Рішення, за якими хворим слід пропонувати ад’ювантну хіміотерапію, ґрунтуються на аналізі ризику і користі, зробленого на основі особливостей їхніх пухлин, включаючи, чи був рак виявлений при скринінгу; вік та вид запропонованої терапії. При визначенні прогнозу існує цілий ряд інструментів (від настанов до біологічних аналізів, простих і складних математичних/комп'ютерних моделей), але жоден з них не був підтверджений проспективним рандомізованим дослідженням. Хіміотерапія має негативний вплив на сексуальність пацієнток, які не відновилися після припинення лікування. Додавання гормональної терапії до хіміотерапії не погіршує сексуальність надалі (хоча саме використання гормональної терапії погіршує сексуальну функцію)100.
A
|
Усі жінки у віці до 70 років з ранніми стадіями раку молочної залози повинні розглядатися на отримання ад'ювантної хіміотерапії.
|
Деякі з благотворних впливів ад'ювантної хіміотерапії можуть бути зумовлені опосередковано пригніченням яєчників. Ті, у кого припинилися менструації під час хіміотерапії, мають менше рецидивів101. гормонотерапія самостійно (пригнічення яєчників з або без тамоксифену) у жінок в передменопаузі віком понад 35 років з помірним або високим ризиком пухлини з позитивними рецепторами естрогену (ЕР+), так само ефективна, як і хіміотерапія CMF (циклофосфамід, метотрексат і 5-фторурацил)102-103 і може мати вищий ефект104. Інші дослідження виявили, що додавання хіміотерапії CMF до тамоксифену корисне у жінок в передменопаузі з менше ніж 4 ураженими пахвовими лімфатичними вузлами105.
|
1+
|
Існує мало даних щодо додавання тамоксифену до хіміотерапії у передменопаузальних жінок, хоча немає ніяких доказів відсутності додаткової користі. Крім того, немає чітких даних щодо користі додаткового пригнічення яєчників у жінок з пухлинами з гормонопозитивними рецепторами естрогену, які вже отримують хіміотерапію і тамоксифен.
Хворі на рак молочної залози у віці до 35 років мають меншу виживаність і більше рецидивів, ніж літні хворі. У дослідженні, де більшість пацієнток не отримували додатково гормонотерапію, молоді хворі з ЕР+ пухлинами мали нижчі показники виживаності, ніж хворі з пухлинами з ЕР–106. Не застосування гормональної терапії у молодих пацієнтів може особливо згубно вплинути на їх результат.
|
2+
|
C
|
Жінки з ЕР+ пухлинами, які отримують хіміотерапію, повинні розглядатися на отримання додаткової гормональної терапії, особливо у віці до 35 років
|
Early and locally advanced breast cancer. Diagnosis and treatment. National Collaborating Centre for Cancer
|
A
|
Пропонуйте доцетаксел пацієнтам з позитивними лімфатичними вузлами при раку молочної залози як частину схеми ад'ювантної хіміотерапії.
Не пропонуйте паклітаксел як ад'ювантну терапію при позитивних лімфатичних вузлах при раку молочної залози.
|
5.2 НЕОАД’ЮВАНТНА ХІМІОТЕРАПІЯ
Існують докази хорошої якості щодо відсутності різниці в довготривалій виживаності, якщо однакову терапію призначати до, а не після хірургічного втручання у хворих з операбельним раком молочної залози з тим, що неоад’ювантна хіміотерапія зменшує необхідність мастектомії107-109. Її часто пропонують для полегшення операції у жінок з пухлинами більшими ніж Т3, у яких мастектомія може бути ускладнена, або у жінок з великими пухлинами T2—T3, коли при першому зверненні до лікаря зрозуміло, що збереження груді не можливе, але було б можливим при пухлині меншого розміру. Деякі дані свідчать про те, що тип призначеної хіміотерапії може впливати на кількість повних відповідей110, хоча різниця між режимами не завжди очевидна111.
|
1+
|
A
|
Неоад'ювантна хіміотерапія повинна розглядатися у жінок з великими пухлинами, оскільки вона поліпшує показники збереження грудей, і шкідливо не впливає на довготривалий результат.
|
5.3 Лікування антрациклінами і таксанами
Є докази того, що застосування антрациклінів у ад'ювантних режимах призводить до кращої виживаності в порівнянні з неантрацикліновими режимами (наприклад, ЦМФ)92-112. Вони більш токсичні з вищими показниками мієлодисплазії (аномалії кісткового мозку) і сепсису з нейтропенією в деяких дослідженнях112. Вони також спричиняють помірний ризик серцевих порушень114.
|
1+
|
Коментарі робочої групи: В Україні склалася практика застосування як препаратів 2-ї лінії похідних антрациклінів, так і платиновмісних препаратів.
Таксани активно застосовуються у ад'ювантній терапії, але хоча було показано, що вони поліпшують деякі схеми з адріаміціном113, все ж поки немає жодних опублікованих даних про те, що вони призводять до поліпшення виживаності порівняно з оптимальними режимами з антрациклінами.
|
1+
|
5.3.1 поширене захворювання
Епірубіцин
Рандомізовані контрольовані випробування поширеного раку молочної залози показали, що епірубіцин і доксорубіцин мають еквівалентну ефективність за показниками відповіді або виживаності. В узагальненому аналізі 6 досліджень, які порівнювали рівні дози цих препаратів самостійно або в складі комбінованої терапії, показники відповіді були еквівалентні (відносний ризик 1,04; 95%-ДІ, від 0,92 до 1,18, р=0,51). Епірубіцин у дозах, еквівалентних дозам доксорубіцин, був менш кардіотоксичним (зміни на ЕКГ, зниження фракції викиду шлуночків, збільшення співвідношення періоду перед викидом/періоду перед викидом лівого шлуночка), (відносний ризик 0,43; ДІ від 0,24 до 0,77; р=0,0044) і меншої кількості епізодів застійної серцевої недостатності. Показники відповіді збільшуються зі збільшенням дози епірубіцину, але виживаність та ж сама, хоча токсичність зростає при збільшенні дози114. Британський Національний Формуляр рекомендує максимальну кумулятивну дозу 0,9-1 г/м2, щоб уникнути кардіотоксичності115. шотландський консорціум лікарських засобів не рекомендує (грудень 2003 р.) застосування пігельованого ліпосомного препарату доксорубіцину для лікування метастатичного раку молочної залози116. Було показано, що використання хіміотерапії на основі антрацикліну при поширеному захворюванні асоціюється з низькою виживаністю117.
|
1++
4
|
A
|
слід призначати переважно антрацикліни порівняно з неантрацикліновими схемами ад'ювантної терапії, оскільки вони пропонують додаткову користь. Епірубіцин може бути кращим, оскільки він спричиняє менше кардіологічних побічних реакцій.
|
Таксани
Мета-аналіз 4 випробувань паклітаксела як самостійного препарату для першої лінії лікування, показав загальну відповідь 25-34% протягом 5 місяців до прогресування118. У більшості пацієнтів виникає рецидив протягом 12 місяців, медіана виживаності становить 17-22 місяців. При застосуванні паклітаксела в комбінації з іншими препаратами першої лінії, спостерігається нейтропенія в 40-68% випадків, хоча залишається неясним, чи погіршує картину комбінація з антрациклінами. Тромбоцитопенія (зменшення кількості тромбоцитів крові) буває частіше при застосуванні паклітаксела в комбінації, спостерігається у 10% випадків периферійна нейропатія, облисіння має місце у 3/4 хворих, але без яких-небудь значних змін в якості життя при додаванні паклітаксела (4 дослідження n=1545). Поліпшення показників відповіді і покращення виживаності були показані в інших дослідженнях119-120.
|
1++
|
A
|
Таксани слід розглядати у хворих з поширеним захворюванням.
|
5.4 біологічнА терапія
Коментарі робочої групи: В Україні даний вид терапії має назву ”імунобіологічна терапія“
5.4.1 Монотерапія трастузумабом
Систематичний огляд121 застосування трастузумабу в якості монотерапії встановив деякі протипухлинні ефекти з точки зору загальної відповіді (часткової та повної): від 12% до 24%122-124. огляд включав одне РКВ, яке порівнювало 2 режими монотерапії трастузумабом у жінок з метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували хіміотерапію124. об'єктивна відповідь склала 24% (95%-ДІ, від 18,0 до 34,3%) серед 111 хворих. Медіана виживаності була 24,4 місяці. Ретроспективний аналіз, який оцінював відповіді на трастузумаб щодо підвищеної експресії людського рецептора епідермального фактора росту 2 (HER2), який демонструвався флуоресценцією гібридизації in situ (FISH), показав, що пацієнтки з FISH-позитивними пухлинами (n=79) мали відповідь 34% (95%-ДІ від 23,9% до 45,7%) у порівнянні з 7% (95%-ДІ від 0,8% до 22,8%) у 29 жінок з пухлинами, які були FISH-негативними. Відповіді у таких хворих можна порівняти з відповідями на інші методи системної терапії при використанні в якості першої лінії терапії метастатичного раку молочної залози, такі як тамоксифен (20-45% відповідей), летрозол (30%), доксорубіцин (32%) і доксорубіцин + вінорельбін (39%)125-126.
|
1++
2+
|
C
|
Трастузумаб повинен бути зарезервований для тих хворих, чиї пухлини мають високу експресію HER2.
|
5.4.2 Трастузумаб у ад’ювантній терапії
Кілька великих міжнародних випробувань проводяться для перевірки користі від цього препарату на ранніх стадіях раку молочної залози, і попередні доповіді деяких показують, що лікування протягом одного року призводить до отримання користі.
У випробуванні HERA рандомізовано жінок з завершеною місцево-регіонарною терапією та ад'ювантною хіміотерапією протягом року трьома тижневими курсами трастузумабу або протягом двох років лікування трастузумабом або спостереження127. Є проміжні дані, які порівнюють результати між групою спостереженням і групою лікуванням протягом одного року. В цілому було зареєстровано 127 подій у групі лікування трастузумабом протягом року і 220 у групі спостереження. Нескоректований коефіцієнт ризику в групі трастузумабу протягом одного року у порівнянні з групою спостереженням був 0,54 (95%-ДІ від 0,43 до 0,67, р<0,0001), що відповідало абсолютній безрецидивній виживаності 8,4% на другому році. Приблизно 2/3 хворих повідомили, що першою подією були віддалені метастази. Коефіцієнт ризиків стосовно часу віддалених рецидивів в групі трастузумабу протягом одного року в порівнянні з групою спостереження склав 0,49 (95% -ДІ від 0,38 до 0.63, р<0,0001).
|
1+
|
Були опубліковані результати двох випробувань, які порівнювали ад'ювантну хіміотерапію з застосуванням або без одночасного застосування трастузумабу у жінок з хірургічно видаленим HER2-позитивним раком молочної залози128. Випробування за Національним проектом Surgical Adjuvant Breast and Bowel B -31 порівнювало застосування доксорубіцину і циклофосфаміду після паклітаксела кожні 3 тижні (група 1) з таким же режимом 52 тижні трастузумабу одночасно з паклітакселем (група 2). Випробування North Central Cancer Treatment Group N9831 порівнювало доксорубіцин і циклофосфамід після щотижневого застосування паклітаксела (група А), з тим же режимом + 52 тижні трастузумаб одночасно з паклітакселем (група С). В ці дослідження було включено спільний аналіз порівняльних груп 1 і А (контрольна група n=1679) з групами 2 і С (група з трастузумабом n=1672). Проміжний аналіз показав, що група трастузумабу мала близько половини зареєстрованих подій (рецидив раку, другий первинний рак або смерть до появи рецидиву) в контрольній групі; (261 проти 133 подій; коефіцієнт ризиків 0,48; 95% ДІ, від 0.39 до 0,59, р <0,0001).
В групі з трастузумабом було зареєстровано приблизно на третину менше смертей, ніж у контрольній групі (92 проти 62; коефіцієнт ризику 0,67 95% ДІ від 0,48 до 0,93, р = 0,015). Час до виникнення рецидиву в групі трастузумабу складав майже половину від часу в контрольній групі (193 проти 96 хворих з рецидивом; коефіцієнт ризику 0,47, 95%-ДІ від 0,37 до 0,61, р<0,0001).
|
1+
|
в даний час недостатньо доказів довготривалих результатів для оцінки балансу токсичність—користь для різних груп пацієнтів або різних схем лікування. Попередні результати підбадьорюють, але поки є проміжні дані про користь і відсутність побічних реакцій з боку серця, які не дають можливості давати будь-які чіткі рекомендації на користь або проти використання цього препарату в ад'ювантній терапії. Це дослідження в даний час продовжується. Будь-які оновлення будуть представлені на сайті SIGN.
Advanced breast cancer. Diagnosis and treatment. National Collaborating Centre for Cancer
|
|
Пацієнти, які отримують трастузумаб для лікування прогресуючого раку молочної залози, мають припинити лікування трастузумабом, якщо хвороба прогресує за межами центральної нервової системи. Не припиняти трастузумаб, якщо захворювання прогресує в центральній нервовій системі.
|
5.4.3 комбінована терапія з застосуванням трастузумабу
додавання трастузумабу до паклітаксела або адріаміціну/циклофосфаміду (комбінація асоціюється з високою частотою порушень серцевої функції)129 подовжило тривалість часу до прогресування (7 проти 5 місяців), покращило загальну відповідь (50% проти 32%) і покращило 1-річну виживаність (медіана виживаності 25 замість 20 місяців) у порівнянні з хіміотерапією без додавання трастузумабу130. Хіміотерапія з трастузумабом не пов'язується з істотною різницею в якості життя. 2 фаза одного дослідження трастузумабу з цисплатином показала 24% відповідей і 5 місяців до початку прогресування131. В одному дослідженні 2 фази вивчали щотижневе застосування комбінованої терапії з паклітакселем/трастузумабом, відповідь склала 61%132. Пацієнти з HER2-негативними пухлинами були включені в випробування, але відповідали рідше, що свідчило про те, що додавання трастузумабу не мало ніякої користі при цих пухлинах. Середня тривалість відповіді складала 7 місяців. Показники дисфункції серця були аналогічними показникам дисфункції при хіміотерапії на основі доксорубіцин (будь-яка дисфункція 7%, серйозна 5%), але були вищими при застосуванні трастузумабу у комбінації з антрацикліном (будь-яка дисфункція 28%, серйозна 19)133. Одне РКВ показало, що застосування трастузумабу щотижнево + доцетаксел (100 мн/м2 кожні три тижні) виявилося кращим ніж застосування тієї ж дози лише доцетаксела щодо всіх кінцевих показників, включаючи показники загальної відповіді (61% проти 34%, р=0,0002), загальної виживаності (в середньому 31,2 місяця проти 22,7, р=0,0325 ), часу до прогресування захворювання (у середньому 11,7 місяця проти 6,1 р=0,0001), часу до визначення неефективності лікування (в середньому 9,8 проти 5,3 місяця, р=0,0001), а також тривалості відповіді (в середньому 11,7 проти 5,7 місяців; р=0 .009)134.
|
1+
2+
|
Коментар робочої групи: в даному повідомленні використано загально прийнятну назву адріаміцин, що відповідає МНН доксорубіцин
A
|
Комбінована терапія з застосуванням трастузумабу з таксаном рекомендується у жінок з метастатичним раком молочної залози.
|
5.4.4 тривалість терапії
Не було знайдено ніяких даних РКВ, які б вивчали питання тривалості лікування. У РКВ трастузумабу, зазначеному в розділі 5.4.3, лікування продовжувалося до появи прогресування захворювання130. Не було знайдено ніяких даних рандомізованих випробувань, які б вивчали питання, чи припиняти терапію трастузумабом після виявлення початку прогресування захворювання.
5.5 ТЕРАПІЯ вінорельбіном і капецітабіном
Не було виявлено даних про використання цих препаратів у ад'ювантній терапії, хоча в даний час проходять дослідження, які вивчають їх роль. Два систематичних огляди представили дані про їх використання у пацієнток з метастатичним захворюванням135-136.
5.5.1 вінорельбін
було знайдено одне РКВ, в якому порівнювали вінорельбін з мелфаланом у пацієнток, які не відповіли на антрацикліни (n=179)137. дослідження показало, що виживаність при застосуванні вірельбіну була кращою (р=0.034). Медіана виживаності склала 35 проти 31 тижня з поліпшенням якості життя. дослідження 2-ї фази вінорельбіна/вінорельбіна + 5-фторурацила (5FU) плюс лейковорину і мітоксантрону + 5FU + лейковорина (n=99) показало еквівалентну об’єктивну відповідь та виживаність у всіх трьох групах (відносний ризик 21–30%)138. РКВ вінорельбіна проти вінорельбіна плюс доксорубіцина (n=289 оцінюваних), не показало ніякої різниці у відповіді, тривалості відповіді або виживаності. в основному спостерігалася гематологічна токсичність та облисіння у 12%139.
|
1++
3
|
Вінорельбін є активним препаратом у лікуванні прогресуючого перебігу захворювання, але його оптимальна позиція в алгоритмі лікування не ясна через брак рандомізованих випробувань.
5.5.2 капецитабін
2-а фаза випробування, яке порівнювало застосування капецитабіну і паклітаксела у пацієнток, які не відповіли на терапію антрациклінами, була припинена достроково через те, що хворі віддавали перевагу капецитабіну при аналогічних результатах ефективності. Капецитабін показав 8/22 відповідей, з яких три були повними, (36%-ДІ від 17 до 59%), а паклітаксел 4/20 без жодної повної відповіді (21%; 6-46%). Медіана часу до появи прогресування була однаковою, на рівні трохи більше 90 днів. Побічні ефекти, як правило, нейтропенія і нейропатія, були частіше при застосуванні паклітаксела140.
|
3++
|
2-а фаза дослідження капецитабіну у хворих з резистентним до паклітаксела метастатичним раком показала 20% відповідей, 3 повні відповіді, середня тривалість відповіді 8 місяців, медіана виживаності 13 місяців, медіана часу до появи прогресування 3 місяця і виживаність 1 рік 52%. 30% відповіді спостерігали у резистентних до антрациклінів і паклітаксела хворих. Мали місце такі побічні реакції як діарея, втома, стоматит, нудота й нейтропенія у 3% хворих141.
|
3
|
В 2-й фазі дослідження першої лінії лікування метастатичного раку, в якому порівнювали капецитабін з ЦМФ, показано повну відповідь на капецитабін 25% і відносний ризик на ЦМФ 16% (n=95). Медіана часу до появи прогресування склала 132 дні у групі капецитабіну і 92 дні у групі ЦМФ142.
|
3
|
3-я фаза рандомізованого випробування доцетаксела з або без капецитабіну у хворих, які раніше отримували лікування антрациклінами, показало, що відсоток відповідей був вищий при комбінованому застосуванні (42% проти 30%)143. Медіана виживаності склала 14 місяців при застосуванні комбінації і 11 місяців при монотерапії доцетакселем. Медіана часу до появи прогресування склала 6 місяців при комбінованому застосуванні і чотири місяці при застосуванні лише капецитабіну, проте, пацієнтам не повинні були призначати капецитабін при прогресуванні захворювання в групі монотерапії доцетакселом.
|
1++
|
Достарыңызбен бөлісу: |
