|
Оновлення лікування Her-2- позитивного поширеного раку молочної залози
|
ESMO
2014
|
Ключові рекомендації LoE Консенсус
У разі прогресування хвороби при I B 83% (24) так;
застосуванні трастузумабу, 10% (3) утрималися
поєднання трастузумаб + лапатиніб (29 голосів)
також є розумним варіантом лікування
в процесі перебігу хвороби.
У підборі лікування 1-ї лінії, для HER-2- 1А 84,6% (33) так
метастатичного раку молочної залози 10,2% (4) утрималися
попереднє лікування (ад'ювантна терапія) (39 голосів
або лікування з трастузумабом, комбінація
хіміотерапія + трастузумаб перевершує
комбінацію хіміотерапія + лапатініб у
плані виживання без прогресування
захворювання і ЗВ.
У 1-й лінії терапії, поєднання I A 89,7% (35) так
хіміотерапія + трастузумаб і пертузумаб 10,2% (4) утрималися
перевершує комбінацію 39 голосів
хіміотерапія + трастузумаб,
в першу чергу для раніше нелікованих
HER-2 пацієнтів з метастатичним РМЗ,
що робить його кращим варіантом
лікування, так як це пов'язано з
покращенням ЗВ.
|
ESMO
2014
|
Ключові рекомендації
Пацієнтам з ER+/HER-2+метастатичним раком молочної залози для яких гормональна терапія була обрана разом з хіміотерапією, анти--HER-2 терапія + ендокринна терапія, слід розглядати з ініціацією ендокринної терапії (за умови, що подальша анти-HER-2 терапія доступна) оскільки анти-HER-2 терапія (або трастузумаб або лапатиніб) у поєднанні з гормональною терапією показав істотну перевагу у виживанні без прогресування (тобто "час без хіміотерапії") у порівнянні з лише ендокринною терапією
Додавання анти-HER-2 терапії у цій ситуації не призвело до покращення виживаності.
Пацієнтам, у яких пухлини прогресували на анти-HER-2 терапії у поєднанні з цитотоксичним або ендокринним агентом повинна бути запропонована додаткова анти-HER-2 терапія з наступним лікуванням, оскільки існує ефективність у подальшій супресії HER-2 шляху.
Оптимальна тривалість анти-HER-2 терапії для РМЗ з метестазами (тобто, коли припинити дію цих агентів) на даний час невідома
Пацієнти, які отримали будь-який тип (нео) ад'ювантної анти-HER-2 терапії не повинні бути виключені з клінічних випробувань HER-2-терапії для метастатичного раку МЗ.
У разі прогресування на трастузумабі, поєднання трастузумабу та лапатінібу також є розумним варіантом лікування в процесі перебігу хвороби.
|
5.4.4. тривалість терапії
Не було знайдено ніяких даних РКВ, які б вивчали питання тривалості лікування. У РКВ трастузумабу, зазначеному в розділі 5.4.3, лікування продовжувалося до появи прогресування захворювання130. Не було знайдено ніяких даних рандомізованих випробувань, які б вивчали питання, чи припиняти терапію трастузумабом після виявлення початку прогресування захворювання.
5.5. ТЕРАПІЯ вінорельбіном і капецітабіном
Не було виявлено даних про використання цих препаратів у ад'ювантній терапії, хоча в даний час проходять дослідження, які вивчають їх роль. Два систематичних огляди представили дані про їх використання у пацієнток з метастатичним захворюванням135-136.
5.5.1. вінорельбін
було знайдено одне РКВ, у якому порівнювали вінорельбін з мелфаланом у пацієнток, які не відповіли на антрацикліни (n=179)137. дослідження показало, що виживаність при застосуванні вірельбіну була кращою (р=0.034). Медіана виживаності склала 35 проти 31 тижня з поліпшенням якості життя. дослідження 2-ї фази вінорельбіну/вінорельбіну + 5-фторурацилу (5FU) плюс лейковорину і мітоксантрону + 5FU + лейковорину (n=99) показало еквівалентну об’єктивну відповідь та виживаність у всіх трьох групах (відносний ризик 21–30%)138. РКВ вінорельбіна проти вінорельбіна плюс доксорубіцина (n=289 оцінюваних), не показало ніякої різниці у відповіді, тривалості відповіді або виживаності. в основному спостерігалася гематологічна токсичність та облисіння у 12%139.
|
1++
3
|
Вінорельбін є активним препаратом у лікуванні прогресуючого перебігу захворювання, але його оптимальна позиція в алгоритмі лікування не ясна через брак рандомізованих випробувань.
5.5.2. капецитабін
2-а фаза випробування, яке порівнювало застосування капецитабіну і паклітаксела у пацієнток, які не відповіли на терапію антрациклінами, була припинена достроково через те, що хворі віддавали перевагу капецитабіну при аналогічних результатах ефективності. Капецитабін показав 8/22 відповідей, з яких три були повними, (36%-ДІ від 17 до 59%), а паклітаксел 4/20 без жодної повної відповіді (21%; 6-46%). Медіана часу до появи прогресування була однаковою, на рівні трохи більше 90 днів. Побічні ефекти, як правило, нейтропенія і нейропатія, були частіше при застосуванні паклітаксела.140.
|
3++
|
2-а фаза дослідження капецитабіну у хворих з резистентним до паклітаксела метастатичним раком показала 20% відповідей, 3 повні відповіді, середня тривалість відповіді 8 місяців, медіана виживаності 13 місяців, медіана часу до появи прогресування 3 місяця і виживаність 1 рік 52%. 30% відповіді спостерігали у резистентних до антрациклінів і паклітаксела хворих. Мали місце такі побічні реакції як діарея, втома, стоматит, нудота й нейтропенія у 3% хворих141.
|
3
|
В 2-й фазі дослідження першої лінії лікування метастатичного раку, в якому порівнювали капецитабін з ЦМФ, показано повну відповідь на капецитабін 25% і відносний ризик на ЦМФ 16% (n=95). Медіана часу до появи прогресування склала 132 дні у групі капецитабіну і 92 дні у групі ЦМФ142.
|
3
|
3-я фаза рандомізованого випробування доцетаксела з або без капецитабіну у хворих, які раніше отримували лікування антрациклінами, показало, що відсоток відповідей був вищий при комбінованому застосуванні (42% проти 30%)143. Медіана виживаності склала 14 місяців при застосуванні комбінації і 11 місяців при монотерапії доцетакселем. Медіана часу до появи прогресування склала 6 місяців при комбінованому застосуванні і чотири місяці при застосуванні лише капецитабіну, проте, пацієнтам не повинні були призначати капецитабін при прогресуванні захворювання в групі монотерапії доцетакселом.
|
1++
|
Капецитабін виявився ефективним в якості першої і другої лінії лікування поширеного захворювання навіть після застосування антрациклінів і таксанів. Проте, не можливо давати впевнені рекомендації його точного місця в лікуванні поширеного раку молочної залози з огляду на брак рандомізованих випробувань.
A
|
капецитабін або вінорельбін слід розглядати у пацієнтів з поширеним раком молочної залози.
|
5.6. РОЛЬ бісфосфонатів
5.6.1. бісфосфонати в комплексній терапії
Дані про ефективність бісфосфонатів у зменшенні метастазів у хворих з високим ризиком раннього раку молочної залози спірні91-144. велике дослідження (n=1069) показало, що, хоча частота метастазів в кістки була нижчою в групі з клодронатом (12% проти 15% у групі плацебо), різниця між групою з клодронатом і плацебо впродовж 5 років контролю не була статистично значущою (коефіцієнт ризиків 0,77; 95%-ДІ, від 0,56 до 1,08, р=0,127)145. Коли аналіз був обмежений дворічним періодом лікування, коефіцієнт ризиків склав 0,44 (95%-ДІ, від 0,22 до 0,86; р=0.016). Ці дані були представлені в якості остаточного аналізу дослідження, яке було розроблено з метою виявити 50% зменшення частоти метастазів у кістки на третьому році і 25% зменшення — на 5-му році.
|
1+
|
5.6.2. бісфосфонати і метастатичні Захворювання
Роль бісфосфонатів при поширеному захворюванні широко вивчається. В 3-х систематичних оглядах і настановах, заснованих на доказах, проаналізовано ефективність цих препаратів у пацієнтів з метастатичним захворюванням 91,144-146-147..бісфосфонати полегшують болі в кістках, а також знижують рівень ускладнень з боку кісток у хворих з метастазами в кістки. оптимальна тривалість терапії неясна, хоча сприятливі ефекти в значній мірі засновуються на випробуваннях з використанням 2-річної терапії. Очевидних переваг лікування бісфосфонатами при поширеному захворюванні без метастазів в кістки, як при метастазах у кістки у групах з бісфосфонатами, в порівнянні з плацебо або відсутністю додаткового лікування, не відзначено. При непрямих порівняннях препарат третього покоління бісфосфонатів ібандронат виявився аналогічним памідронату і може бути використаний як альтернативний91. Препарат третього покоління бісфосфонатів золедронат показав 20% перевагу над памідронатом в РКВ148.
|
1+
4
|
Існують докази низького рівня ниркової токсичності, особливо у деяких внутрішньовенних бісфосфонатів, що необхідно мати на увазі при їх використанні у хворих з прогресуючим раком молочної залози148.
|
1+
|
A
|
Бісфосфонати повинні використовуватися рутинно в комбінації з іншою системною терапією у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози з симптомами метастазів у кістки. Вибір препарату для кожної хворої залежить від індивідуальних обставин.
|
Advanced breast cancer. diagnosis and treatment. national collaborating centre for cancer
|
|
• Необхідно розглянути призначення бісфосфонатів пацієнтам з нещодавно виявленими метастазами в кістках для зменшення болю, пов’язаного з кістками.
• Вибір бісфосфонатів для пацієнтів з метастазами кісток мають бути індивідуальним рішенням, з урахуванням переваг пацієнта і зазначених обмежень на підготовку за цим показання.
|
5.7. гормональна терапія
5.7.1. ЖінкИ в передменопаузі
було показано, що пригнічення функції яєчників і застосування тамоксифену в якості ад'ювантної терапії поліпшують 5-річну виживаність навіть при його введенні хворим, у яких статус естроген рецепторів невідомий149. Є дані, які підтверджують, що це не має ніякої користі для хворих, чиї пухлини не експресують гормональних рецепторів. стандартною практикою є оцінка гормонального статусу пацієнток з раком молочної залози150. було показано, що пригнічення функції яєчників є таким же ефективним, як і хіміотерапія ЦМФ, а при застосуванні в комбінації з тамоксифеном є більш ефективним151-153. Самостійне застосування ендокринної терапії ніколи не порівнювалася з режимами з антрациклінами або таксанами, які зараз розглядаються як стандарт.
|
1++
1+
|
Немає чітких даних, які б свідчили, що користь від додавання тамоксифену до хіміотерапії, яка спостерігалася у жінок в постменопаузі, в передменопузі відсутня, хоча це офіційно не оцінювалося.
При поширеному раку молочної залози додавання тамоксифену до пригнічення функції яєчників з застосуванням агоністів гормону, вивільнюючого лютеїнізуючий гормон (ЛГРГ), підвищує відповідь і загальну виживаність154.
|
1+
|
ESMO
2013
|
ГT показана в усіх пацієнтів з експресією EР, що визначається як ≥1% інвазивних ракових клітин, незалежно від хіміотерапії та/або таргетної терапії [I, A] [63, 64]. Вибір лікування визначається, в першу чергу, статусом менопаузи пацієнтки. Інші фактори включають (незначні) відмінності в ефективності й профілі побічних ефектів.
|
A
|
Жінки у передменопаузі, у яких не доведено, що їх пухлини не мають рецепторів естрогену і прогестерону, повинні розглядатися щодо отримання ад'ювантної гормональної терапії.
|
A
|
У жінок в передменопаузі з поширеним захворюванням комбінація тамоксифену + видалення яєчників повинна пропонуватися перед лікуванням лише тамоксифеном.
|
ESMO
2013
|
Пацієнтки в пременопаузі. Тамоксифен 20 мг/добу протягом 5-10 років є стандартом [I, A]. У пацієнток, які стають постменопаузальними протягом перших 5 років прийому тамоксифену, перехід на летрозол, інгібітор ароматази (ІA) особливо корисний [65].
Поєднання абляції яєчників та тамоксифену у EР- позитивних пацієнток настільки ж ефективний, як і ХТ циклофосфамід /метотрексат/фторурацил (CMF)ї і може використовуватися в якості альтернативи [II, A] [66, 68]. Оптимальна тривалість пригнічення яєчників не відома, чи хоча зазвичай триває протягом 2-5 років [V, B]. Поєднання пригнічення яєчників і ІА не показали користі, порівняно з комбінацією тамоксифену в випробуванні ABCSG-12, і не може рекомендуватися поза клінічних випробувань [II, C] [69].
|
5.7.2. ЖІНКИ В постменопаузі
Призначення тамоксифену пацієнткам з поширеним захворюванням протягом 5 років в ад'ювантному режимі значно знижує рецидиви раку молочної залози, розвиток раку другої молочної залози і поліпшує загальну виживаність.150 Проте у пацієнток можуть розвинутися рецидиви, не дивлячись на використання тамоксифену, токсичність, в тому числі тромбоемболія, потовщення ендометрія, атипія і рідко рак155. Цим змінам можна запобігти за допомогою внутрішньоматкових прогестаген вивільнюючих засобів, хоча вони не можуть бути прийнятні для усіх жінок. Використання інгібітора ароматази, який не асоціюється з патологічними ефектами матки, є альтернативою у вразливих жінок 156.
|
1++
1+
|
Ад’ювантна терапія
Єдина група жінок, які не мають користі від тамоксифену — це жінки з естроген негативними пухлинами150. У жінок в постменопаузі, які є кандидатами на ад’ювантну гормональну терапію з застосуванням тамоксифену протягом 5 років, вона не є оптимальним режимом з точки зору короткострокової/середньострокової перспективи безрецидивної виживаності. Показана перевага застосування анастрозолу протягом 5 років, тамоксифену протягом 5 років з наступним застосуванням в середньому 2,5 роки летрозолу або протягом 2-3 років тамоксифену з наступним застосуванням від 2 до 3 років екземестану або анастразолу. Деякі з цих варіантів ще не мають переконливих результатів загальної виживаності, хоча недавно повідомлялося про деякі результати в підгрупі пацієнток. Випробування MA17 вивчало питання, чи розширена ад'ювантна терапія з інгібітором ароматази летрозолом після тамоксифену знижує ризик пізніх рецидивів. Це випробування показало, що летрозол поліпшує безрецидивну виживаність співвідношення ризиків рецидиву або раку протилежної молочної залози = 0,58, (95%-ДІ від 0,45 до 0,76, р <0,001)157. Загальна виживаність була однаковою в обох групах (співвідношення ризиків смерті від будь-якої причини = 0,82, 95%-ДІ від 0,57 до 1,19, р=0,3). Серед хворих з позитивними лімфатичними вузлами загальна виживаність була статистично значно поліпшена з застосуванням летрозолу (співвідношення ризиків = 0,61, 95%-ДІ від 0,38 до 0,98, р=0,04). Крім того, є різні побічні ефекти з меншою кількістю гінекологічних проблем та тромбозу, але з більшою кількість порушень з боку опорно-рухового апарату, у тому числі переломів155.
|
1++
|
Неоад’ювантна терапія
Жодних доказів того, що використання гормональної терапії за декілька тижнів або місяців до локально-регіонарної операції має якусь довготривалу користь або шкоду, немає. Вона може, як і неоад'ювантна хіміотерапія, полегшити операцію, але немає ніяких даних, які б підтверджували це. Застосування летрозолу впродовж 4 місяців зумовлює більш високу відповідь, ніж тамоксифен впродовж такого ж часу158.
|
1+
|
Поширене захворювання
чітких доказів того, що будь-яка певна послідовність ендокринних препаратів має перевагу у загальній виживаності над іншою, немає. Інгібітори ароматази третього покоління показують перевагу в клінічно значущих показниках, включаючи показники відповіді і часу до появи прогресування в порівнянні з тамоксифеном, незалежно від попереднього використання тамоксифену в ад'ювантному режимі150. Є доказ того, що у пацієнтів, які не відповідають на тамоксифен, інгібітори ароматази третього покоління кращі, ніж мегестрола ацетат150.
|
1++
|
A
|
У жінок в постменопаузі з раком молочної залози тамоксифен залишається препаратом вибору для початкового лікування в якості ад'ювантної терапії. За наявності відносних протипоказань до його використання (високий ризик тромбоемболії або порушень з боку ендометрію) або непереносимості, інгібітори ароматази можуть використовуватися замість тамоксифену.
|
A
|
пацієнтки в постменопаузі повинні розглядатися щодо питання переходу на інгібітори ароматази після 2-3 років або після 5 років терапії тамоксифеном.
|
A
|
У постменопаузальних жінок з поширеним захворюванням, інгібітори ароматази третього покоління слід розглядати перед застосуванням тамоксифену або мегестрола ацетату.
|
ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2), 2014
Варіанти лікування гормон-рецептор позитивного місцево-розповсюдженого РМЗ включають хіміотерапію (на базі антрациклінів і таксанів) або ендокринну терапію. Вибір хіміотерапії або ендокринної терапії в якості первинного лікування буде залежати від характеристик пухлини (ступінь, вираженість біомаркерів) та пацієнтки (менопаузальний статус, загальний стан, супутні захворювання, уподобання).
Гормон-позитивной HER 2-негативний розповсюджений РМЗ
Перевага надається застосуванню гормональної терапії, навіть якщо є вісцеральні метастази. Хіміотерапію слід зберегти як резерв для випадків швидкопрогресуючого захворювання або доведеної ендокринної резистентності.
Для пременопаузальних пацієнток терапією першого вибору є оваріальна абляція/супресія поєднана з додатковою ендокринною терапією. Таким додатковим препаратом повинен буди тамоксифен, якщо тільки не доведена резистентність до тамоксифену. Інгібітор ароматази (ІА) також бути варіантом лікування, але обов’язковою є оваріальна абляція/супресія.
Кращим варіантом першої лінії гормонотерапії для постменопаузальним пацієнток є інгібітори ароматази або тамоксифен, залежно від типу і тривалості ад'ювантної гормонотерапії. Фулвестрант у високій дозі також може бути варіантом вибору (IB). Фулвестрант 500 мг добре переноситься і показав 4,1 міс перевагу в порівнянні з фулвестрантом в дозі 250 мг за показником загального виживання.
Оптимальна терапія після інгібіторів ароматази невідома. Можливі варіанти включають тамоксифен, інший ІА (з іншим механізмом дії), фулвестрант 500, мегестрола ацетат і еверолімус + ІА.
Ендокринна терапія після хіміотерапії (підтримуюча гормонотерапія) для збереження отриманої користі є розумним вибором, хоча цей підхід не був оцінений в рандомізованих дослідженнях. Одночасне застосування гормоно- та хіміотерапії не показало поліпшення виживаності і не має застосовуватись поза межами клінічних досліджень.
Достарыңызбен бөлісу: |
