алехина И.Ю., Новикова О.В., Никитин М.В., Зборовский А.Б. Новые медицинские технологии в иммунодиагностике поражения сосудов у больных ревматическими заболеваниями // Материалы II Съезда кардиологов Сибирского Федерального округа, 6-7 июня 2007 г. – Сибирский медицинский журнал. Приложение №1. – 2007. – С.5-6.
    
42. 
    Грехов Р.А., Александров А.В., Алехина И.Ю., Серапегин А.В. Нарушения гемореологии и микроциркуляции при ревматоидном артрите: новые подходы к терапевтическому воздействию //Материалы международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)» 10-13 июня 2007 г. Ярославль: Изд-во ЯГПУ им. К.Д.Ушинского, 2007. – С.4.
    
43. 
    Александров А.В., Алехина И.Ю., Грехов Р.А., Мнацаканян С.Г., Гонтарь И.П. Влияние иммунологических факторов на антиоксидантную защиту организма при воспалительных ревматических заболеваниях // Материалы V национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека», 18-22 сентября 2007 г. – Смоленск, ФГУ «Смоленский ЦНТИ», 2007. – С. 155-157.
    
44. 
    Зборовский А.Б., Гонтарь И.П., Александров А.В., Алехина И.Ю. Перспективы внедрения новых биотехнологий в практику здравоохранения (на примере использования иммобилизированных иммуносорбентов в ревматологии) // Клиническая лабораторная диагностика. 2007, №9. – С.39-40.
    
45. 
    Александров А.В., Алехина И.Ю., Мнацаканян С.Г., Махачев М.А. Перспективы повышения качества лабораторной диагностики ревматических заболеваний // Материалы II Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва 7-9 ноября 2007 г. – М., Издательство «Бионика», 2007. – С.8.
    
46. 
    Александров А.В., Мнацаканян С.Г., Котельникова О.В., Алехина И.Ю., Махачев М.А., Гонтарь И.П. Совершенствование технологий иммунодиагностики ревматических заболеваний // Сибирский медицинский журнал. 2007, №7, Том 74.  С.33-35.
    
47. 
    Александров А.В., Салман Расем, Алехина И.Ю., Ненашева Н.В., Романов А.И. Иммобилизированные сорбенты на основе каталазы в диагностике воспалительных аутоиммунных заболеваний // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2007, №4. – С.51-54.
    
48. 
    Парамонова О.В., Гонтарь И.П., Александров А.В., Зборовский А.Б. Особенности поражения щитовидной железы и антителогенеза к тиреоидным гормонам у больных ревматоидным артритом // Альманах современной науки и образования, 2007, №6. – С.91-93.
    
49. 
    Зборовская И.А., Грехов Р.А., Александров А.В., Алехина И.Ю., Серопегин А.В. Клинико-психологическая и иммуно-биохимическая оценка эффективности нового метода немедикаментозной терапии больных ревматоидным артритом // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2008, №1; С.54-58.
    
50. 
    Александров А.В., Алехина И.Ю., Мнацаканян С.Г., Гонтарь И.П. Иммобилизированные магнитосорбенты – инновационные технологии в лабораторной диагностике ревматических заболеваний // Научно-практическая ревматология. – 2008, №2 (Приложение). – С.3.
    
51. 
    Алехина И. Ю., Махачев М.А., Александров А.В., Зборовская И.А. Инновации в лабораторной диагностике: Применение иммобилизированных магнитосорбентов при хронических иммуновоспалительных заболеваниях // Научно-практическая ревматология. – 2008, №2 (Приложение). – С.4.
    
52. 
    Александров А.В., Гонтарь И.П., Мнацаканян С.Г., Парамонова О.В., Ненашева Н.В., Новикова О.В., Алехина И.Ю., Зборовский А.Б. Значимость иммунологических исследований для выделения субтипов ревматоидного артрита // Материалы ХV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», – 14-18 апреля 2008, г. Москва. – С. 426-427.
    
53. 
    Alexandrov A.V., Mnatsakanyan S.G., Grekhoff R.A., Alekhina I.Y., Gontar I.P., Zborovskaya I.A.. Frequency of detection of antibodies to purine metabolism enzymes in rheumatoid arthritis // Annual European Congress of REUMATOLOGY, Paris, 11-14 June 2008. Absracts. «Annals of the Rheumatic Diseases». - July 2008, Vol. 67, Supplement II. – P.592.
    
54. 
    Alexandrov A.V., Mnatsakanyan S.G., Gontar I.P., Grekhoff R.A., Zborovsky A.B. Correlation between autoantibodies to purine catabolism enzymes and contents of antibodies to phospholipids in rheumatoid arthritis patients // Annual European Congress of REUMATOLOGY, Paris, 11-14 June 2008. Absracts. «Annals of the Rheumatic Diseases». - July 2008, Vol. 67, Supplement II. – P.596.
    
55. 
    Александров А.В., Мнацаканян С.Г., Алехина И.Ю., Махачев М.А., Шилова Л.Н., Зборовская И.А. Определение антител к ксантиноксидазе в диагностике ревматоидного артрита // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2008, №2. – С.41-44.
    
56. 
    Александров А.В., Гонтарь И.П., Ненашева Н.В., Емельянов Н.Н., Новикова О.В., Маслакова Л.А., Емельянова О.И.. Проблемы диагностики хронических иммуновоспалительных заболеваний: применение иммунологических исследований для выделения субтипов ревматоидного артрита // Аллергология и иммунология. 2008, Т.9, №3. – С.333-334.
    
57. 
    Грехов Р.А., Александров А.В., Салман Расем, Алехина И.Ю., Кедрова В.Л., Бай С.А., Молчанова О.А., Папков А.Ю., Зборовский А.Б. Применение новых методов восстановительной терапии в комплексном лечении больных среднего и пожилого возраста с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями суставов // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. 2008, №1. – С.178-182.
    
58. 
    Зборовский А.Б., Заводовский Б.В., Никитина Н.В., Степанова Н.Н., Александров А.В., Зборовская И.А. Опыт применения стронция ранелата для лечения остеопороза у женщин с ревматоидным артритом по данным ультразвуковой остеоденситометрии // Остеопороз и остеопатии. 2008, №2. – С.22-24.
    
59. 
    Александров А.В., Алехина И.Ю., Салман Расем, Гонтарь И.П. Возможность определения антител к каталазе в сыворотке крови больных с воспалительными ревматическими заболеваниями с помощью иммобилизированных магнитосорбентов // Клиническая лабораторная диагностика. 2008, №7. – С.39-42.
    
60. 
    Грехов Р.А., Александров А.В., Кедрова В.Л., Зборовский А.Б. Оценка качества жизни как критерий эффективности восстановительного лечения при ревматоидном артрите // Клиническая медицина. 2008, №7. – С.39-42.
    
61. 
    Александров А.В., Грехов Р.А., Зборовская И.А. Влияние нового метода восстановительной терапии на качество жизни больных ревматоидным артритом // Вестник межнационального центра исследования качества жизни. – 2008, №11-12. – С.122-123.
    
62. 
    Александров А.В., Ненашева Н.В., Емельянов Н.И., Новиков Д.А., Емельянов Н.Н. Возможность использования иммунологических показателей для выделения клинико-лабораторных вариантов ревматоидного артрита // Материалы III Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва 5-7 ноября 2008 г. – М., Издательство «Бионика», 2008. – С.9-10.
    
63. 
    Зборовский А.Б., Гонтарь И.П., Александров А.В. Иммобилизированные нанообъектные системы на основе кардиолипина в диагностике и лечении воспалительных ревматических заболеваний // Материалы III Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва 5-7 ноября 2008 г. – М., Издательство «Бионика», 2008. – С.94-95.
    
64. 
    Александров А.В., Алехина И.Ю., Махачев М.А., Маслова-Сорокина Е.В., Емельянов Н.Н., Зборовская И.А. Магнитоуправляемые сорбенты на основе иммобилизированных антигенов: новые возможности лабораторной диагностики воспалительных аутоиммунных заболеваний // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины», Чита, 2008. – С.163-164.
    
65. 
    Грехов Р.А., Александров А.В., Алехина И.Ю., Серопегин А.В., Кедрова В.Л., Бондаренко Е.А., Молчанова О.А., Бай С.А., Зборовский А.Б. Влияние структурно-резонансной терапии на нормализацию психоэмоционального статуса больных остеоартрозом // Научно-практическая ревматология. 2008, №5. – С.76-80.
    
66. 
    Гонтарь И.П., Старова О.В., Александров А.В., Зборовский А.Б. Антитела к тиреоидным гормонам при ревматоидном артрите // Проблемы эндокринологии. 2009, Т.55, №1. – С.19-23.
    
67. 
    Александров А.В., Гонтарь И.П., Алехина И.Ю., Зборовский А.Б. Антигенные нанообъектные системы на основе кардиолипина в диагностике и лечении воспалительных ревматических заболеваний // Тезисы докладов. V Съезд ревматологов России, – 23-27 марта 2009, Москва. – С.7.
    
68. 
    Александров А.В., Алехина И.Ю., Новикова О.И., Емельянов Н.Н., Гонтарь И.П. Новые возможности использования антигенных нанообъектных систем при диагностике и лечении воспалительных ревматических заболеваний // Материалы IХ Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении», 21-22 апреля 2009 г. – Вестник Российской военно-медицинской академии. – 2009, №1 (25), Приложение (часть II). – С. 586.
    
69. 
    Александров А.В., Емельянова О.И., Новиков Д.А., Зборовская И.А. Влияние иммунологических нарушений в системе пуринового метаболизма на качество жизни больных ревматоидным артритом // Материалы IХ Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении», 21-22 апреля 2009 г. – Вестник Российской военно-медицинской академии. – 2009, №1 (25), Приложение (часть II). – С. 560-561.
    
70. 
    Александров А.В., Алехина И.Ю., Шилова Л.Н., Емельянова О.И., Маслова-Сорокина Е.В., Емельянов Н.Н. Роль аутоантител к ксантиноксидазе в развитии иммунопатологических реакций при воспалительных ревматических заболеваниях // Аллергология и иммунология, 2009, Т.10, №2. – С.220.
    
71. 
    Александрова Н.В., Ткаченко Л.В., Алехина И.Ю., Александров А.В., Махачев М.А., Зборовская И.А. Клинико-диагностическое значение определения антител к аденозиндезаминазе у женщин с привычным невынашиванием беременности // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия «Медицина», 2009, №6. – С.304-309.
    
72. 
    Александров А.В., Алехина И.Ю., Сущук Е.А., Сычева А.В., Александрова Н.В., Махачев М.А., Маслова-Сорокина Е.В., Зборовская И.А. Роль аутоантител к антиоксидантным ферментам в поражении нервной системы у больных системной красной волчанкой // Практическая неврология и нейрореабилитация, 2009, №2. – С. 18-21.
    
73. 
    Александров А.В., Шилова Л.Н., Емельянова О.И., Новикова О.В., Емельянов Н.Н. Изучение влияния специфических иммуноглобулинов на активность энзимов пуринового метаболизма // Медицинская иммунология, 2009, №3. – C.23-24.
    

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АсТ аспартатаминотрансфераза

Ат антитела

АФК активные формы кислорода

ББ болезнь Бехтерева

БПВП базисные противовоспалительные препараты

БСА бычий сывороточный альбумин

ГДА гуаниндезаминаза

ГКС глюкокортикостероиды

ГР глутатионредуктаза

ДИ доверительный интервал

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ желудочно-кишечный тракт

ИГАП иммобилизированные гранулированные антигенные

ИК иммунные комплексы

ИФА иммуноферментный анализ

ИФЛ иммунофлуоресцентный анализ

КАТ каталаза

КДГ ксантиндегидрогеназа

КЖ качество жизни

КО ксантиноксидаза

МК мочевая кислота

МС магнитосорбенты

НАД никотинадениндинуклеотид

НАДФ никотинадениндинуклеотидфосфат

5-НТ 5-нуклеотидаза

НПВП нестероидные противовоспалительные препараты

ОА остеоартроз

ПА подагрический артрит

ПМ пуриновый метаболизм

ПНФ пуриннуклеозидфосфорилаза

ПОЛ перекисное окисление липидов

ПсА псориатический артрит

РА ревматоидный артрит

РеА реактивный артрит

РЗ ревматические заболевания

РФ ревматоидный фактор

РЭС ретикулоэндотелиальная система

СКВ системная красная волчанка

СОД супероксиддисмутаза

СРБ С-реактивный белок

ФК функциональный класс

ФНС функциональная недостаточность суставов

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

ЦП церулоплазмин

AUC Area Under The Curve – площадь под кривой

ССР циклический цитруллинированный пептид

DAS28 Disease Activity Score, шкала активности заболевания

Ig иммуноглобулин

IQR межквартильный размах

Ме медиана

SD стандартное отклонение