Влияние соединения РУ-1205 на основные нейротрансмиттерные системы мозга

На заключительном этапе работы было проведено исследование острой токсичности, нежелательных явлений в виде развития синдрома отмены и общефармакологических свойств соединения РУ-1205.

Исследования по изучению острой токсичности субстанции, твердой лекарственной формы в виде гранулята таблеток и инъекционной лекарственной формы в виде лиофилизата было выявлено, что и субстанция, и лекарственные формы соединения РУ-1205 по изучаемым показателям можно отнести к классу малотоксичных соединений.

Одной из главных проблем применения опиоидных анальгетиков является развитие физической зависимости и синдрома отмены [Tabatabai S.M., 2013]. Налоксон вызывал выраженный синдром отмены у морфин-зависимых животных в виде прыжков, тремора, птоза, потери веса у мышей при хроническом введения морфина, что согласуется с данными литературы [Broseta I., 2002; Гузеватых Л.С., 2005]. При хроническом введении буторфанола также наблюдались признаки зависимости, но течение синдрома отмены было более легкое по сравнению с таковым у группы морфина. В группе мышей, получавших вещество РУ-1205, признаков зависимости не наблюдалось.

При изучении общефармакологических свойств соединения РУ-1205 по Ирвину было выявлено, что тестируемое вещество при однократном внутрибрюшинном введении в дозах до 25 мг/кг не вызывает значительных изменений функционального состояния вегетативной нервной системы и эмоционального статуса экспериментальных животных. Незначительное угнетение ипсилатерального и слухового рефлекса, снижение ректальной температуры, снижение длительности удержания на вращающемся стержне, горизонтальной и вертикальной двигательной активности наблюдалось при введении соединения РУ-1205 в дозах, в сотни раз превышающих максимально эффективные антиноцицептивные дозы.

Известно, что при применении лекарственного средства в определенной лекарственной форме возможно изменение величины его фармакологической активности, что может быть связано с фармакокинетическими особенностями соединения. Поэтому, необходимым является изучение и сравнение активности не только субстанции, но и лекарственных форм исследуемого соединения. Изучение анальгетической активности лекарственных форм и субстанции тестируемого вещества проводили на модели термического раздражения в тесте «Горячая пластина». Было установлено, что исследуемое вещество в твердой лекарственной форме в виде гранулята таблеток и инъекционной лекарственной форме в виде лиофилизата оказывает выраженное антиноцицептивное действие, равное субстанции РУ-1205. Анальгетический эффект как субстанции, так и лекарственных форм исследуемого вещества при подкожном и пероральном введении является статистически значимым и сохраняется до 8 часов экспериментального исследования. Пролонгация обезболивающей активности твердой лекарственной формы соединения РУ-1205 в виде гранулята таблеток по сравнению с субстанцией может быть связана с особенностями фармакокинетики исследуемого соединения. Выраженность и продолжительности анальгетического действия субстанции РУ-1205 совпадали с данными показателями для инъекционной лекарственной формы в виде лиофилизата.

1. 
   9 - (2 - морфолиноэтил) – 2 - (4 - фторфенил) имидазо [1,2-α] бензимидазол – соединение под лабораторным шифром РУ-1205 в диапазоне доз 0,01-1 мг/кг проявляет дозозависимое анальгетическое действие на различных моделях ноцицептивных реакций, в тестах соматической, висцеральной, тонической боли, вызванной термическими, электрическими и химическими стимулами. Наиболее выраженная анальгетическая активность отмечается на центральных моделях алгезии, где соединение РУ-1205 превосходит по обезболивающей активности и индексу относительной безопасности препарат сравнения буторфанола тартрата в среднем в 4 и 6 раз, соответственно. В тестах, характеризующих периферический уровень организации болевой чувствительности, исследуемое вещество равно по величине ЭД₅₀ препарату сравнения.
   
2. 
   Максимальный обезболивающий эффект при подкожном введении соединения РУ-1205 развивается через 90 минут после достижения максимальной концентрации в плазме крови.
   
3. 
   В исследованиях in vitro соединение РУ-1205 оказывает норбиналторфимин-обратимую каппа - агонистическую активность. На модели активации тромбоцитов кролика тестируемое вещество по величине ЭК₅₀ превосходит буторфанол и U-50,488 в 2,3 и 2,6 раз соответственно. На изолированном препарате семявыносящего протока кролика изучаемое соединение по силе каппа-рецепторного действия равно селективному агонисту каппа-опиоидных рецепторов - U-50,488 и превосходит буторфанола тартрат. Исследуемое соединение не взаимодействует с мю-опиоидными рецепторами. В экспериментальных исследованиях in vivo соединение РУ-1205 вызывает налоксон – и норбиналторфимин-обратимую антиноцицептивную активность в тесте «Горячая пластина». Вещество РУ-1205 имеет высокое 3D-геометрическое сходство с высокоселективным каппа-опиоидным агонистом U50,488 и сопоставимо ему по величине энергии связывания.
   
4. 
   Соединение РУ-1205 в дозе 1 мг/кг не влияет на эффекты галоперидола, апоморфина, никотина, ареколина, клофелина, резерпина, L-ДОФА и 5-гидрокситриптофана. Исследуемое вещество снижает фенаминовую гиперактивность мышей и число судорожных приступов, вызванных пикротоксином и бикукуллином.
   
5. 
   Соединение РУ-1205 в виде субстанции, гранулята таблеток и лиофилизата относится к классу малотоксичных веществ с учетом классификации токсичности веществ по И.В. Саноцкому и И.В. Березовской.
   
6. 
   Вещество РУ-1205 при хроническом введении не вызывает признаков синдрома отмены при провокации налоксоном, а при введении в дозах до 25 мг/кг не вызывает изменений функционального состояния вегетативной нервной системы и эмоционального статуса экспериментальных животных.
   
7. 
   Соединение РУ-1205 в твердой (гранулят таблеток) и инъекционной (лиофилизат) лекарственных формах проявляет статистически значимую анальгетическую активность, равную по величине ЭД₅₀ и продолжительности действия субстанции вещества РУ-1205 на модели термического раздражения в тесте «Горячая пластина».
   

1. Производное конденсированных бензимидазолов - РУ-1205 рекомендуется для дальнейших исследований в качестве потенциального анальгетика.

1. 
   Андреева, Н.И. Методические указания по изучению антидепрессантной активности фармакологических веществ / Н.И. Андреева // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ: под общ. ред. Р.У. Хабриева. – 2-изд., перераб и доп. – М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. – 244-253 с.
   
2. 
   Арзамасцев, Е.В. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия лекарственных средств / Е.В. Арзамасцев, И.В. Березовская, О.Л. Верстакова [и др.]; под общ. ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. –13-24с.
   
3. 
   Васильев, А.Н. Методические рекомендации по разработке плана доклинических исследований лекарственных средств / А.Н. Васильев, О.Л. Верстакова, Г.Н. Енгалычева; Р.Д. Сюбаев; под общ. ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 866-871с.
   
4. 
   Воронина, Т.А. Методические рекомендации по изучению анальгетической активности лекарственных средств / Т.А. Воронина, Л.С. Гузеватых; под общ. ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. – 197–218 с.
   
5. 
   Воронина, Т.А. Новые биомолекулярные мишени для создания нейропсихотропных препаратов / Т.А. Воронина // Эксперим. и клин. фармакол. – 2010. – № 73. Прил. – С. 5.
   
6. 
   Горягин, И.И. Поиск и изучение 5-НТ2 антисеротониновой активности в ряду производных бензимидазола: дис. … канд. фарм. наук: 14.03.06 / Горягин Иван Иванович - Волгоград, 2008. - 169 с.
   
7. 
   Гречко О.Ю. Влияние новых производных бензимидазола на уровни болевых порогов в тесте электрического раздражения корня хвоста крыс / О.Ю. Гречко, П.М. Васильев, М.В. Черников, В.А. Анисимова // Психофармакол. биол. наркол. – 2007. –Т. 7. –С. 1666-1667.
   
8. 
   Гречко О.Ю. Изучение анксиолитической активности нового производного конденсированных азолов / О.Ю. Гречко, Н.В. Елисеева, А.А. Cпасов, В.А. Анисимова // Тез. Докладов XVIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. - 2011.- С. 431.
   
9. 
   Гречко, О.Ю. Конденсированные бензимидазолы – новый класс каппа-опиоидных агонистов: дис. … докт. мед. наук: 14.03.06 / Гречко Олеся Юрьевна – Волгоград, 2012. – 296 с.
   
10. 
    Гречко, О.Ю. Поиск веществ с каппа-агонистической активностью / О.Ю. Гречко, А.А. Спасов, Н.В. Елисеева, В.А. Анисимова, И.Е. Толпыгин // Тез. Докладов XVII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. - 2010. -С. 599-600.
    
11. 
    Гузеватых, Л.С. Поиск новых средств фармакологической регуляции болевой чувствительности среди фрагментов атипичных опиоидных пептидов: автореф. дис. ... док.биол.наук: 14.03.06 / Гузеватых Людмила Сергеевна. – М., 2009. – 3с.
    
12. 
    Гузеватых, Л.С. Сравнительное изучение физической зависимости пролиновому аналогу дерморфина и морфину / Л.С. Гузеватых, Д.В. Валуйских, Т. А. Воронина [и др.] // Эксп. и клин. фармакол. - 2005. - 3.-С.16-19.
    
13. 
    Гусев, Е.И. Неврология : национальное руководство / под ред. Е. И. Гусева, А. Н. Коновалова, В. И. Скворцовой, А. Б. Гехт. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 423-451с.
    
14. 
    Елисеева, Н.В. Изучение побочных эффектов нового каппа-опиоидного агониста / Н.В. Елисеева, О.Ю. Гречко // Тез. Докладов III Всероссийского научно-практического семинара «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии». - Вестник ВолГМУ. - 2011.- С. 32-34.
    
15. 
    Елисеева, Н.В. Поиск и изучение фармакологических свойств новых агонистов каппа-опиоидных рецепторов среди производных бензимидазола: дис. … канд. мед. наук: 14.03.06 / Елисеева Наталья Владимировна – Волгоград, 2010. – 182 с.
    
16. 
    Елисеева, Н.В. Экспериментальное изучение обезболивающих свойств нового производного бен-зимидазола / Н.В. Елисеева, О.Ю. Гречко, А.А. Cпасов, В.А. Анисимова // Тез. Докладов XVIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2011.- С. 435.
    
17. 
    Звартау, М.В. Опиоидные анальгетики: пути совершенствования терапии болевых синдромов Текст. / М.В. Звартау, Э.Э. Пчелинцев, А.Н. Кубынин // Анестезиология. 2007.- Т.5. — С. 417.
    
18. 
    Игнатов, Ю.Д. Современные аспекты терапии боли: опиаты / Ю.Д. Игнатов, А.А. Зайцев // Качественная клиническая практика – 2001. - № 2. –P.2–13.
    
19. 
    Кукес, В.Г. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. – С. 594-613.
    
20. 
    Миндукшев, И.В. Исследование кинетики активации и агрегации тромбоцитов методом малоуглового светорассеяния: дис. канд. биол. наук: 03.00.02 / Миндукшев Игорь Викторович . – СПб., 1996. – 103с.
    
21. 
    Островская, Р.У. Mетодические рекомендации по изучению нейролептической активности лекарственных средств / Р.У. Островская, К.С. Раевский, Т.А. Воронина [и др.]; под общ. ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. –251-263с.
    
22. 
    Пат. РФ № 2 413 512 C1 от 29.07.2009 г. «Средства, обладающие каппа-опиодной агонистической активностью». Анисимова В.А. и др. Опубл. 10.03.2011; Бюл. изобретений №7.
    
23. 
    Патент RU 2108579 C1 6 G01 №33/49, 1998. Дергачев Э.Ф., Миндукшев И.В., Кривченко А.И., Крашенников А.А. // Бюлл. Изобретений., 10(II), 298 (1998).
    
24. 
    Петров, В.И. Эффективность лорноксикама и кеторолака в профилактике и лечении послеоперационного болевого синдрома у пациентов нейрохирургического профиля / В.И. Петров, А.В. Сабанов, В.Г. Медведев [и др.] // Хирургия. – 2009. - № 2. – С.64-70.
    
25. 
    Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / А. Н. Миронов (ред.) - М.: Гриф и К, 2012. – 944 с.
    
26. 
    Сакаев, М.Р. Изучение влияния некоторых синаптотропных веществ на тромбоцитарную активность: дис. канд. биол. наук: 14.00.25 / Сакаев Марат Рустамович. – СПб., 2000. – 115с.
    
27. 
    Саноцкий, И.В. Критерий вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений / И.В. Саноцкий, И.П. Уланова // М., 1975. – 328 с.
    
28. 
    Стуковина, А.Ю. Поиск антагонистов пуриновых рецепторов тромбоцитов среди конденсированных производных бензимидазола и изучение их фармакологических свойств: дис. … канд. фарм. наук: 14.03.06 / Стуковина Анна Юрьевна – Волгоград, 2007. - 189 с.
    
29. 
    Суслина, З. А. Частная неврология / З. А. Суслина, М. Ю. Максимова. - М. : Практика, 2012. – 37-111с.
    
30. 
    Фисенко, В.П. О клиническом применении кетанова в качестве обезболивающего средства / В. Фисенко // Врач . — 2002 . — N5 . — С. 36-37.
    
31. 
    Черников, М.В. Производные бензимидазола – модуляторы рецепторов биологически активных веществ: дис… докт. мед. наук: 14.03.06 /Черников Максим Валентинович. - Волгоград, 2008.-267 с.
    
32. 
    Яковлев, Д.С. Поиск антагонистов 5-НТ3 рецепторов среди конденсированных и неконденсированных производных бензимидазола и бензимидазолина и изучение их фармакологических свойств: дис. … канд. мед. наук: 14.03.06 / Яковлев Дмитрий Сергеевич - Волгоград, 2007.-164 с.
    
33. 
    Ackley, M.A. A cellular mechanism for the antinociceptive effect of a kappa opioid receptor agonist / M.A. Ackley, R.W. Hurley, D.E. Virnich [et al.] // Pain. -2001. – 91(3). – P.377-388.
    
34. 
    Ahlbeck, K. Opioids: a two-faced Janus / K. Ahlbeck // Curr. Med. Res. Opin. – 2011. - 27(2). – P. 439-448.
    
35. 
    Aldrich, J.V. Narcotic analgesics / J.V. Aldrich // Am. J. Pharm. Educ. – 1993. – 57. – P.153-161.
    
36. 
    Aldrich, J.V. Peptide Kappa Opioid Receptor Ligands: Potential for Drug Development / J.V. Aldrich, P.J. McLaughlin // J. AAPS. -2009. – 1(2). - P.312-322.
    
37. 
    Archer, S. Cyclazocine revisited / S. Archer, S.D. Glick, J.M. Bidlack // Neurochem. Res. - 1996. – 21(11). - P.1369-1373.
    
38. 
    Aviello, G. Ultrapotent effects of salvinorin A, a hallucinogenic compound from Salvia divinorum, on LPS-stimulated murine macrophages and its anti-inflammatory action in vivo / G. Aviello, F. Borrelli, F. Guida [et al.] // J. Mol. Med. (Berl). – 2011. - 89(9). – P.891-902.
    
39. 
    Ballantyne, J.C. Opioid therapy for chronic pain / J.C. Ballantyne, J. Mao // N. Engl. J. Med. – 2003. - № 349. – P. 1943-1953.
    
40. 
    Barber, A. A pharmacological profile of the novel, peripherallyselective kappa-opioid receptor agonist / A. Barber, G.D. Bartoszyk, H.M. Bender [et al.] // Br. J. Pharmacol – 1994. – 113. – P.1317–1327.
    
41. 
    Barrot, M. Tests and models of nociception and pain in rodents/ M. Barrot // Neuroscience. – 2012. – 211. – P.39-50.
    
42. 
    Bennett, G.J. A peripheral mononeuropathy in the rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man / G.J. Bennett, Y. K. Xie // Pain. – 1988. – 33. – P.87-107.
    
43. 
    Bhushan, R.G. Sharma S.K., Xie Z. et al. A bivalent ligand (KDN-21) reveals spinal δ and κ opioid receptors are organized as heterodimers that give rise to δ1 and κ2 phenotypes. Selective targeting of δ-κ heterodimers / R.G. Bhushan, S.K. Sharma, Z. Xie [et al.] //J. Med. Chem. - 2004. - 47. – P.2969–2972.
    
44. 
    Binder, W. Analgesic and antiinflammatory effects of two novel kappa-opioid peptides / W. Binder., H. Machelska, S. Mousa [et al.] // Anesth. - 2001. – 94(6). – P.1034–1044.
    
45. 
    Birnir, B. Bicuculline, pentobarbital and diazepam modulate spontaneous GABA(A) channels in rat hippocampal neurons / B. Birnir, M. Eghbali, A.B. Everitt, P.W. Gage // Br. J. Pharmacol. – 2000. - 131(4). – P.695-704.
    
46. 
    Boogaard, S. An overview of predictors for persistent neuropathic pain / S. Boogaard, H.C. De Vet, C.G. Faber // Expert. Rev. Neurother. – 2013. - 13(5). P. 505-513.
    
47. 
    Boyle, S.J. [3H]-CI-977:a highly selective ligand for the k-opioid receptor in both guinea-pig and rat forebrain / S.J. Boyle, K.G. Meecham, J.C. Hunter, J. Hughes // Mol. Neuropharmacol. – 1990. – 1. – P.23–29.
    
48. 
    Braida, D. Potential anxiolytic- and antidepressant-like effects of salvinorin A, the main active ingredient of Salvia divinorum, in rodents / D. Braida, V. Capurro, A. Zani [et al.] // Br. J. Pharmacol. – 2009. - 157(5). – P.844-53.
    
49. 
    Broseta, I. Ethological analysis of morphine withdrawal with different dependence programs in male mice / I. Broseta, M. Rodríguez-Arias, L. Stinus, J. Miñarro // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. – 2002. - 26(2). –P.335-347.
    
50. 
    Brown, G.R. Stadol dependence: another case / G.R. Brown // JAMA. – 1985. – 254. – P.910.
    
51. 
    Bruchas, M.R. Kinase cascades and ligand-directed signaling at the kappa opioid receptor / M.R. Bruchas, C. Chavkin // J. Psychopharm. - 2010. – 210(2). - P.137-147.
    
52. 
    Bruijnzeel, A.W. kappa-Opioid receptor signaling and brain reward function / A.W. Bruijnzeel // Brain Research Reviews. – 2009. – 62(1). - P.127-146.
    
53. 
    Bulenger, S. Emerging role of homo- and heterodimerization in G-protein-coupled receptor biosynthesis and maturation / S. Bulenger, S. Marullo, M. Bouvier // Trends Pharmacol. Sci. - 2005. – 26(3). – P.131–137.
    
54. 
    Butelman, E.R. Kappa Opioids: Problems and Opportunities in Analgesia / E.R. Butelman, M.J. Kreek // ACS Symposium Series. – 2013. – 1131. – P.245-256.
    
55. 
    Callahan, M.J. Irritable bowel syndrome neuropharmacology. A review of approved and investigational compounds / M.J. Callahan // J. Clin. Gastroenterol. - 2002. – 35. – P.58–67.
    
56. 
    Camilleri, M. Novel pharmacology: asimadoline, a kappa-opioid agonist, and visceral sensation / M. Camilleri // Neurogastroenterol. Motil. – 2008. – 20. - P.971–979.
    
57. 
    Carlezon, W.J. Kappa-opioid ligands in the study and treatment of mood disorders / W.J. Carlezon, C. Beguin, A.T. Knoll [et al.] // J. Pharmacol. and Ther. - 2009. – 123(3). - Р. 334 - 343.
    
58. 
    Carrol, N.M. Observations of neuropharmacology of morphine – like anlgesia / N.M. Carrol, P.K. Lim / Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. – 1960. – 125. – P. 383-403.
    
59. 
    Chaplan, S.R. Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw / S. R. Chaplan, F.W. Bach, J.W. Pogrel [et al.] // J. Neurosci. Methods. – 1994. - 53(1). – P.55-63.
    
60. 
    Chavkin, C. Salvinorin A, an active component of the hallucinogenic sage Salvia divinorum is a highly efficacious kappa opioid receptor agonist: structural and functional considerations / C. Chavkin, S. Sud, W. Jin [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2004. – 308. – P.1197–1203.
    
61. 
    Chen, Y. Molecular cloning of a rat kappa opioid receptor reveals sequence similarities to the mu and delta opioid receptors / Y. Chen, A. Mestek, J. Liu, L. Yu // Biochem. J. - 1993. – 295. – P.625–628.
    
62. 
    Clark, C.R. PD117302: a selective agonist for the kappa-opioid receptor / C.R. Clark, B. Birchmore, N.A. Sharif [et al.] // Br. J. Pharmacol. – 1988. – 93. – P.618–626.
    
63. 
    Codd, E.E. JNJ-20788560 [9-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylidene)-9H-xanthene-3-carboxylic acid diethylamide], a selective delta opioid receptor agonist, is a potent and efficacious antihyperalgesic agent that does not produce respiratory depression, pharmacologic tolerance, or physical dependence / E.E. Codd, J.R. Carson, R.W. Colburn [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2009. - 329(1). - 241-251.
    
64. 
    Collett, B.J. Opioid tolerance: the clinical perspective / B.J. Collett // Br. J. Anaesth. – 1998. - № 81. – P. 58-68.
    
65. 
    Conigrave, A.D. Allosteric activation of plasma membrane receptors: physiological implications and structural origins / A.D. Conigrave, A.H. Franks // Prog. Biophys. Mol. Biol. - 2003. – 81. – P.219-240.
    
66. 
    Corbett, A.D. 75 years of opioid research: the exiting but vain quest for the Holy Grail / A.D. Corbett, G. Henderson, A.T McKnight, S.J. Paterson // British J. of Pharm. – 2006. - 147. – P.153-162.
    
67. 
    Corbett, A.D. Selectivity of ligands for opioid receptors / A.D. Corbett, S.J. Paterson, H.W. Kosterlitz // In: Herz A (ed) Handbook of experimental pharmacol. – 1993. - 104. – P.645–679.
    
68. 
    Council of Europe. European convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other purposes. Eur. Treaty Ser.– 1986. – ETS 123.
    
69. 
    Coupar, I.M. The peristaltic reflex in the rat ileum: evidence for functional mu- and delta-opiate receptors / I.M. Coupar // J. Pharm. Pharmacol. - 1995. - 47. - P.643-646.
    
70. 
    Craft, R.M. Agonist/antagonist properties of nalbuphine, butorphanol and (-)-pentazocine in male vs. female rats / R.M. Craft, D.M. McNiel // Pharmacol. Biochem. Behav. – 2003. - 75(1). – P.235-45.
    
71. 
    Daniels, D.J. A bivalent ligand (KDAN-18) containing delta-antagonist and kappa-agonist pharmacophores bridges delta2 and kapp a1 opioid receptor phenotypes / D.J. Daniels, A. Kulkarni A., Z. Xie [et al.] // J. Med. Chem. - 2005. – 48(6). – P.1713–1716.
    
72. 
    Davis, R.E. Pharmacologic activity of CI-977, a selective kappa opioid agonist, in rhesus monkeys / R.E. Davis, M.J. Callahan, M. Dickerson, D.A. Downs // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1992. – 261. – P.1044–1049.
    
73. 
    De Ponti, F. Drug development for the irritable bowel syndrome: current challenges and future perspectives / F. De Ponti // Front. Pharmacol. – 2013. – 4(7). – P. 1-12.
    
74. 
    DeLeo, J.A. Basic science of pain / J.A. DeLeo // J. Bone Joint. Surg. Am. - 2006 – 88(2). – P.58-62.
    
75. 
    Delvaux, M. Pharmacology and clinical experience with fedotozine / M. Delvaux, J. Frexinos //Expert. Opin. Investig. Drugs. – 2001. – 10(1). – P.97-110.
    
76. 
    Dortch-Carnes, J. Bremazocine: a kappa-opioid agonist with potent analgesic and other pharmacologic properties / J. Dortch-Carnes, D.E. Potter // CNS Drug Rev. – 2005. – 11(2). – P.195-212.
    
77. 
    Drake, C.T. Kappa opioid receptors in the rostral ventromedial medulla of male and female rats / C.T. Drake, A.X. De Oliveira, J.A. Harris [et al.] //J. Comp. Neurol. - 2007. - 500. - P.465-476.
    
78. 
    Dubuisson, D. The formaline test: a quantitativestudy of the analgesic effects of morfine, meperedine and brain stem stimulation in rats and cats / D. Dubuisson, S.G. Dennis / Pain. – 1977. – 4. – P. 161-174.
    
79. 
    Dykstra, L.A. Kappa opioids in rhesus monkeys. I. Diuresis, sedation, analgesia and discriminative stimulus effects / L.A. Dykstra, D.E. Gmerek, G. Winger, J.H. Woods // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1987. – 242 – P.413–420.
    
80. 
    Eisenach, J.C. Analgesia from a peripherally active kappa-opioid receptor agonist in patients with chronic pancreatitis / J.C. Eisenach, R. Carpenter, R. Curry // Pain. – 2003. – 101. – P.89–95.
    
81. 
    Endoh, T. Potent antinociceptive effects of TRK-820, a novel kappa-opioid receptor agonist / T. Endoh, H. Matsuura, A. Tajima [et al.] // Life Sci. – 1999. – 65. – P.1685–1694.
    
82. 
    Endoh, T. TRK-820, a selective kappa-opioid agonist, produces potent antinociception in cynomolgus monkeys / T. Endoh, A. Tajima, N. Izumimoto // Jpn. J. Pharmacol. – 2001. – 85. – P.282–290.
    
83. 
    Evans, W.S. A case of stadol dependence / W.S. Evans, J.N. Bowen, F.L. Giordano, B. Clark // JAMA. – 1985. – 253. – P.2191–2192.
    
84. 
    Fernandes, M. Quantitative assessment of tolerance to and dependence on morphine in mice / M. Fernandes, S. Kluwe, H. Coper.// Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. — 1977. — 297. — P.53–60.
    
85. 
    Fields, H.L. The doctor's dilemma: opiate analgesics and chronic pain / H.L. Fields // Neuron. - 2011. - 69(4). – P.591-594.
    
86. 
    Friese, N. Reversal by k-agonists of peritoneal irritationinduced ileus and visceral pain in rats / N. Friese, E. Chevalier, F. Angel [et al.] //. Life Sci. – 1997. – 60. – P.625–634.
    
87. 
    Gear, R.W. NOP receptor mediates anti-analgesia induced by agonist-antagonist opioids / R.W. Gear, O. Bogen, L.F. Ferrari [et al.] // Neuroscience. – 2014. – 257. – P.139-48.
    
88. 
    George, S.R. Distinct distributions of mu, delta and kappa opioid receptor mRNA in rat brain / S.R. George, R.L. Zastawny, R. Briones-Urbina [et al] // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 1994. – 205. – P.1438–1444.
    
89. 
    Gharagozlou, P. Pharmacological profiles of opioid ligands at kappa opioid receptors / P. Gharagozlou, E. Hashemi, T.M. DeLorey [et al.] // BMC Pharmacol. – 2006. – 6. – P.3.
    
90. 
    Gillis, J.C. Transnasal butorphanol. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in acute pain management / J.C. Gillis, P. Benfield, K.L. Goa // Drugs. – 1995. – 50. P.157–175.
    
91. 
    Gray, A.C. Characterization of opioid receptors involved in modulating circular and longitudinal muscle contraction in the rat ileum / A.C. Gray, P.J. White, I.M. Coupar // British J. Pharm. – 2005. - 144. -Р. 687-694.
    
92. 
    Gray, A.C. Comparison of opioid receptor distributions in the rat central nervous system / A.C. Gray, I.M. Coupar, P.J. White // Life Sci. – 2006. – 79(7). – P. 674-85.
    
93. 
    Grechko, O.Y. Comparative study of the abuse potential of the kappa-opioid agonist RU-1203 / O.Y. Grechko, N.V. Eliseeva, A.A. Spasov, V.A. Anisimova // Erop. Neuropsych. Pharm. J. -2011. –Vol. 21, № 2. –P.162-163.
    
94. 
    Grecksch, G. Analgesic tolerance to high-efficacy agonists but not to morphine is diminished in phosphorylation-deficient S375A μ-opioid receptor knock-in mice / G. Grecksch, S. Just, C. Pierstorff [et al.] // J. Neurosci. – 2011. - 31(39). – P.13890-13896.
    
95. 
    Hiramatsu, M. Roles of kappa-opioid receptor agonists in learning and memory impairment in animal models / M. Hiramatsu, T. Kameyama // Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology. - 1998. – 20(7). – P.595-599.
    
96. 
    Hirao, A. Pharmacological properties of a novel nociceptin/orphanin FQ receptor agonist, 2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-1-[1-(1-methylcyclooctyl)piperidin-4-yl]-1H-benzimidazole, with anxiolytic potential / A. Hirao, A. Imai, Y. Sugie [et al.] // Eur. J. Pharmacol. – 2008. - 579(1-3). – P.189-195.
    
97. 
    Horan, P. The physical dependence liability of butorphanol: a comparative study with morphine / P. Horan, I.K. Ho // Eur. J. Pharmacol. – 1991. – 203. – P.387–391.
    
98. 
    Huge, V. Activation of kappa-opioid receptors decreases synaptic transmission and inhibits long-term potentiation in the basolateral amygdala of the mouse / V. Huge, G. Rammes, A. Beyer [et al.] // Eur. J. Pain. - 2009. – 13(2). - P.124-129.
    
99. 
    Hunter, J.C. CI-977, a novel and selective agonist for the kappa-opioid receptor / J.C. Hunter, G.E. Leighton, K.G. Meecham [et al.] // Br. J. Pharmacol. – 1990. – 101. – P.183–189.
    
100. 
     Irwin, S. Determination of variability in drug response / S. Irwin // Psychosomatics. - 1964. - 5. - P.174-179.
     
101. 
     Jaw, S.P. Opioid antagonists and butorphanol dependence / S.P. Jaw, B. Hoskins, I.K. Ho // Pharmacol. Biochem. Behav. – 1993. – 44. – P.497–500.
     
102. 
     Jewett, D.C. The kappa-opioid antagonist GNTI reduces U50,488-, DAMGO-, and deprivation-induced feeding, but not butorphanol- and neuropeptide Y-induced feeding in rats / D.C. Jewett // Brain Res. – 2001. - 909(1–2). – P.75–80.
     
103. 
     Jones, R.M. 5'-Guanidinonaltrindole, a highly selective and potent kappa-opioid receptor antagonist / R.M. Jones, P.S. Portoghese // Eur. J. Pharmacol. – 2000. - 396(1). – P.49-52.
     
104. 
     Kamei, J. Role of opioidergic and serotonergic mechanisms in cough and antitussives / J. Kamei // Pulmonary Pharmacology. - 1996. – 9(5-6). – P.349-355.
     
105. 
     Kane, B.E. Molecular recognition of opioid receptor ligands / B.E. Kane, B. Svensson, D.M. Ferguson // J. AAPS. – 2006. – 8(1). – P.126-137.
     
106. 
     Karami, R. Different effects of L-arginine on morphine tolerance in sham and ovariectomized female mice / R. Karami, M. Hosseini, F. Khodabandehloo [et al.] // J. Zhejiang. Univ. Sci. B. – 2011. - 12(12). – P.1016-1023.
     
107. 
     Kawai, K. Design, synthesis, and structure-activity relationship of novel opioid kappa-agonists/ K. Kawai, J. Hayakawa, T. Miyamoto [et al.] // Bioorg. Med. Chem. – 2008. - 16(20). – P.9188-9201.
     
108. 
     Kenakin, T. Collateral efficacy in drug discovery: taking advantage of the good (allosteric) nature of 7TM receptors / T. Kenakin // Trends Pharmacol. Sci. – 2007.- 28(8). – P. 407-415.
     
109. 
     Kitchen, I. Assessment of the hot-plate antinociceptive test in mice. A new method for the statistical treatment of graded data. / I. Kitchen, M. Crowder. // J. Pharmacol. Methods. – 1985. – 13(1). – P. 1-7.
     
110. 
     Kivell, B. Kappa opioids and the modulation of pain / B. Kivell, T.E. Prisinzano // Psychopharmacology – 2010. - 210(2). P. 109-119.
     
111. 
     Kivell, B.M. Salvinorin A analogs and other kappa-opioid receptor compounds as treatments for cocaine abuse / B. M. Kivell, A.W. Ewald, T.E. Prisinzano // Adv. Pharmacol. – 2014. – 69. – P.481-511.
     
112. 
     Kleijn, J. Effects of amphetamine on dopamine release in the rat nucleus accumbens shell region depend on cannabinoid CB1 receptor activation / J. Kleijn, J. Wiskerke, T.I. Cremers [et al.] // Neurochem. Int. – 2012. - 60(8). – P.791-798.
     
113. 
     Knoll, A.T. Dynorphin, stress, and depression / A.T. Knoll, J. Carlezon // Brain Res. - 2010. - 1314. - P.56-73.
     
114. 
     Koster, R. Acetic acid for analgesic screening / R. Koster, M. Anderson, E.J. De Beer // E. J. Fed. Proc. – 1959. – 18. – P.412.
     
115. 
     Kumagai, H. A novel k-receptor agonist, nalfurafine, for severe itch in hemodialysis patients / H. Kumagai, K. Yamamoto, T. Kushiyama [et al.] // Kidney and Dialysis – 2011. – 70(4). – P.651-657.
     
116. 
     Kumagai, H. Effect of a novel kappa-receptor agonist, nalfurafine hydrochloride, on severe itch in 337 haemodialysis patients: a Phase III, randomized, double-blind, placebocontrolled study / H. Kumagai, T. Ebata, K. Takamori [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. – 2010. – 25(4). – P.1251-1257.
     
117. 
     Kumagai, H. Efficacy and safety of a novel ĸ-agonist for managing intractable pruritus in dialysis patients / H. Kumagai, T. Ebata, K. Takamori // Am. J. Nephrol. – 2012. - 36(2). –P.175-83.
     
118. 
     Kumar, V. Arylacetamides as peripherally restricted kappa opioid receptor agonists / V. Kumar, M.A. Marella, L. Cortes-Burgos [et al.] //Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2000. - 10. – P.2567-2570.
     
119. 
     Kumor, K.M. Human psychopharmacology of ketocyclazocine as compared with cyclazocine, morphine and placebo / K.M. Kumor, C.A. Haertzen, R.E. Johnson [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1986. - 238(3). – P.960-968.
     
120. 
     Kuzmin, A.V. Kappa-opioid receptor blockade with norbinaltorphimine modulates cocaine self-administration in drug-naive rats / A.V. Kuzmin, M.A. Gerrits, J.M. Van Ree // Eur. J. Pharmacol. – 1998. - 358(3). – P.197–202.
     
121. 
     Le Bars, D. Animal models of nociception / D. Le Bars, M. Gozariu, S.W. Cadden // Pharmacol. Rev. - 2001. - 53. - P.597-652.
     
122. 
     Lemos, J.C. Kappa-opioid receptor function / J.C. Lemos, C. Chavkin // Opiate receptors edited by Pasternak G.W. - 2011. - P. 226-305.
     
123. 
     Li, X.Y. The kappa-opioid receptor is upregulated in the spinal cord and locus ceruleus but downregulated in the dorsal root ganglia of morphine tolerant rats / X.Y. Li, L. Sun, J. He [et al.] //Brain Res. – 2010. - 1326. – P.30-39.
     
124. 
     Lin, J. κ-Opioid receptor stimulation modulates TLR4/NF-κB signaling in the rat heart subjected to ischemia-reperfusion / J. Lin, H. Wang, J. Li [et al.] // Cytokine. – 2013. - 61(3). – P. 842-848.
     
125. 
     Liu-Chen, L.Y. Agonist-induced regulation and trafficking of κ opioid receptors / L.Y. Liu-Chen // Life Sci. – 2004. - 75. – P.511–536.
     
126. 
     Lopez-Avila, A. Dopamine and NMDA systems modulate long-term nociception in the rat anterior cingulate cortex / A. Lopez-Avila, U. Coffeen, J.M. Ortega-Legaspi [et al.] // Pain. - 2004. - 111. - P.136-143.
     
127. 
     Lu, S.N. Comparison of pharmacological profile of selective kappa-opioid agonist K-II and U-50488 / S.N. Lu, S.C. Ma, K.G. Zhang [et al.] // Yao Xue Xue Bao. 1991. - 26(3). – P.171-174.
     
128. 
     MacLean K.A. Dose-related effects of salvinorin A in humans: dissociative, hallucinogenic, and memory effects / K.A. MacLean, M.W. Johnson, C.J. Reissig // Psychopharmacology (Berl). – 2013. - 226(2). – P.381-392.
     
129. 
     Mague, S.D. Antidepressant-like effects of kappa-opioid receptor antagonists in the forced swim test in rats / S.D. Mague // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2003. - 305(1). – P.323–330.
     
130. 
     Mamoon, A.M. Comparative rewarding properties of morphine and butorphanol / A.M. Mamoon, A.M. Barnes, I.K. Ho, B. Hoskins // Brain Res. Bull. – 1995. – 38. – P.507–511.
     
131. 
     Mansour, A. Anatomy of CNS opioid receptors / A. Mansour, H. Khachaturian, M.E. Lewis [et al.] // Trends Neurosci. – 1988. – 11. – P.308–314.
     
132. 
     Mansour, A. Delta, and kappa opioid receptor mRNA expression in the rat CNS: an in situ hybridization study / A. Mansour, C.A. Fox, S. Burke [et al.] // J. Comp. Neurol. – 1994. – 350. – P.412–438.
     
133. 
     Mansson, E. Isolation of a human kappa opioid receptor cDNA from placenta / E. Mansson, L. Bare, D. Yang // Biochem. Biophys. Res. Com. - 1994. – 202. – P.1431–1437.
     
134. 
     Marinissen, M.J. G-protein-coupled receptors and signaling networks: emerging paradigms / M.J. Marinissen, J.S. Gutkind // Trends Pharmacol. Sci. – 2001. - 22. – P.368–376.
     
135. 
     Martin, M. Acute antinocioceptive responses in single and combinatorial opioid receptor knockout mice: distinct mu, delta and kappa tones / W.R. Martin, A. Matifas, R. Maldonado, B. Kieffer // Eur. J. NeuroSci. - 2003. - 17. - P.701-708.
     
136. 
     Martin, W. Animal models of neuropathic pain / W.R. Martin, L. Stewart, J. Tarpley // Methods Mol. Med. - 2003. - 84. - P.233-242.
     
137. 
     Martin, W.R. Opioid antagonists / W.R. Martin // Pharmacol. Rev. – 1967. - 19. – P.463-521.
     
138. 
     McCarthy, L. Opioids, opioid receptors, and the immune response / L. McCarthy, M. Wetzel, J.K. Sliker // Drug Alcohol Depend. – 2001. - 62(2). – P.111-23.
     
139. 
     McCurdy, C.R. Antinociceptive profile of salvinorin A, a structurally unique kappa opioid receptor agonist / C.R. McCurdy, K.J. Sufka, G.H. Smith [et al.] // Pharmacol. Biochem. Behav. – 2006. - 83(1). – P.109-113.
     
140. 
     McDonald, J. Opioid mechanismsand opioid drugs / J. McDonald, D.G. Lambert // Anaesthesia & intensive care medicine. – 2011. – 12(1). – P.31-35.
     
141. 
     McLaughlin, C.R. Analysis of the antinociceptive actions of k-opioid agonist enadoline (CI-977) in neonatal and adult rats: comparison to k–opioid receptor mRNA ontogeny / C.R. McLaughlin, Q. Tao, M.E. Abood // Drug Alcohol Depend. – 1995. – 38. – P.261–269.
     
142. 
     McLaughlin, J.P. Phosphorylation of a carboxyl-terminal serine within the kappa-opioid receptor produces desensitization and internalization / J.P. McLaughlin, M. Xu, K. Mackie, C. Chavkin //J. Biol. Chem. - 2003. - 278. - P.34631-34640.
     
143. 
     McNamara, C.R. TRPA1 mediates formalin-induced pain / C.R. McNamara, J. Mandel-Brehm, D.M. Bautista [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2007. - 104(33). – P.13525-13530.
     
144. 
     McNicol, E. Management of opioid side effects in cancer-related and chronic noncancer pain: a systematic review / E. McNicol, N. Horowicz-Mehler, R.A. Fisk [et al.] // J. Pain. – 2003. - № 4. – P. 231-256.
     
145. 
     Meibohm, B. Basic concepts of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) modelling / B. Meibohm, H. Derendorf // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. – 1997. - 35(10). – P.401-413.
     
146. 
     Messer, W.S. Bivalent Ligands for G Protein-Coupled Receptors / W.S. Messer // Curr. Pharm. Des. – 2004. - 10(17). – P. 2015-2020.
     
147. 
     Metcalf, M.D. Kappa Opioid Agonists: Past Successes and Future Prospects / M.D. Metcalf, A. Coop //J. AAPS. - 2005. – 7(3). - P. 704-722.
     
148. 
     Millan, M.J. Kappa-opioid receptor-mediated antinociception in the rat. II. Supraspinal in addition to spinal sites of action / M.J. Millan, A. Członkowski, A. Lipkowski, A. Herz // J. Pharmacol. Exp. Therap. – 1989. – 251(1). - P.342–350.
     
149. 
     Mochizucki, D. Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors in animal models of pain / D. Mochizucki // Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp. - 2004. - 19. - P.15-19.
     
150. 
     Monkovic, I. Total synthesis and pharmacological activities of N-substituted 3,14-dihydroxymorphinans / I. Monkovic, T.T. Conway, H. Wong [et al.] // J. Am. Chem. Soc. – 1973. – 95. – P. 7910–7912.
     
151. 
     Nagase, H. Opioids in preclinical and clinical trials / H. Nagase, H. Fujii // Top. Curr. Chem. – 2010. - 299. – P.29-62.
     
152. 
     Nakao, K. Pharmacological and clinical profiles of nalfurafine hydrochloride (Remitch) capsules 2.5 microg) , a new therapeutic agent for the treatment of uremic pruritus in hemodialysis patients / K. Nakao, A. Ando, M. Hirakata [et al.] // Nihon Yakurigaku Zasshi. – 2010. – 135(5). - P. 205-214.
     
153. 
     Nakao, K. Pharmacological effects of nalfurafine hydrochloride, a kappa-opioid receptor agonist / K. Nakao, K. Hasebe, S. Yoshikawa [et al.] // Nihon Yakurigaku Zasshi. – 2010. – 30(5-6). - P. 185-191.
     
154. 
     Negri, A. Discovery of a novel selective kappa-opioid receptor agonist using crystal structure-based virtual screening / A. Negri, M.L. Rives, M.J. Caspers [et al.] // J. Chem. Inf. Model. – 2013. - 53(3). – P.521-526.
     
155. 
     Neubert, J.K. Effects of mu- and kappa2 opioid receptor agonist on pain and rearing behaviors / J.K. Neubert, H.L. Rossi, J. Pogar [et al.] // Bahav. Brain Funct. – 2007. - 3. – P.49-57.
     
156. 
     Nyol, S. Immediate drug release dosage form: a review / S. Nyol, M. M. Gupta // J. of Drug Deliv. and Ther. – 2013. – 3(2). – P.155-161.
     
157. 
     Ohsawa, M. Modification of κ-Opioid Receptor Agonist-Induced Antinociception by Diabetes in the Mouse Brain and Spinal Cord / M. Ohsawa, J. Kamei // J. Pharmacol. Sci. - 2005. - 98. - P.25-32.
     
158. 
     Oka, T. Rabbit vas deferens: a specific bioassay for opioid k-receptor agonist / T. Oka, K. Negishi, M. Suda [et al.] //Eur. J. Pharmacol. - 1980. - 73. - Р.235-236.
     
159. 
     Okada-Ogawa, A. Attenuation of cannabinoid-induced inhibition of medullary dorsal horn neurons by a kappa-opioid receptor antagonist / A. Okada-Ogawa, M. Kurose, I.D. Meng // Brain Res. – 2010. – 1359. – P.81–89.
     
160. 
     Pan, Z.Z. mu-opposing actions of the kappa-opioid receptor / Z.Z. Pan // Trends Pharmacol. Sci. – 1998. – 19. – P.94-98.
     
161. 
     Pande, A.C. Analgesic efficacy of enadoline versus placebo or morphine in postsurgical pain / A.C. Pande, R.E. Pyke, M. Greiner [et al.] // Clin. Neuropharmacol. – 1996. – 19. –P.451–456.
     
162. 
     Pasternak, G.W. Mu opioids and their receptors: evolution of a concept / G. W. Pasternak, Y.X. Pan // Pharmacol. Rev. – 2013. - 65(4). – P.1257-317.
     
163. 
     Pasternak, G.W. Multiple opiate receptors: [3H]ethylketocyclazocine receptor binding and ketocyclazocine analgesia / G.W. Pasternak // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1980. - 77(6). – P. 3691-3694.
     
164. 
     Pasternak, G.W. The Opiate receptors / G.W. Pasternak (ed) // The Receptors, Springer Science+Business Media, LLC. – 2011. – P. 59.
     
165. 
     Peachey, JE. Clinical observations of agonist-antagonist analgesic dependence / J. E. Peachey // Drug Alcohol Depend. – 1987. – 20. – P.347–365.
     
166. 
     Peng, X. Kappa receptor bivalent ligands / X. Peng, J.L. Neumeyer // Curr. Top. Med. Chem. - 2007. – 7(4). – P.363-373.
     
167. 
     Peterson, P.K. Kappa-opioid receptor agonist suppression of HIV-1 expression in CD4+ lymphocytes / P.K. Peterson, G. Gekker, J.R. Lokensgard // Biochem. Pharmacol. – 2001. - 61(9). – P.1145-51.
     
168. 
     Pfeiffer, A. Psychotomimesis mediated by κ opiate receptors / A. Pfeiffer, V. Brantl, A. Herz, H.M. Emrich // Science. – 1986. – 233. P.774–776.
     
169. 
     Pflieger, J.F. Picrotoxin and bicuculline have different effects on lumbar spinal networks and motoneurons in the neonatal rat /J.F. Pflieger, F. Clarac, L. Vinay // Brain Res. – 2002. - 935(1-2). – P.81-86.
     
170. 
     Phan, N.Q. Systemic kappa opioid receptor agonists in the treatment of chronic pruritus: a literature review / N.Q. Phan, T. Lotts, A. Antal [et al.] // Acta Derm. Venereol. – 2012.- 92. – P.449–581.
     
171. 
     Piercey, M.F. Spinal analgesic actions of ê-receptor agonists, U-50488H and spiradoline (U-62066) / M.F. Piercey, F.J. Einspahr // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1989. – 251. – P.267–271.
     
172. 
     Pol, O. The expression of delta- and kappa-opioid receptor is enhanced during intestinal inflammation in mice / O. Pol, J.R. Palacio, M.M. Puig // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2003. - 306. – P.455-462.
     
173. 
     Portoghese, P.S. Binaltorphimine and nor-binaltorphimine, potent and selective κ -opioid receptor antagonists. /P.S. Portoghese, A.W. Lipkowski, A.E. Takemori // Life Sci. – 1987. - 40. – P. 1287 - 1292.
     
174. 
     Prisinzano, T.E. k Opioids as Potential Treatments for Stimulant Dependence / T.E. Prisinzano, K. Tidgewell, W.W. Harding // J. AAPS. - 2005. – 7(3). - P.592-599.
     
175. 
     Prisinzano, T.E. k Opioids as Potential Treatments for Stimulant Dependence / T.E. Prisinzano, K. Tidgewell, W.W. Harding // J. AAPS. - 2005. – 7(3). - P.592-599.
     
176. 
     Privette, T.H. Kappa opioid agonists produce anxiolytic-like behavior on the elevated plus-maze / T.H. Privette, D.M. Terrian // Psychopharmacol. - 1995. – 118(4). – P.444–450.
     
177. 
     Pugsley, M.K. Spiradoline, a kappa opioid receptor agonist, produces tonic- and use-dependent block of sodium channels expressed in Xenopus oocytes // M.K. Pugsley, E.J. Yu, A.L. Goldin // Gen Pharmacol. – 2000. – 34(6). – P.417-427.
     
178. 
     Raehal, K.M. Mu opioid receptor regulation and opiate responsiveness / K.M. Raehal, L.M. Bohn // AAPS J. – 2005. - 7(3). - E587-591.
     
179. 
     Randall, L.O. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue / L.O. Randall, J.J. Selitto // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. – 1957. – 111(4). – P.409-419.
     
180. 
     Rasakham, K. Sex differences in U50,488H-induced phosphorylation of p44/42 mitogen-activated protein kinase in the guinea pig brain / K. Rasakham, K.L. McGillivray, L.Y. Liu-Chen // Neuroscience. – 2012. – 223. – P.447-56.
     
181. 
     Rasmussen S.G. Crystal structure of the human beta2 adrenergic G-protein-coupled receptor / S.G. Rasmussen, H.J. Choi, D.M. Rosenbaum [et al.] // Nat. - 2007. – 450(7168). – P.383–387.
     
182. 
     Rau, K.K. Diverse immunocytochemical expression of opioid receptors in electrophysiologically defined cells of rat dorsal root ganglia / K.K. Rau, R.M. Caudle, B.Y. Cooper, R.D. Johnson // J. Chem. Neuroanat. - 2005. - 29. - P.255-264.
     
183. 
     Reece, P.A. Diuretic effects, pharmacokinetics, and safety of a new centrally acting kappa opioid agonist (CI-977) in humans / P.A. Reece, A.J. Sedman, S. Rose [et al.] // J. Clin. Pharmacol. – 1994. – 34. – P.1126–1132.
     
184. 
     Rice, A. Animal models and the prediction of efficacy in clinical trials of analgesic drugs: a critical appraisal and call for uniform reporting standards / A. Rice, D. Cimino-Brown, J.C. Eisenach [et al.] // Pain - 2008. - 139. - P.243-247.
     
185. 
     Rivière, P. Peripheral kappa-opioid agonists for visceral pain / P. Rivière // Br. J. Pharmacol. - 2004. - 141. - P.1331-1334.
     
186. 
     Robertson, S.D. A closer look at amphetamine-induced reverse transport and trafficking of the dopamine and norepinephrine transporters / S.D. Robertson, H.J. Matthies, A. Galli // Mol. Neurobiol. – 2009. - 39(2). – P.73-80.
     
187. 
     Roth, B.L. Salvinorin A: a potent naturally occurring nonnitrogenous kappa opioid selective agonist / B.L. Roth // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2002. - 99(18). – P.11934–1199.
     
188. 
     Rozenfeld, R.R. Opioid Receptor Dimerization / R.R. Rozenfeld, I. Gomes, L.A. Devi // Opiate receptors edited by Pasternak G.W. - 2011. - P.407-438.
     
189. 
     Rusovici, D.E. Kappa-opioid receptors are differentially labeled by arylacetamides and benzomorphans / D.E. Rusovici, S.S. Negus, N.K. Mello, J.M. Bidlack // Eur. J. Pharmacol. - 2004. – 485 (1). - Р.119 - 125.
     
190. 
     Salvadori, S. Role of benzimidazole (Bid) in the delta-opioid agonist pseudopeptide H-Dmt-Tic-NH-CH(2)-Bid (UFP-502) / S. Salvadori, S. Fiorini, C. Trapella [et al.] // Bioorg. Med. Chem. – 2008. - 16(6). – P.3032-3038.
     
191. 
     Schwarzer, C. 30 Years of Dinorphins – New Insights on Their Functions in Neuropsychiatric Diseases / S. Schwarzer // Pharmacol. Ther. - 2011. – 32 –P.118-125.
     
192. 
     Seki, T. Pharmacological properties of TRK-820 on cloned mu-, delta- and kappa-opioid receptors and nociception receptor / T. Seki, S. Awamura, C. Kimura [et al.] // J. Pharmacol. – 1999. – 376. – P.159–167.
     
193. 
     Sen, K. Molecular Similarity / K. Sen. // Top. Curr Chem. – 1995. – 174.
     
194. 
     Shippenberg, T.S. Dynorphin and the Pathophysiology of Drug Addiction / T.S. Shippenberg, A. Zapata, V.I. Chefer // Pharmacol. Ther. - 2007. – 116. № 2. - P.306-321.
     
195. 
     Simonin F. kappa-Opioid receptor in humans: cDNA and genomic cloning, chromosomal assignment, functional expression, pharmacology, and expression pattern in the central nervous system / F. Simonin, C. Gaveriaux-Ruff, K. Befort [et al.] // PNAS. - 1995. – 92. – P.7006–7010.
     
196. 
     Soulard, C.D. Differential effects of fedotozine compared to other kappa agonists on diuresis in rats / C.D. Soulard, S. Guerif, A. Payne, S.G. Dahl // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1996. – 279(3). – P.1379–1385.
     
197. 
     Sounvoravong, S. Disability of development of tolerance to morphine and U-50,488H, a selective kappa-opioid receptor agonist, in neuropathic pain model mice / S. Sounvoravong, M. Takahashi, M.N. Nakashima, K. Nakashima // J. Pharmacol. Sci. - 2004. - 94(3). – P.305-312.
     
198. 
     Stachura, Z. The influence of the ê agonist spiradoline (U62066E) on the analgesic activity of some opioids at the spinal level / Z. Stachura, Z.S. Herman // Pol. J. Pharmacol. - 1994. – 46. – P.37–41.
     
199. 
     Stein, C. Peripheral mechanisms of opioid analgesia / C. Stein, L.J. Lang // Curr. Opin. Pharmacol. - 2009. - 9. - Р.3-8.
     
200. 
     Svingos, A.L. Kappa-Opioid and NMDA glutamate receptors are differentially targeted with in rat medial prefrontal cortex / A.L. Svingos, E.E. Colago // Brain Research
     
     жүктеу/скачать 1.96 Mb.
     
     Достарыңызбен бөлісу: