Ресвератрол на основе комбинаторных стратегий борьбы с раковыми заболеваниями
жүктеу/скачать 2.08 Mb.
|
5. Combination TherapyAspirin and other NSAIDs have been tested in randomized clinical trials and have been successful in reducing the risk of CRC. Unfortunately, by inhibiting COX enzymes, they tend to inhibit physiologically important PGs that could ultimately lead to potentially fatal toxicities that exclude their long-term use for cancer chemoprevention. COX-2 inhibitors and NSAIDS are associated with an increased risk for cardiovascular events, gastrointestinal ulcerations and bleeding. As for aspirin, even though it has a more favorable cardiovascular profile, hemorrhagic stroke and gastrointestinal bleeding are a concern particularly with prolonged use of the drug. Many new natural compounds are emerging as potential inhibitors of colorectal tumorigenesis. Besides having a role in inhibiting certain effector pathways that are involved in cancer development, these compounds do not have the toxicity profile associated with the use of NSAIDS. Specifically, compounds such as curcumin, quercetin and resveratrol have the potential to target aspirin and NSAID-specific pathways that lead to downregulation of tumorigenesis. Combination therapy is a promising field in CRC chemoprevention since combining compounds targets more pathways involved in cancer and also limits the toxicity from a high dose of a single compound as in the case of aspirin and other NSAIDs. The efficacy of combination therapy has been shown in several studies. In one study combination of aspirin with metformin led to synergism between the two drugs that resulted in greater AMPK activation than each agent alone [141]. In one study, curcumin additively inhibited the growth of CRC in a rat model; the number of ACF was lower with combined therapy than with each agent alone [142]. Moreover, in another study on CRC cells, curcumin augmented celecoxib inhibition of PGE2 synthesis and the combination of the two synergistically down-regulated COX-2 mRNA expression [143]. Combination therapy with natural compounds has also shown promising results. In one uncontrolled trial, the combination of curcumin and quercetin was studied in 5 patients with previous colectomy. Patients were given 480 mg of curcumin and 20 mg of quercetin orally 3 times per day for a period of 3–9 months. Results showed a mean 60.4% decrease in rectal and ileal polyp number from baseline and a 50.9% decrease in polyp size. The only adverse events reported were self-limited diarrhea in one patient and mild nausea and sour taste after ingestion of the pill in another patient which subsided 3 days later [144]. These results have prompted the evaluation of curcumin at doses of 1–3 g daily for 12 months in FAP patients (Table 1). Combination of curcumin with resveratrol was shown to have better antioxidative properties than each agent alone. Also, the synergism seen with curcumin and resveratrol was more than that seen when curcumin was combined with quercetin [145]. The inhibition of tumors with a curcumin/resveratrol combination was associated with the reduction in proliferation and stimulation of apoptosis accompanied by attenuation of NF-κB activity. In vitro studies further demonstrated that the combination therapy resulted in greater inhibition of EGFR and IGF-R1, both of which have been implicated as possible pathways in CRC development [146]. Both curcumin and resveratrol or curcumin and quercetin have shown potential for being effective chemopreventive agents. However, no study yet has included all three combinations. The involvement of all three natural compounds might have the potential to result in chemoprevention as effectively as aspirin and other NSAIDs. As mentioned previously, aspirin is capable of inhibiting NF-κB, β-catenin, and activate AMPK and caspases 8 and 9. Using resveratrol alongside curcumin targets the same pathways as those of aspirin with the exception of activating AMPK and the subsequent inhibition of mTOR. Thus combining curcumin/resveratrol with quercetin could yield the same effect as that achieved with aspirin. Furthermore, since metformin is also an activator of AMPK, adding it to curcumin/resveratrol could also yield a combination whose effects are similar to those of aspirin. Moreover, it is expected that the combination of reservatrol/curcumin/quercetin could be more efficacioius than the use of aspirin alone since also IGF-R1R is inhibited by the 3 natural compounds combined, a target not inhibited by aspirin. However, no definite conclusion could be made until the effects of the 3 natural compounds are tested and their doses adjusted in an optimum way that could yield the best possible benefits with the least possible adverse events. 5. Комбинированная Терапия Аспирин и другие НПВС, были проверены в ходе рандомизированных клинических испытаний и добились успеха в сокращении риск КРР. К сожалению, путем ингибирования ферментов COX, они, как правило, подавляют физиологически важных PGs, что в конечном счете может привести к потенциально фатальных побочных эффектов, которые исключают их длительное применение химиопрофилактики рака. Ингибиторы ЦОГ-2 и НПВС связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, желудочно-кишечные язвы и кровотечения. Как аспирин, даже если она имеет более благоприятный профиль сердечно-сосудистой, геморрагический инсульт и желудочно-кишечные кровотечения являются беспокоит, особенно при длительном применении препарата. Много новых природных соединений, появляются потенциальные ингибиторы колоректальных опухолей. Кроме того, имея определенную роль в подавлении некоторых эффекторных пути, которые участвуют в развитии рака, эти соединения не имеют профиль токсичности, связанных с приемом НПВС. В частности, соединения, такие, как куркумин, ресвератрол, кверцетин и имеют потенциал для целевой аспирин и НПВС-специфические пути, которые ведут к понижению функции онкогенез. Комбинированная терапия является перспективным направлением в CRC химиопрофилактики поскольку комбинация соединений цели более путей, вовлеченных в рак, а также ограничение токсичности от высокой дозы одно соединение, как и в случае аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств. Эффективность комбинированной терапии была показана в нескольких исследованиях. В одном исследовании комбинация аспирина с метформином привело к синергизм между двух препаратов, что привело к увеличению AMPK активации, чем каждый агент в одиночку [141]. В одном исследовании, куркумин аддитивно тормозило рост CRC в крысиной модели; количество АКФ был ниже при комбинированной терапии с чем каждый агент в одиночку [142]. Кроме того, в ходе другого исследования CRC клеток, куркумин дополненной целекоксиб ингибирование PGE2 и др синтез и сочетание двух синергически вниз, регулируемых ЦОГ-2 экспрессии мРНК [143]. Комбинированная терапия с природными соединениями, также показали многообещающие результаты. В один неконтролируемый суда, сочетание куркумин и кверцетин был учился в 5 пациентов с предыдущим колэктомии. Пациенты получали по 480 мг куркумин и 20 мг, кверцетин перорально 3 раза в день в течение 3-9 месяцев. Результаты показали, что на 60,4% сокращение прямой кишки и подвздошной кишки, полипы число от базовой линии и 50,9% снизить размер полипа. Только нежелательные явления, отмеченные были сами по себе ограничены диареи у одного пациента, и тошнота, и кислый вкус после приема таблетки в другой пациент, который утих 3 дней [144]. Эти результаты стимулировали оценки куркумин в дозе 1-3 мкг ежедневно в течение 12 месяцев в FAP пациентов (Табл. 1). Сочетание куркумин с ресвератрол было показано, что лучше антиоксидантными свойствами, чем каждый агент в одиночку. Кроме того, синергизм видел с куркумой и ресвератрол был более что видел, когда куркумин сочеталось с кверцетин [145]. Ингибирование опухолей куркумин/resveratrol сочетание было связано с сокращением в стимуляции пролиферации и апоптоза в сопровождении затухание NF-κB деятельности. Исследования In vitro показано, что комбинированная терапия приводила к увеличению ингибирование EGFR и IGF-R1, оба из которых были замешаны в качестве возможных путей в CRC развития [146]. Как куркумин и ресвератрол или куркумин и кверцетин обладают потенциалом для эффективной химические агенты. Однако ни одно исследование все же включил все три комбинации. Участие всех трех природных соединений может иметь потенциал, чтобы привести в химиопрофилактики так же эффективно, как аспирин и другие НПВС. Как упоминалось ранее, аспирин способен ингибировать NF-κB, бета-катенин, и активировать AMPK и каспаз 8 и 9. С помощью ресвератрол наряду куркумин цели же пути, как аспирин, за исключением активации AMPK и последующим ингибированием mTOR. Таким образом, сочетая куркумин/resveratrol с кверцетин, может дать тот же эффект, что достигается с аспирином. Кроме того, поскольку метформин также активатором AMPK, добавляя его к куркумин/ресвератрол также дают сочетание чьи эффекты схожи с аспирином. Кроме того, ожидается, что сочетание reservatrol/куркумин/кверцетин может быть более efficacioius, чем использование аспирина, поскольку и IGF-R1R подавляется 3 природных соединений в сочетании цели, не тормозится аспирин. Однако, не однозначный вывод можно было сделать до тех пор, пока последствия 3 природных соединений, тестируются и их дозы корректируются оптимальным способом, который мог бы дать наилучшие возможные выгоды с наименьшими возможных неблагоприятных событий. |