Научные разработки ниу рамн практическому здравоохранению

Способы сочетанного применения методик «гибкой» эндоскопии и методик интервенционной радиологии (ИР) в уточняющей диагностике, лечении, мониторинге и контроле эффективности специального лечения опухолевых заболеваний и их осложнений (Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина)

Методика позволяет восстановить внутреннее желчеотведение без выполнения тяжёлых хирургических вмешательств, применявшихся ранее. Суть её заключается в том, что после ИР-вмешательства, выполняемого через ранее сформированные холангиостомы, и создания межпротокового внутрипечёночного соустья добиваются выведения наружу желчи через одну из двух холангиостом. Вторая холангиостома ликвидируется, после чего в условиях рентгеновской и эндоскопической визуализации через оставшуюся холангиостому снаружи в печёночные протоки вводится специальный инструмент (игла Роша), проводится под рентгенконтролем в протоки левой доли печени, из которых пунктируется стенка желудка. После проникновения иглы в желудок по ней (снаружи, через холангиостому) вводится специальный дренажный катетер с множественными боковыми отверстиями, в который поступает желчь из печёночных протоков и изливается по нему в желудок. Затем катетер извлекается в условиях рентгеновской и эндоскопической визуализации, а вместо него в пункционное соустье между протоком левой доли печени и желудком устанавливается саморасширяющийся металлический сетчатый стент. Желчь из печени поступает в желудок, а оставшаяся холангиостома закрывается.

Преимуществами этих двух разработанных технологий в отличие от существующих способов лечения таких больных являются: атравматичность, возможность выполнения процедуры в условиях перенесенной лучевой терапии, отсутствие необходимости общего обезболивания, отсутствие риска развития осложнений в послеоперационном периоде (как при реконструктивном хирургическом вмешательстве); отсутствие необходимости постоянного приема внутрь выделяющейся наружу желчи, сохранение качества последующей жизни (по сравнению с применением чрескожной чреспеченочной холангиостомии (ЧЧХС).

Преимуществами разработанной технологии в отличие от существующих способов лечения таких больных являются: отсутствие необходимости постоянного приема внутрь выделяющейся наружу желчи, сохранение качества последующей жизни (по сравнению с использованием ЧЧХС с необходимостью наружного дренирования желчи); отсутствие вероятности миграции или обтурации имплантированного стента, рецидива механической желтухи (в случае применения одно-, двухсторонней ЧЧХС с последующим отсроченным антеградным стентированием билиоэнтерального анастомоза).

Процедура выполняется по жизненным показаниям при безуспешности хирургической коррекции осложнений, развившихся после гемигепатэктомии.

Реализовано в практике работы РОНЦ РАМН.
Радиочастотная термоаблация первичных и метастатических опухолей печени (Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина)

Оценены непосредственные результаты лечения больных с первичными и метастатическими опухолями печени (не подлежащие хирургическому лечению) с применением методики локальной радиочастотной деструкции и определена частота полных некрозов опухолей. Методика осуществлялась с помощью системы для радиочастотной аблации опухолей, ультразвуковой и компьютерно-томографической диагностических систем для навигации, магнитно-резонансного томографа для оценки эффективности воздействия. Оценена эффективность локальной радиочастотной термодеструкции при лечении пациентов с опухолевым поражением печени. При выполнении радиочастотной термоаблации злокачественных опухолей печени чрескожным доступом частота послеоперационных осложнений составила 0%. Летальность – 0%. Частота полных некрозов опухолей - 77,8% (при узлах до 2,0 см в диаметре).

Подготовлены и изданы методические рекомендации «Радиочастотная термоаблация первичных и метастатических опухолей печени». Издана монография «Радиочастотная термоаблация опухолей печени», - М., «Практическая Медицина», 2007. - 192 с.

Внедрено в практику работы РОНЦ им. Н.Н. Блохина.

Исследована эффективность новых схем комбинированной химиотерапии при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), мелкоклеточном раке легкого (МРЛ), яичников, желудка.

Подведены итоги химиолучевой терапии при IIIА-IIIВ стадии НМРЛ с использованием новых препаратов (гемзар, таксол, таксотер) и одновременной лучевой терапии (ЛТ) в режиме гиперфракционирования и периоде наблюдения 3,5 года. Объективный эффект достигнут у 30,4% больных. Медиана выживаемости составила 17 месяцев; 1, 2 и 3-летняя выживаемость – 60,5%, 32,9% и 23,5%, соответственно. Лучшие результаты при использовании различных схем лечения распространенного МРЛ отмечены в группе больных, получавших кампто+цисплатин. Наилучший объективный эффект (51,6%) при изучении 3-х режимов комбинированной химиотерапии при раке желудка показала комбинация кселода+цисплатин. При раке яичников новая комбинация препаратов - топотекан+элоксатин в качестве I линии лечения показала эффективность у 70,5% пациентов. Продолжено изучение терапии темодалом в комбинации с ЛТ при метастазах различных злокачественных опухолей в головной мозг. Объективный эффект достигнут у 68,2% больных, из них у трети пациентов – полная ремиссия.

Издана монография «Консервативное лечение рака лёгкого», - М., ЗАО «Издательство «Литера», 2006. - 127 с.

Реализовано в практике работы РОНЦ им. Н.Н.Блохина.
Профилактика нарушений системы гемостаза низкомолекулярными гепаринами при хирургическом и химиотерапевтическом лечении онкологических больных (Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохиан)

Изучение влияния низкомолекулярных гепаринов (НМГ) на систему гемостаза и частоту тромботических осложнений у онкологических больных показало, что их применение перед операцией и в послеоперационном периоде, а также при химиотерапии снижает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови, которая проявляется менее выраженным повышением маркеров внутрисосудистого свертывания крови (Д-димера, РКМФ) и фактора Виллебранда по сравнению с больными без профилактики.

У пациентов, получающих НМГ, сохраняется более высокий уровень естественных антикоагулянтов (AT III, протеина С), уменьшается агрегация тромбоцитов. Применение НМГ (клексана, фраксипарина, фрагмина) снижает частоту послеоперационных венозных тромбозов у онкологических больных в 2,5 раза, у больных с опухолями опорно-двигательного аппарата - в 6 раз, при химиотерапии - в 5,6 раза.

У онкологических больных определяли анти-Ха активность НМГ, характеризующую эффективность терапии НМГ, что позволило отработать адекватные дозы и режимы их введения. Отработаны гемостазиологические и клинические факторы риска развития венозных тромбозов, а также факторы гемостаза, позволяющие оценить эффективность профилактики тромботических осложнений НМГ. Оценена безопасность данного вида терапии.

Реализовано в практике работы РОНЦ им. Н.Н. Блохина.
Рациональные подходы к диагностике и лечению бактериальных инфекций и микозов у больных солидными опухолями и гемобластозами (Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина)

Изучены инфекционные осложнения (пневмонии, мочевые, раневые и ангиогенные инфекции) у больных солидными опухолями и гемобластозами до и после операций и в состоянии фебрильной нейтропении, а также осложнения, связанные с использованием антибиотиков.

Проведено исследование аэробных и анаэробных бактерий - возбудителей инфекций и патогенных грибов микробиологическими, иммунологическими методами, методами ПЦР, ИФА, а также с использованием автоматизированных микробиологических систем (приоритет РОНЦ). Изучена таксономическая структура и антибиотикочувствительность лактобактерий и их роль у онкологических больных.

На основе анализа таксономической структуры возбудителей инфекций у онкологических больных разработаны алгоритмы лечения и профилактики инфекций у больных раком молочной железы, опухолями головы и шеи и онкогинекологических больных. Отмечено достоверное уменьшение числа послеоперационных инфекционных осложнений в этих группах больных в результате использования периоперационной антибиотикопрофилактики.

Проанализированы ангиогенные инфекции у онкогематологических больных, представлена их таксономическая структура, определены пути профилактики и лечения. На основе посевов крови и определения уровня прокальцитонина разработан алгоритм диагностики причин лихорадки.

Внедрение разработанных методов диагностики, лечения и профилактики в клиническую практику позволило снизить число инфекционных осложнений у онкологических больных.

Реализовано в практике работы отделении онкохирургии ГКБ № 33 г. Москвы.
1.13.1. Онкогематология
Новые программы высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических клеток при лимфогранулематозе, лимфомах, миеломной болезни (Гематологический научный центр)

Разработаны протоколы интенсивной индукционной и консолидирующей химиотерапии при множественной миеломе, включающие высокодозную химиотерапию с последующей аутотрансплантацией. В результате проведенного лечения вероятность 5-летней выживаемости больных без признаков прогрессии заболевания после проведения им двойной или одинарной трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток крови составила 60%.

Разработанная схема мобилизации гемопоэтических клеток крови с использованием химиотерапевтических препаратов и колониестимулирующего фактора позволила повысить эффективность мобилизации до 95%.

Установлено, что основным фактором, предопределяющим результаты аутотрансплантации, является химиочувствительность опухоли. Показано, что больным с агрессивным течением лимфосаркомы и лимфогранулематоза применение высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических клеток в качестве консолидации ремиссии способствует достижению продолжительной безрецидивной выживаемости.

При лимфогранулематозе применение аутологичной трансплантации на фоне I полной или частичной ремиссии обеспечивает безрецидивную выживаемость 90% больным с высоким риском развития рецидива в условиях стандартной химиотерапии. Если же аутотрансплантацию выполнять на фоне II ремиссии лимфогранулематоза, то 85% больных могут прожить 10-летний период без признаков прогрессии опухоли. При поздних стадиях В-крупноклеточной лимфосаркомы аутотрансплантация в качестве высокодозной консолидации I полной или частичной ремиссии обеспечивает 10-летнюю безрецидивную выживаемость 65% больным.
Программа диагностики, мониторинга и дифференциального лечения Рh-негативных хронических миелопролиферативных заболеваний (Гематологический научный центр)

Разработаны и внедрены в клиническую практику:

- выделенные специфические молекулярные маркеры (экспрессия гена PRV-1, мутация гена JAK2V617F), позволившие с высокой долей вероятности проводить дифференциальную диагностику между эритремией и вторичными эритроцитозами;

- интерферонотерапия, позволившая получить не только клинико-гематологическую ремиссию, но и оценивать молекулярный ответ по уровню экспрессии гена PRV-1;

- протокол обследования и лечения пациентов с Ph-негативными хроническими миелопролиферативными заболеваниями (эссенциальная тромбоцитопения, эритремия, сублейкемический миелоз), в котором предусмотрено помимо патологической и клинико-гематологической оценки проведение оценки состояния гемостаза, наследственных факторов тромбофилии;

- тактика ведения пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями с учетом риска развития тромботических осложнений

Реализовано в практике работы Консультативного гематологического центра на базе ГКБ им. С.П.Боткина (г.Москва).
Новая стратегия терапии хронического миелолейкоза (Гематологический научный центр)

Охарактеризован патоморфоз течения хронического миелолейкоза при длительной постоянной терапии иматинибом. Показано, что у больных хроническим миелолейкозом при терапии иматинибом мезилат достижение полного цитогенетического ответа улучшает отдаленный прогноз заболевания, полученный ответ стабилен при продолжающейся терапии. При отмене иматиниба развитие рецидива отмечается в течение 1-3 мес. Частота достижения полного ответа зависит от стадии заболевания, клинико-гематологических особенностей на момент начала терапии, длительности заболевания до начала лечения и характера предшествующей терапии.

Разработана тактика лечения больных с учетом фазы хронического миелолейкоза. На основании оценки эффективности лечения по данным цитогенетического и молекулярно-генетического исследований не выявлено преимуществ комбинированной (иматиниб мезилат в сочетании с цитозаром и интерфероном-α) терапии по сравнению с монотерапией иматинибом. При терапии иматинибом увеличивается количество мононуклеарных клеток, эксперссирующих активный белок Р-гликопротеин, однако уровень экспрессии Pgp и его функциональная активность не влияют непосредственно на выживаемость больных и частоту получения полного цитогенетического ответа.

Проведены клинические испытания.

Разработаны и стандартизированы диагностические критерии сублейкемического миелоза, эритремии, хронического мегакариоцитарного лейкоза. Сформулированы алгоритмы дифференциальной диагностики указанных заболеваний с использованием современных методов диагностики (генетические, кариологические, молекулярные, иммунофенотипические, иммунохимические и др.).

Унифицированы и стандартизованы программы диагностики сублейкемического миелоза, эритремии, хронического мегакариоцитарного лейкоза в амбулаторных условиях.

Программы диагностики внедрены в практику работы гематологических центров Москвы, Московской, Воронежской, Курской, Орловской и областей России.

У больных с опухолями системы крови успешно применены методы электрической стимуляции сердца на различных этапах химиотерапевтического лечения или до его начала. Разработаны дополнительные технические приемы выполнения имплантации кардиостимуляторов, а также внесены изменения в ведении больных в послеоперационном периоде. Сформулированы два положения лечебной кардиальной практики у онкогематологических больных: 1) при выявлении предвестников кардиальной патологии - превентивная медикаментозная терапия и имплантация определенного типа кардиостимулятора; 2) при острых жизнеугрожающих состояниях – неотложные лечебные мероприятия.

Эффективность разработанной лечебной тактики заключается в том, что она позволяет расширить категории онкогематологических больных с сопутствующей кардиальной патологией, подлежащих химиотерапевтическому лечению.
Программы лечения больных хроническими миелопролиферативными заболеваниями (Гематологический научный центр)

Проведен анализ результатов лечения 480 больных сублейкимическим миелозом, эритремией и хроническим мегакариоцитарным лейкозом. Средняя продолжительность заболевания при сублейкимическом миелозе составляет у мужчин 7,6 года, у женщин – 8,6 лет. Средняя продолжительность жизни при сублейкемическом миелозе у мужчин составляет 57 лет, у женщин – 65 лет. Продолжительность заболевания сублейкемическим миелозом зависит от клинической формы заболевания.

В зависимости от клинико-лабораторных данных выделены 6 основных форм течения сублейкемического миелоза: классическая, анемическая с ретикулоцитозом, анемическая без ретикулоцитоза, тромбоцитопеническая, тромбоцитемическая, эритремическая.

Установлено, что лечение интроном А больных сублейкемическим миелозом приостанавливает увеличение селезенки у 96% больных или способствует ее медленному регрессую Выявлено, что бластный криз был в исходе у 30% больных мужчин и женщин.

Проведена спленэктомия у 68 больных сублейкемическим миелозом. Определены показания и противопоказания к проведению спленэктомии у больных сублейкемическим миелозом. Установлено, что, не являясь основным методом лечения, спленэктомия имеет свое место в программе лечения больных по строгим показаниям.

Разработаны принципы амбулаторного ведения больных эритремией.

Установлено, что при беременности и после родоразрешения у больных хроническим мегакариоцитарным лейкозом препаратом выбора является альфа-интерферон в дозе 3 млн.М.Е.х 3 раза в неделю подкожно.

Разработан протокол «Эффективность терапии интерферона-альфа 2b в лечении хронических миелопролиферативных заболеваний, протекающих с тромбоцитозом: хронический мегакариоцитарный лейкоз, эритремия, сублейкемический миелоз».

Разработанные программы лечения внедрены в практику работы гематологических центров Москвы и Московской области, ряда областей России: Воронежской, Белгородской, Курской, Ярославской, Орловской и др. государств СНГ: Украины, Белоруссии.
Программа антибиотической терапии инфекционных осложнений у иммуноскомпрометированных больных (Гематологический научный центр)

Изучены этиологическая структура 640 возбудителей сепсиса (выделена из крови) у больных с опухолями системы крови, находившихся на лечении в 6 гематологических стационарах России, и чувствительность микроорганизмов к антимикробным препаратам.

Разработана программа антибиотической терапии инфекционных осложнений в соответствии с результатами проведенного проспективного исследования. Назначение антибиотиков, обладающих максимальной активностью в отношении наиболее вероятных возбудителей инфекций, привело к улучшению результатов противоопухолевой терапии за счет проведения большинству больных адекватной терапии инфекционных осложнений и снижению летальных исходов.

Программа антимикробной терапии внедрена в практику работы ГНЦ РАМН, гематологических отделений клинических больниц гг. Екатеринбурга и Новосибирска.

Проведен корреляционный анализ взаимосвязи биологических особенностей клеточного субстрата, выявленных с помощью иммунофенотипирования, и клинических данных при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) у детей. Проведенные исследования свидетельствуют о неоднородности миелоидно-позитивного ОЛЛ. В большинстве случаев экспрессия миелоидных антигенов ассоциирована с более неблагоприятными прогностическими факторами (уровень лейкоцитов, бластов, снижение тромбоцитов и т.д.). Кроме того, есть специфические ассоциации экспрессии отдельных миелоантигенов с теми или иными клинико-гематологическими проявлениями заболевания – возрастом, гепато- и спленомегалией, иммунологическим подвариантом лейкоза.

Показатели бессобытийной выживаемости больных варьировали в зависимости от различных прогностических факторов, иммунологических и цитогенетических особенностей лейкозных клеток, что еще раз доказывает неоднородность заболевания. У детей в возрасте 1–6 лет стандартной и средней групп риска с количеством лейкоцитов в периферической крови менее 20х109/л и с хорошим ответом на терапию на 8-й и 15-й день бессобытийная выживаемость достигла 82,9–88,8%. Проблемами настоящего времени остаются лечение пациентов высокой группы риска, первично-резистентными формами ОЛЛ и рецидивов.
Оптимизация программ терапии детей с различными вариантами острого миелоидного лейкоза (Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина)

Проведена рискадаптированная терапия по протоколу НИИ ДОГ ОМЛ 2002 у больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) (каждой группе риска соответствует определённое лечение). Разработаны критерии стратификации больных по группам риска (стандартного, среднего и высокого). В группу стандартного риска были включены больные ОМЛ и t(8;21), inv(16); в группу среднего риска - пациенты с нормальным кариотипом, 11q23, t(9;11), FAB M1 и M2 вариантами. В группу высокого риска вошли все остальные больные, включая пациентов из групп стандартного и среднего риска, не ответивших на индуктивный курс лечения.

Пятилетняя бессобытийная выживаемость детей со стандартной группой риска составила 75%, средней – 23% и высокой – 18%. Бессобытийная выживаемость всех больных составила 42%. Исходя из этих данных, стратификация детей, больных ОМЛ, в проведённом исследовании оказалась адекватной и может применяться в последующих исследованиях без изменений. Вывод об адекватности стратификации вытекает из полученных результатов лечения. Не было отмечено случаев летальности после проведения индукции ремиссии как у больных со стандартным и средним риском, так и у пациентов, включенных в группу высокого риска. Длительность аплазии после проведения терапии консолидации ремиссии составила 13±2 дней, что указывает на возможность соблюдения режима химиотерапии протоколов.

Результаты исследования показали, что протокол ОМЛ НИИ ДОГ 2002 является полностью адекватным только для группы больных ОМЛ, относящихся к стандартному риску, и может быть рекомендован для внедрения в клиники страны для лечения детей данной группы. Для больных со средней и высокой группами риска необходима более интенсивная химиотерапия в сочетании с эпигенетической терапией. Результаты исследования конкурентны с мировыми образцами.

Реализовано в практике работы РОНЦ РАМН.
Качество жизни лиц, излеченных от онкологических заболеваний (Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина; Межнациональный центр исследования качества жизни, Россия)

Изучены показатели качества жизни (ПКЖ) (физического, социального, психологического) детей, излеченных от онкологических заболеваний, и их родителей. Разработаны рекомендации по включению вопросов изучения качества жизни детей с онкопатологией на этапах диагностики, лечения и реабилитации в современные научные программы исследований в онкопедиатрии для повышения эффективности лечения данной категории больных. Предложена стратегия адаптации их в общество после выздоровления.

Сформирована база данных из 491 детей и их родителей (по одному из родителей каждого ребенка, участвующего в исследовании).

Изучены ПКЖ детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) в полной клинической ремиссии сроком более 2 лет (60 человек) в возрасте от 8 до 18 лет (Mean/SD=13,2/2,6), получивших лечение по программе BFM-90. Группу сравнения составили условно-здоровые дети (n=60) того же возраста. Исследованы ПКЖ родителей обеих групп (n=120). Для оценки качества жизни использовали русскую версию опросника PedsQLTM 4.0 (Дж.Варни, США) Generic Core Scales.

Установлено, что 68% детей, излеченных от ОЛЛ, имели ПКЖ в два раза хуже, чем в группе условно-здоровых детей того же возраста (Student’s t-test, Mean (SD)=34 (0,12) vs 0,67 (0,11; p<0,001. Ухудшение ПКЖ по сравнению с условно-здоровыми детьми было в большей степени выражено по шкалам физического функционирования и функционирования в школе (Cohen’s effect size: 1,05-1,41).

Сделан вывод, что излечение ребенка от злокачественного новообразования не является эквивалентом его выздоровления, т.е. полного восстановления параметров его физического, психологического и социального функционирования.

Результаты данного исследования могут явиться основой для разработки рекомендаций по реабилитации детей с целью полной адаптации в общество после выздоровления. Необходимый объем финансирования 1012,5 тыс. руб.

Реализовано в практике работы РОНЦ им. Н.Н.Блохина, кафедры детской онкологии РМАПО Росздрава, Московского городского онкологического диспансера.