EGCG: bioavailability and possible drug interactions

Pharmacokinetics of EGCG

The pharmacokinetics and bioavailability of EGCG in rodents and humans is well studied. An acute and short-term toxicity study on EGCG preparations showed that the dietary consumption of EGCG by rats for 13 weeks was nontoxic at doses up to 500 mg/kg/day [60]. A study by Chen and colleagues showed that administration of pure EGCG or EGCG in the form of decaffeinated GTE to rats via intravenous or intragastric administration showed differences in the pharmacokinetic patterns, favoring the intravenous route when given as an extract [61]. Studies also revealed that EGCG possesses a longer half-life and a smaller clearance rate, suggesting a slower rate of elimination of EGCG as compared with epigallocatechin and epicatechin [61]. A study by Kim and colleagues, in which subjects consumed GTE at 0.6% in drinking water over 28 days, showed that EGCG is more available in free form as compared with other catechins [62]. These studies also showed that the highest concentration of EGCG was found in the large intestine, suggesting a higher absorption rate but less clearance - as demonstrated by the lower levels of EGCG detected in plasma and distributed in the kidney, liver, lungs, and prostate of rats [61,62]. In contrast to the results with rats, however, the level of EGCG in mice was much higher than that of epigallocatechin and epicatechin, suggesting a high bioavailability of EGCG in mice [62]. In addition, it was reported that the intraperitoneal administration of green tea containing EGCG showed much higher tissue and plasma concentration of EGCG than that obtained intragastrically [62]. Although other chemical processes such as peracetylation and glucuronidation have been shown to enhance the bioavailability of EGCG, not much is known about the distribution and its bioactivity in diseased conditions.

In humans, EGCG has been extensively studied for its acute and long-term toxicity studies [63-66]. A standardized capsule of polyphenon E containing 400 mg, 800 mg, or 1,200 mg EGCG was used to study the pharmacokinetics of EGCG in humans [63,64]. The pharmacokinetic analysis from the study showed that the average plasma area under the curve, the maximum concentration, and the half-life increased with an increase in the dosages given in the capsules of 400 mg, 800 mg, and 1,200 mg EGCG [64]. This study also showed that administration of EGCG capsules to human subjects under fasting conditions significantly enhanced the pharmacokinetic profile and bioavailability of EGCG, possibly due to reduced conversion by glucuronidation process [64]. A 4-week clinical study carried out to determine the safety and pharmacokinetics of EGCG at doses of 400 and 800 mg/day in healthy participants showed no significant adverse effects, and investigators observed a significant (>60%) increase in EGCG bioavailability by the 800 mg/day dose, when compared with the 400 mg/day dose, in these participants [63]. There are, however, limited numbers of studies suggesting that the EGCG plasma concentration may reach up to ~1 μM when consumed by drinking green tea [67,68]. Further studies are required to optimize the circulating and synovial concentrations of EGCG to avail benefits similar to those observed in vitro and in preclinical studies.

EGCG: биодоступность и возможные лекарственные взаимодействия
Фармакокинетика EGCG

Фармакокинетики и биодоступности EGCG, грызунов и людей, хорошо изучены. Острая и краткосрочные исследовании токсичности на EGCG препаратов показал, что в диетического потребления EGCG крысами в течение 13 недель, было не оказывает токсического действия на дозы до 500 мг/кг/сут [60]. Исследование Чэнь и коллеги показали, что применение чистого EGCG или EGCG в виде кофе без кофеина ГТД крысам через внутривенное или внутрижелудочное введение показал различий в фармакокинетических структуры, благоприятных для внутривенного введения маршрута, когда выдается в виде экстракта [61]. Исследования также показали, что EGCG обладает длительным периодом полувыведения и меньшие темпы расчистки, предполагая замедление темпов ликвидации EGCG по сравнению с эпигаллокатехин и эпикатехин [61]. Исследование Kim и коллеги, в которых предметы, потребляемые ГТД на 0,6% в питьевой воды в течение 28 дней, показали, что EGCG более доступны в свободной форме по сравнению с другими катехины [62]. Эти исследования также показали, что самая высокая концентрация EGCG найден в толстой кишке, что свидетельствует о более высокой скоростью абсорбции, но меньше зазор, как показал более низкие уровни EGCG обнаруживается в плазме крови и распространяется в почках, печени, легких и предстательной железы крыс [61,62]. В отличие от результатов с крысами, однако уровень EGCG у мышей был намного выше, чем у эпигаллокатехин и эпикатехин, что позволяет предположить высокую биодоступность EGCG у мышей [62]. Кроме того, сообщалось, что внутрибрюшинное введение зеленого чая EGCG, содержащих показали гораздо выше, ткани и плазме концентрации EGCG, чем получают внутрижелудочно [62]. Хотя другие химические процессы, такие как peracetylation и глюкуронизации, как было показано для повышения биодоступности EGCG, не так много известно о распределении и его выражены в болезненных состояний.

У людей, EGCG была тщательно изучена для его острых и долгосрочных исследований токсичности [63-66]. Стандартизированный капсула polyphenon E, содержащие по 400 мг-по 800 мг или 1200 мг EGCG был использован для изучения фармакокинетики EGCG человека [63,64]. Фармакокинетический анализ, исследование показало, что средний плазменный площадь под кривой, максимальная концентрация, и половина жизни возрастает с увеличением дозы приведены в капсулы 400 мг и 800 мг до 1200 мг EGCG [64]. Это исследование также показало, что администрация EGCG капсулы для людей, находящихся под постом условиях значительно повышается фармакокинетический профиль и биодоступность EGCG, возможно, из-за снижения преобразование путем глюкуронизации процесса [64]. 4-недельного клинического исследования, проведенного для определения безопасности и фармакокинетики ЭГКГ в дозах 400 и 800 мг/сут у здоровых участников показали отсутствие существенных побочных эффектов, и следователи отметили значительное (более 60%) увеличение EGCG биодоступность по 800 мг/сут, доза, когда по сравнению с 400 мг/сут, доза, в этих участников [63]. Однако, существует ограниченное число исследований, предполагая, что EGCG концентрация в плазме крови может достигать около 1 мкм, когда пить зеленый чай [67,68]. Необходимы дальнейшие исследования для оптимизации оборотных и синовиальной концентрации EGCG воспользоваться льготы, аналогичные тем, которые наблюдаются в лабораторных условиях, так и в доклинических исследованиях.

Drug interaction

There have been limited data available to validate or reject the potential benefit of EGCG in RA patients. Studies conducted recently, however, evaluate the efficacy of EGCG in combination with conventional medicine, which could be extrapolated for possible interaction with anti-rheumatic drugs. The initial observation came from the anti-cancer studies using EGCG, wherein the administration of EGCG was shown to enhance the apoptosis-inducing property of COX-2 inhibitors on the growth of human prostate cancer cells in vitro and in vivo [69]. In another related study, EGCG sensitized human prostate carcinoma LNCaP cells to TNF-related apoptosis-inducing ligand-induced apoptosis and synergistic inhibition of the biomarkers of angiogenesis and metastasis [70]. Similar outcomes on the sensitization of RA synovial fibroblasts for TNF-related apoptosis-inducing ligand-induced apoptosis were observed with trichostatin A, suggesting a common mechanism of regulating invasive growth of synovial tissue in RA [71].

Another unique mechanism through which EGCG leaves a positive impact as a potential therapeutic option comes from its property of inducing pretranscriptional modification, termed alternative splicing. In addition to our study, where EGCG enhanced the synthesis of soluble gp130 at least in part by this mechanism, recent reports suggest that EGCG modulates alternative splicing to correct mutated proteins to normal forms, as observed for survival motor neuron-1 protein in neurodegenerative disorder, or to produce spliced variants of Mcl-1 and Bcl-X proteins in combination with ibuprofen that may inhibit the functionality of these anti-apoptotic proteins in prostate cancer cells [41,72,73]. More recently, conflicting results have emerged from the studies related to the effect of EGCG on clinical efficacy of the chemotherapeutic agent Bortezomib as a proteasome inhibitor in cancer-related studies [74,75]. More elaborative and rigorous studies are awaited, however, to verify the possible interaction of EGCG with current treatment modalities for rheumatic diseases - in particular, biological therapies and methotrexate treatment.

Лекарственное взаимодействие

Там были ограниченные данные, чтобы подтвердить или отклонить потенциальная польза EGCG у пациентов с РА. Исследования, проведенные в последнее время, однако, оценить эффективность EGCG в сочетании с традиционной медицины, которые могут быть экстраполированы на возможные взаимодействия с противоревматические препараты. Первоначальные наблюдения пришел из противораковых исследований с использованием EGCG, отличающийся тем, что администрация EGCG было показано, усиления апоптоза вызывающие собственности ингибиторы ЦОГ-2 на рост человеческих раковых клеток простаты in vitro и in vivo [69]. В другом связанном исследовании, EGCG чувствительного человека карцинома предстательной LNCaP клеток к ФНО, связанных с апоптозом, вызывающие лиганд-индуцированного апоптоза и согласованное торможение биомаркеров ангиогенез и метастазирование [70]. Аналогичные результаты по информированию РА синовиальной фибробластов для TNF, связанных с апоптозом, вызывающие лиганд-индуцированного апоптоза наблюдались с trichostatin, предполагая общий механизм регулирования инвазивных роста синовиальной ткани в РА [71].

Еще один уникальный механизм, с помощью которого EGCG оставляет положительное влияние как потенциальные терапевтические вариант исходит от его свойство вызывать pretranscriptional модификации, называемого альтернативного сплайсинга. В дополнение к нашему исследованию, где EGCG усиливается синтез водорастворимых gp130 по крайней мере частично, за счет этого механизма, последние отчеты показывают, что EGCG модулирует альтернативного сплайсинга исправить мутировал протеинов для нормальных форм, как наблюдал за выживание двигательного нейрона-1 белок в нейродегенеративные расстройства, или производить сращенные варианты Mcl-1 и Bcl-Х белков в сочетании с ибупрофен, которые могут препятствовать возможности этих антиапоптозных белков в раковых клеток простаты [41,72,73]. Совсем недавно, противоречивые результаты возникли из исследований, связанных с влиянием EGCG на клиническая эффективность химиотерапевтический агент Бортезомиба в качестве ингибитора протеасом в раковых исследований, связанных с [74,75]. Более замысловатыми и тщательных исследований ожидаются, однако, чтобы проверить возможные взаимодействия EGCG с текущими методами лечения для лечения ревматических заболеваний, в частности, биологические методы лечения и лечения метотрексатом.

Development of synthetic analogs of EGCG: future implications

The growing interest of pharmacologists in studying EGCG was never hidden from medicinal chemists, which led to the development of synthetic analogs of EGCG [76]. Zaveri and colleagues reported the synthesis of a trimethoxybenzoyl ester (D-ring) analog of EGCG, which was found to be equally as potent as natural EGCG for its efficacy as an anti-carcinogenic agent [77]. In addition, there have been some recent efforts to enhance its bioavailability by delivering EGCG using lipid nanocapsules and liposome encapsulation, suggesting the possibility of this molecule being developed further by medicinal chemists [78]. In this direction, there has been a successful in vitro and in vivo testing of delivering EGCG in polylactic acid-polyethylene glycol nanoparticles to inhibit angiogenesis and induce apoptosis [79]. Similarly, the results from a recent study suggest that nanolipidic EGCG particles significantly improved the neuronal α-secretase enhancing ability and possessed the oral bioavailability more than twofold over free EGCG for the treatment of Alzheimer's disease [80].

Conclusions and future implications

The present review summarizes the translational research for the validation of the purported benefits of EGCG in preclinical and clinical settings. An extensive evaluation of the potential risks or benefits of using EGCG alone or together with anti-rheumatic drugs may open a new area of research wherein EGCG or its synthetic analogs could be developed to enhance its clinical appeal. Extensive research on the benefits of EGCG in other chronic ailments such as carcinogenesis and cardiovascular diseases using clinical trials has shown promise [81,82]. With the availability of the safety profile and pharmacokinetics of EGCG in phase I trials in humans, the window of opportunity is even wider to test EGCG for its potential therapeutic efficacy as an anti-rheumatic entity in human RA or OA. In conclusion, for the scientists and clinicians in the research area of drug discovery, EGCG represents a much safer molecule worth testing in humans, as the positive outcomes of such studies may have potential for its rapid clinical development and application.

Развитие синтетических аналогов EGCG: последствия в будущем
Растущий интерес фармакологов в изучении EGCG никогда не был скрыт от лекарственных химиков, которая привела к созданию синтетических аналогов EGCG [76]. Завери и коллеги сообщили, синтез trimethoxybenzoyl эфира (D-кольцо) аналог EGCG, которая оказалась столь же мощным, как природные EGCG для его эффективности в качестве анти-обладает канцерогенными свойствами [77]. Кроме того, там были некоторые недавние усилия для повышения его биодоступность путем предоставления EGCG использования липидного нанокапсул и липосомы инкапсуляции, предполагая возможность эта молекула развивается лекарственными химиков [78]. В этом направлении, были успешно in vitro и in vivo тестирования доставки EGCG в полимолочной кислоты-полиэтиленгликоль наночастиц подавляет ангиогенез и индуцировать апоптоз [79]. Аналогично, результаты недавнего исследования свидетельствуют о том, что nanolipidic EGCG частиц значительно улучшило нейронов α-секретаз развитие способности и обладал биодоступность при пероральном приеме составляет более чем в два раза по сравнению с бесплатными EGCG для лечения болезни Альцгеймера [80].

Выводы и будущие последствия
Настоящий краткий обзор прикладных исследований для проверки предполагаемые выгоды от EGCG в доклинических и клинических условиях. Обширная оценка потенциальных рисков или преимущества использования EGCG в одиночку или вместе с противоревматические препараты могут открыть новую область исследований, в которой EGCG или его синтетических аналогов, могут быть разработаны, чтобы улучшить свои клинические апелляции. Обширные исследования о пользе EGCG в других хронических заболеваний, таких как канцерогенез и сердечно-сосудистых заболеваний с использованием клинических испытаний показал, обещание [81,82]. Наличие профиля безопасности и фармакокинетики EGCG в I фазе испытаний на людях, окно возможностей еще больше, чтобы проверить EGCG для его потенциальной терапевтической эффективности в качестве противоревматические сущности человека в РА или ОА. В заключение, для ученых и клиницистов в области научных исследований лекарств, EGCG представляет гораздо безопаснее молекулы стоит испытывать на людях, как на положительные результаты таких исследований могут иметь потенциал для его быстрого клинического развития и применения.

Altern Ther Health Med. 2010 Mar-Apr;16(2):32-40.

жүктеу/скачать 3.28 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: