Ревматоидный артрит Rheumatoid Arthritis
жүктеу/скачать 3.28 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- 13. Resveratrol and Transcription factor NF-κB
- 14. Resveratrol and OA
12. ResveratrolResveratrol or trans-3,5,4′-trihydroxystibene is a polyphenolic, antifungal natural phytoalexin found in grapevines (Vitis vinifera) and a variety of other plants. It is found in the vines, roots, seeds and stalks, but its highest concentration is in grape skins. Resveratrol has been shown to possess potent anti-inflammatory, antioxidant and anticancer properties. It has been studied because of its anti-carcinogenic, anti-inflammatory and cardioprotective properties (coronary artery protection cumulating in the so called “French Paradox”) [165]. In addition resveratrol is thought to as suppresses angiogenesis and prevent diabetes mellitus. There are also suggestions that it may prolong lifespan [166–168]. Since resveratrol is a potent and specific inhibitor of cytokine-induced NF-κB activation, it may have potential for treating OA [137,138,143,169,170]. Studies in the rat suggest that resveratrol is absorbed in the duodenum. However, resveratrol-glucuronide was the major form absorbed when compared to the minute amounts of unconjugated resveratrol and resveratrol-sulfate [171]. Resveratrol is glucuronated in the liver and sulfated in both the liver and the duodenum [172]. The major derivatives of resveratrol glucuronidation are trans-resveratrol-3-O-glucuronide, trans-resveratrol-4′-O-glucuronide, and trans-resveratrol-3-O-sulfate [173]. Therefore, resveratrol exhibits numerous different mechanisms of action and targets are great number of intracellular molecules.
Или транс-ресвератрол-3,5,4′-trihydroxystibene это полифенольных, противогрибковые природных phytoalexin найти в винограда (Vitis vinifera) и множество других растений. Он находится в лиан, корней, семян и плодоножек, но его наибольшая концентрация в кожицу винограда. Resveratrol обладают мощными противовоспалительными, антиоксидантными и противораковыми свойствами. Он был изучен из-за его антиканцерогенные, противовоспалительное и кардиопротекторными свойствами (коронарной артерии защиты которых попали в так называемый “французский Парадокс”) [165]. Кроме того ресвератрол думал, как подавляет ангиогенез и предотвратить сахарный диабет. Есть также предположения, что она может продлить продолжительность жизни [166-168]. С ресвератрол-мощный и специфический ингибитор цитокин-индуцированной NF-κB активации, он может иметь потенциал для лечения ОА [137,138,143,169,170]. Исследования на крысах показывают, что ресвератрол всасывается в двенадцатиперстной кишке. Однако, ресвератрол-глюкуронида был основной формой всасывается при сравнении с минуту суммы неконьюгированного ресвератрол и ресвератрол-сульфат [171]. Ресвератрол glucuronated в печени и сульфатированных в печени и двенадцатиперстной кишки [172]. Основные производные ресвератрол глюкуронизации транс-ресвератрол-3-O-глюкуронид, транс-ресвератрол-4′-O-глюкуронид, и транс-ресвератрол-3-O-сульфат [173]. Поэтому, ресвератрол обладает многочисленными различными механизмами действия и цели большого количества внутриклеточной молекул. 13. Resveratrol and Transcription factor NF-κBAs discussed earlier many inflammatory factors involved in arthritis, are regulated by the transcription factor Nuclear Factor-κB (NF-κB) [174]. NF-κB regulates many important signaling pathways in diseases with an inflammatory component [175–177]. Resveratrol blocks TNF-α-induced activation of NF-κB and suppresses TNF-α-induced phosphorylation and nuclear translocation of the p65 subunit of NF-κB and NF-κB-dependent reporter gene transcription [178]. Resveratrol is a potent inhibitor of the dioxygenase activity of lipoxygenases. Lipoxygenases are dioxygenases with peroxidase activity involved in the synthesis of mediators for inflammatory, atherosclerotic, and carcinogenic processes. Additionally resveratrol can inhibit lipoxygenases through being oxidized by their peroxidase activity. Resveratrol and its oxidized form can act as inhibitors of the dioxygenase activity of lipoxygenase [179]. 13. Ресвератрол и Транскрипционного фактора NF-κB Как отмечалось ранее, многие воспалительные факторы артрит, регулируются транскрипционного фактора Ядерного Фактора-κB (NF-κB) [174]. NF-κB регулирует многие важные сигнальных путей в заболеваниях воспалительного компонента [175-177]. Ресвератрол блоков TNF-a-индуцированной активации NF-κB и подавляет TNF-a-индуцированной фосфорилирования и ядерной транслокации p65 субъединица NF-κB и NF-κB-зависимые репортер транскрипции генов [178]. Ресвератрол является мощным ингибитором диоксигеназы деятельности lipoxygenases. Lipoxygenases являются dioxygenases с пероксидазной активностью, участвует в синтезе воспалительных медиаторов, атеросклеротический и канцерогенные процессы. Кроме того, ресвератрол может препятствовать lipoxygenases через окисляясь их активность пероксидазы. Ресвератрол и окисленную форму может выступать в качестве ингибиторов диоксигеназы деятельности липоксигеназы [179]. 14. Resveratrol and OAThe phenomena that inflammatory cytokines such as IL-1β and TNF-α stimulate matrix degrading enzymes such as matrix metalloproteinases (MMPs) and cyclooxygenase-2 (COX-2), through activation of NF-κB, leading to cartilage matrix destruction, joint inflammation and play an important part in pathogenesis of RA and OA [152]. COX-2 activation stimulates prostaglandin production mediating inflammation [180]. The classical treatment for OA and RA is with COX inhibitors. However, NSAIDs have well known and severe side effects such as gastric ulcerations and do not inhibit the production of inflammatory stimulating mediators. Thus, degradation of joint cartilage is further promoted. This is why there is an emerged request for anti-inflammatory treatment that on one hand inhibits COX-2 (and thus prostaglandin production) but on the other hand further block the continuing joint degeneration. Interestingly, Subbaramaiah and co-workers have demonstrated that resveratrol has COX-2 inhibitory effects. The addition of pure resveratrol inhibited COX-2 expression and the production of prostaglandin E2 [181]. Furthermore, Elmali et al. demonstrated that intra-articular injections of resveratrol in rabbit inflammatory arthritis model had a chondroprotective effect on the cartilage [169,182]. We have shown that resveratrol has anti-apoptotic effects on primary chondrocytes by inhibiting the IL-1β-induced stimulation of caspase-3 and the cleavage of the DNA repair enzyme poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) in human articular chondrocytes [183]. Furthermore, we have demonstrated that resveratrol inhibits the cysteine protease caspase-3 and the subsequent cleavage of the DNA repair enzyme PARP and the IL-1β-induced up-regulation of reactive oxygen species (ROS) in chondrocytes [137]. In vitro studies have shown that IL-1β-induced suppression of chondrocyte proliferation and morphological alterations are suppressed by resveratrol. Resveratrol inhibits membrane-bound IL-1β and mature IL-1β protein production in chondrocytes. Furthermore, co-treatment of IL-1β-stimulated cells with resveratrol blocks activation of caspase-3, PARP cleavage, apoptosis and accumulation of tumor suppressor gene protein p53 and induces ubiquitin-independent degradation of p53. Resveratrol suppresses IL-1β-induced, NF-κB-dependent proinflammatory and matrix degrading gene products including MMPs, caspase-3, VEGF and COX-2. Resveratrol inhibits IL-1β-induced IκB-α degradation and consequently accumulated IL-1β-induced IkB-α phosphorylation. Resveratrol suppressed IL-1β-induced NF-κB dependent expression of apoptosis-related gene products by the accumulation of phosphorylated IκB-α, ubiquitinated IκB-α and inhibition of proteasome activity [137,138,183,184]. The in vivo effects of intra-articular injections of resveratrol on cartilage and synovium have been studied in a rabbit model of OA [169]. Resveratrol reduces cartilage tissue destruction and may protect cartilage against the development of experimentally induced OA. There is increasing evidence to show that resveratrol may act on the sirtuin system. The silent information regulator (SIR) genes (sirtuins) comprise a highly conserved family of proteins. SirT1, the first member of the sirtuin family, is an enzyme that deacetylates proteins that contribute to cellular regulation (reaction to stressors, longevity). Two recent review articles have examined the published research on resveratrol’s effects on the expression and function of sirtuins [185]. These papers also discuss the dietary, lifestyle, and environmental factors that influence sirtuin activity, especially dietary activators like resveratrol. Ресвератрол и ОАЯвления, которые воспалительных цитокинов, таких как IL-1B и TNF-a стимулировать матрицы унижающих достоинство видов ферментов, таких, как матриксных металлопротеиназ (ММП) и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), путем активации NF-κB, ведущих к разрушению хрящевой ткани, воспаление суставов, и играют важную роль в патогенезе РА и ОА [152]. ЦОГ-2 активации стимулирует выработку простагландинов посредническую воспаления [180]. Классическая для лечения ОА и РА с ингибиторы циклооксигеназы. Однако, НПВП имеют известные и серьезные побочные эффекты, такие как язвы желудка и не препятствовать стимулируя производство воспалительных медиаторов. Таким образом, разрушение суставного хряща дальнейшее развитие. Вот почему существует возник запрос на противовоспалительного лечения, что, с одной стороны, ингибирует ЦОГ-2 (и, следовательно, выработку простагландинов), но, с другой стороны, в дальнейшем блокировать продолжение совместной дегенерации. Интересно, Subbaramaiah и соавторы показали, что ресвератрол обладает ЦОГ-2 тормозящее действие. В дополнение чистого ресвератрола, который ингибирует ЦОГ-2 и выражение производства простагландина E2 [181]. Кроме того, Elmali et al. показал, что внутрисуставных инъекций ресвератрол в кролика воспалительные артриты модель имела хондропротекторное действие на хрящевую [169,182]. Мы показали, что ресвератрол обладает антиапоптозных воздействие на первичный хондроцитов, подавляя IL-1B-индуцированной стимуляции каспазы-3 и скола ферментов репарации ДНК поли(АДФ-рибоза) - полимеразы (PARP) в человеческой суставных хондроцитов [183]. Кроме того, мы показали, что ресвератрол подавляет цистеин протеазы каспазы-3 и последующее расщепление ферментов репарации ДНК PARP и IL-1B-индуцированной-регулирование активных форм кислорода (АФК) в хондроциты [137]. Исследования In vitro показали, что IL-1B-индуцированной борьбе chondrocyte распространения и морфологических изменений подавлены с помощью ресвератрол. Резвератрол подавляет мембраной IL-1B и зрелые IL-1B белка в хондроцитов. Кроме того, совместное обращение IL-1B-стимулирует клетки с ресвератрол блокирует активацию каспазы-3, ПАРП декольте, апоптоз и накопление ген-супрессор опухоли белка р53 и индуцирует убиквитин-независимая деградации р53. Резвератрол подавляет IL-1B-индуцированной, NF-κB-зависимые провоспалительных и матрицы унижающих достоинство видов продуктов генов, в том числе МГЭС каспазы-3, VEGF и ЦОГ-2. Резвератрол подавляет IL-1B-индуцированной IκB-а деградация и, следовательно, накопленный IL-1B-индуцированной IkB-а фосфорилирования. Ресвератрол подавлено IL-1B-индуцированной NF-κB зависимых выражение апоптоза, связанных с генной продукции путем накопления фосфорилированных IκB-а, убиквитинированных IκB-Альфа и ингибирование активности протеасомы [137,138,183,184]. In vivo эффекты внутрисуставных инъекций ресвератрола на хряща, синовиальной оболочки были изучены в кроличьей модель ОА [169]. Ресвератрол уменьшает разрушение хрящевой ткани и может защиты хрящей от развития экспериментально вызванных ОА. Существует все больше доказательств, чтобы показать, что ресвератрол может действовать на сиртуиновой системы. Silent регулятора информации (СЭР) генов (сиртуинов) составляют высококонсервативных семейство белков. SirT1, первый член сиртуиновой семьи, - это фермент, который deacetylates белков, что способствует клеточной регуляции (реакция на раздражители, долголетия). Два последних обзорных статей были рассмотрены опубликованных исследований на ресвератрола влияния на выражение и функции сиртуинов [185]. Эти документы также обсудить питание, образ жизни и факторов окружающей среды, которые влияют на сиртуиновой деятельности, особенно диетических активаторы, как ресвератрол. |