Руководство для врачей Санкт-Петербург «гиппократ» 1992

ПРЕПАРАТЫ КЛАССА III

Общий клиренс кордарона прибли­жается к величине печеночного кли­ренса и составляет в среднем 11,8 л/ч. Продукты обмена выделяются через желудочно-кишечный тракт, почеч­ная экскреция препарата незначи­тельна. Непосредственное отношение к процессам разрушения и выделе­ния кордарона имеет продолжитель­ность терминального периода полу­выведения кордарона при прекраще­нии лечения. Согласно наблюдениям D. Holt и соавт. (1983), этот показа­тель равен в среднем 52 дням (от 13 до 104 дней). По мнению М. Rosen-baum и соавт. (1983), сохранение противоаритмического действия кор­дарона зависит от характера арит­мии и длится от 10 до 150 дней, чаще 28—30 дней. Такую необычную для других препаратов устойчивость эф­фекта можно объяснить: накоплени­ем кордарона в миокарде (уже упо­минавшимся) , существованием тка­невых (жировых) депо кордарона, из которых препарат долгое время про­должает поступать в кровь [Голови­на В. А., Розенштраух Л. В., 1990; DebbasN. et al., 1983].

Электрофизиологические эффекты кордарона состоят главным образом в удлинении ПД и ЭРП в клетках СА узла, в предсердиях, АВ узле (после 2 нед. лечения), в системе Гиса— Пуркинье, желудочках и ДП (к 10 нед. лечения). Происходит равномер­ное увеличение продолжительности фаз 2 и 3 реполяризации ПД, что четко выявляется у животных, дли­тельно вскармливавшихся кордароном [Rosen M., Wit A., 1983]. Показательно, что такое же удлинение ре-поляризации и рефрактерности на­блюдается в сердечных волокнах ги-потиреоидных животных, не полу­чавших кордарон. Высказывается мнение, что в основе воздействия кордарона на мембраны может ле­жать гипотиреоидное состояние на клеточном уровне [Venkatesh N. et al., 1986]. Как кордарон, так и де-этилкордарон в большей степени уд­линяют рефрактерность в предсерди­ях, чем в желудочках. Существует параллелизм между временем, когда отчетливо проявляется противоарит-мическая активность кордарона (де-зтилкордарон) и моментом удлине­ния ПД в тех тканях, в которых воз­никла аритмия [Ikeda N. el al., 1984]. Кордарон способен вызывать ча­стичное блокирование инактивиро-ванных быстрых Na каналов клеточ­ных мембран; в большей степени это свойство присуще деэтилкордарону, что отражается на скорости проведе­ния и может, в частности, привести к расширению комплекса QRS [Tala­jic М. et al., 1987]. То, что в экспери­менте кордарон замедляет АВ узло­вую проводимость в такой же мане­ре, как и типичные Са-блокаторы, указывает на его способность влиять и на медленные каналы мембраны. В этом отношении он сильнее де-этилкордарона. Кордарон тормозит образование импульсов в клетках СА узла; его воздействия на такие меха­низмы, как анормальный автоматизм и постдеполяризации, пока изучены недостаточно. Как видно, кордарону свойственны различные электрофи­зиологические эффекты: III класса (ведущие), I и IV классов. Недавно L. Mitchell и соавт. (1989) пришли к выводу, что ранние противоарит-мические эффекты кордарона (в ос­новном подавление ЖЭ в первые 2 нед лечения) связаны с блокадой Na и Са мембранных каналов и про-тивоадренергическими влияниями препарата. Более поздние эффекты (предотвращение ЖТ после 10 нед лечения) зависят преимущественно от действия деэтилкордарона.

Наблюдения нашего сотрудника А. В. Павлова (1990) показали, что лечение больных кордароном в тече­ние 6 мес насыщающими (600— 800 мг в день) и поддерживающими (200—300 мг в день) дозами сопро­вождается урежением синусового ритма, которое начинается с 5—7-го дня и медленно прогрессирует к 6 мес (в среднем на 13% ). Удлиняет­ся показатель КВВФСУ. У отдель­ных больных синусовая брадикардия доходит до 38—42 в 1 мин. Брадн-кардический эффект 600 мг кордаро-на, по-видимому, эквивалентен дей­ствию 120—160 мг пропранолола. Правда, у анестезированных собак число синусовых импульсов сокра­щается под воздействием кордарона даже после предварительного введе­ния пропранолола. При добавлении к схеме лечения больных, принимаю­щих кордарон, беллоида (3 таблетки в день) синусовый ритм учащается не во всех случаях, иногда на 6—8— 10 комплексов в 1 мин. Систематиче­ский прием больными кордарона приводит в течение первых 2 нед к удлинению у них интервала А—Н. понижению «точки Венкебаха», уве­личению продолжительности ЭРП предсердий, ЭРП и ФРП АВ узла и иногда интервала Н—V. На ЭКГ можно видеть расширение в основа­нии зубцов Т с горизонтальной «пло­щадкой» на их вершине или со сре­динной инверсией (двугорбостью), а также увеличение зубца U.

Если теперь обратиться к анализу электрофизиологических эффектов кордарона при его разовом введении в вену, то станет очевидным их отли­чие от хронических эффектов. N. Ike-da и соавт. (1984) вводили внутри-пенно больным кордарон в дозе 5 мг/кг за 2 мин. К 10 мшг после инъекции его концентрация в плазме равнялась 6,5 мг/л, к 20 мин — 2,1 мг/л. Отмечалось удлинение ин­тервала А—Н в среднем на 16%, ан-тероградного ЭРП АВ узла — на 14,4%, ФРП АВ узла – на 15,5%. Не изменялись ЭРП и ФРП предсер­дий и правого желудочка, как и интервалы Н—V, Q—Т. Аналогичные данные получил наш сотрудник Ю. Н. Гришкин (1989). Главный итог этих исследований: отсутствие удлинения электрической систолы (соответственно ПД), столь харак­терного для кордарона. Можно пред­полагать, что механизмы острого и хронического противоаритмических эффектов кордарона не идентичны. Нельзя при этом не вспомнить такие влияния этого препарата, тоже имею­щие противоаритмическую направ­ленность, как изменения уровня сим­патической нервной регуляции, тор­можение активности α- и β-адрено-рецепторов без их блокады, умень­шение воздействия глюкагона и ад­реналина на аденилатциклазную си­стему, ослабление хроно-инотропных воздействий глюкагона на сердце. Кроме того, кордарон расширяет ко­ронарные артерии, усиливая в них кровоток; одновременно понижаются работа сердца и поглощение миокар­дом кислорода.

В ответ на внутривенную инъек­цию кордарона (5 мг/кг за 2—5 мин) происходит учащение синусового ритма (в среднем на 9,9%), которое является ответной нервно-симпати­ческой реакцией СА узла на пониже­ние ОПС. Через 15 мин оно сменяет­ся небольшим урежением синусового ритма. Отрицательный инотропный эффект кордарона, введенного внут­ривенно в дозе 5 мг/кг, сказывается снижением ФВ в среднем на 10,3%, dp/dt (вентрякулографические дан­ные) - на 19,4%, УО-на 8,9%. Небольшое ослабление сократитель­ной функции сердца достигает мак­симума на 1-й минуте после инъек­ции, затем она восстанавливается (до 15 мин). Возможно, что эти пре­ходящие реакции связаны не столь­ко с кордароном, сколько с раствори­телем препарата. В той же дозе кор­дарон вызывает на 1-й минуте более чем у 90% больных кратковремен­ное понижение систолического АД в среднем на 16%, диастолического — в среднем на 7,4% (за счет уменьше­ния ОПС). При сочетании кордарона с препаратами I класса возможны случаи постуралъпой гипотензтги. Во время хронического лечения корда-роном легкий отрицательный тшо-тропный эффект проявляется к 14-му дню, в последующем показатели ге-модинамики возвращаются к исход­ным [Павлов А. В., 1987]. В общем, кордарон не вызывает и не усилива­ет недостаточности кровообращения и, при необходимости, назначается больным с сократительной слабостью левого желудочка. Правда, при OBs^35% может наступить ухудше­ние кровообращения.

Кордарон с успехом используют для лечения и профилактики широ­кого круга наджелудочковьтх и желу­дочковых аритмий, и энтузиазм к его применению постоянно и обоснован­но растет [Аншелевич Ю. В. и др., 1983; Гольдберг Г. А. и др., 1986; Гимрих Э. О. и др., 1988].

Внутривенно струйно кордарои вводят в дозе 5 мг/кг за 2—5 мин; ско­рость внутривенного капельного вли­вания— 10—20 мг/кг за 30 мин — 2 ч или дольше (от 1 до 30 дней).

V. Torres и соавт. (1986) обнару­жили тесную корреляцию между уд­линением интервала Q—Т, вызван­ным кордароном, и его противоарит-мическим эффектом. Они также ука­зали на то, что период насыщения следует продолжать до тех пор, пока не произойдет удлинение интервала Q—Т на 10—15%. По наблюдениям J. Borbola и P. Denes (1988), удлине­ние Q—Ткор начинается в первые 24 ч лечения и достигает максимума ( + 14%) на 9-й день насыщения.

Основные показания к назначе­нию кордарона: угрожающие жизни желудочковые аритмии у больных с ИБС, особенно осложняющейся за­стойной недостаточностью кровооб­ращения, а также при гипертрофи­ческой кардиомиопатии, миокарди-

тах; ФП, сочетающаяся с частой же­лудочковой экстрасистолией у боль­ных ИБС; пароксизмы ФП (ТП), не контролируемые дигоксином, β-адре-воблокаторами или препаратами I класса; ФП (ТП) с частыми желу­дочковыми ответами при физической нагрузке, даже если они хорошо ре­гулируются в покое с помощью дру­гих препаратов; ФП (ТП) у больных с синдромом WPW при быстром ан-тероградном проведении по ДП; при­ступы АВ реципрокной тахикардии при синдроме WPW, не чувствитель­ные к другим препаратам. Кордарои по повышает порога электрической кардиостимуляцип.

Кордарои не следует назначать при тахикардиях, не угрожающих жизни больного, или при таких, ко­торые устраняются другими вещест­вами. Длительное применение корда­рона у детей тоже должно ограничи­ваться тяжелыми случаями арит­мии — при тщательном контроле за побочными эффектами. Напротив, для кратковременного лечения арит­мий у детей кордарон — весьма подходящее и не опасное средство [Beckers J., Kulberlus П., 1987; Gar-son А., 1988], но и в этих случаях он может быть использован не раньше 10-го дня от рождения ребенка.

Очевидно, что при несомненных достоинствах кордарон не может рас­сматриваться как идеальное противо-аритмическое средство. Этому пре­пятствуют не только особенности его фармакокинетики, но главным обра­зом вызываемые им побочные эффек­ты (большей частью при концентра­ции выше 2,5 мг/л). Правда, средняя летальная доза препарата (LDso) бо­лее чем в 10 раз превышает терапев­тическую дозу при его введении внут­ривенно и в еще большее число раз— при приеме внутрь.

Тяжелым осложнением, встречаю­щимся, по разным данным, от 0,002 до 4—5% случаев, является повреж­дение легких в форме глубокого ин-терстициального пневмонита. Суще­ствует предположение об пммуноло-гических механизмах этого синдрома. Его клинические признаки: одышка при физической нагрузке, сухой кашель, похудание, ослаблен­ное дыхание и влажные хрипы, лей­коцитоз без эозинофилии, увеличе­ние СОЭ; на рентгенограммах — дву­сторонняя интерстициальная и аль­веолярная инфильтрация. Рассасы­вание легочных инфильтратов обыч­но происходит медленно поело отме­ны кордарона. Часть больных вы­нуждены прибегать к глюкокортико-идным гормонам (до 40 мг в день), ускоряющим восстановление легоч­ной ткани. Описывались смертель­ные исходы как следствие прогрес­сировавшего поражения легких. В наших многолетних наблюдениях за большой группой больных мы только однократно встретились с этим осложнением. Отказ от кордарона сопровождался быстрым исчезнове­нием патологических изменений в легких. Все же целесообразно каж­дые 3—4 мес проводить рентгеноло­гическое исследование легких у больных, непрерывно принимающих кордарон более 6 мес — 1 года [Рейн-гардене Д. И., Келерас Э. Ю., 1989]. Ряд авторов привлекают внимание к возможности повреждения печени (преходящее повышение активности трансаминаз), изредка завершающе­гося развитием гепатита; правда, ис­тинная роль кордарона в этом ослож­нении пока не ясна.

Другая группа побочных реакций имеет отношение к расстройствам функции щитовидной железы. Моле­кула кордарона включает 2 атома йода, на долю которых приходится 31% общей молекулярной массы препарата. Таблетка кордарона (200 мг) содержит 75 мг органиче­ского йода. Следовательно, в период лечения тяжелых тахиаритмий боль­ной принимает внутрь 200 мг и боль­ше органического йода в день (около 20 мг свободного йода вместо еже­дневно потребляемого с пищей 0,5— 1 мг). В результате у людей, пред­расположенных к дисфункциям щи­товидной железы (их число неодина­ково в различных регионах), могут развиваться заболевания. Частота кордаронового тиреотоксикоза колеб­лется, по разным статистикам, от 1 до 5%, гипотиреоза — от 1 до 2%. В наших наблюдениях было 9 случаев тиреотоксикоза на более чем 500 больных, лечившихся длительно кор-дароном [Кушаковский М. С., Узи-левская Р. А., 1985; Кушаковский М. С., 1986; Реброва Г. А., 1986; Хмельницкая Т. О. и др., 1986]. Предпринимаются попытки найти лабораторные показатели, по кото­рым можно было бы судить о начи­нающихся изменениях метаболизма щитовидной железы под воздействи­ем кордарона. Теперь установлено, что он тормозит периферическое пре­вращение тироксина (T-i) в трийод-тиронин (Тз), вследствие чего возра­стает концентрация в плазме общего и свободного Т4, а также гТз; часто понижается концентрация Тз. Одно­временно происходит небольшое пре­ходящее повышение уровня тирео­стимулирующего гормона без изме­нения тиреосвязывающего глобули­на. Усиливается также чувствитель­ность тиреостимулирующего гормона к воздействию тиреотропинрилизинг-гормона [Singh В., Nademanee К., 1983; Rotmensch H. et al., 1984]. Пос­ле отмены кордарона уровень тирео-идных гормонов в плазме восстанав­ливается медленно: еще через 6 нед концентрации Т4 и Тз не возвраща­ются к исходным величинам.

Если отсутствуют клинические проявления, один избыток Т не дает основания диагностировать тирео-токсикоз. Только сочетание харак­терных клинических признаков с по­вышенной концентрацией в плазме Т4 позволяет поставить диагноз кор­даронового тиреотоксикоза. Требует­ся немедленное прекращение приема препарата и назначение мерказолила с контролем функции щитовидной железы.

К развитию гипотиреоза более склонны люди старше 70 лет. У больных отмечается выраженная си­нусовая брадикардия на фоне сниже­ния уровня в плазме Т4 и Тз и резкого повышения концентрации в плазме тиреостимулирующего гормо­на. В общем, гипер- и гипотиреоз возникают почти непредсказуемо, в основном у чувствительных людей при более или менее длительном ле­чении кордароном.

Что касается других побочных эф­фектов, то следует упомянуть о мик­роотложениях желто-коричневой зернистости (липофусцин?) в рогови­це; они постепенно (до 6 мес) исче­зают после прекращения лечения, не влияя на зрение. Однако сохранение слишком большой дозы кордарона в поддерживающем периоде лечения (>600 мг) может вызвать более мас­сивные микроотложения с развитием трофических изменений роговицы. Доза кордарона в периоде насыщения не оказывает влияния на состояние роговицы. Примерно у 1—5% боль­ных после многомесячного непрерыв­ного лечения появляются изменения кожи, приобретающей серовато-сине­ватый оттенок. У 10—20% больных возрастает чувствительность кожи к солнечным лучам с развитием фото­дерматита (эритема, отек); некоторые больные вынуждены избегать сол­нечного облучения, постоянно но­сить на свету перчатки и т. д. Надо считаться с такими расстройствами, как анорексия, тошнота, рвота, дис-фагия, запоры (в период приема на­сыщающей дозы). Изредка появля­ются другие нарушения: перифери­ческая нейропатия, сонливость, тре-мор, атаксия, а также токсическое повреждение почек.

Кордарон усиливает выделение инсулина и может вызвать гипогли­кемию (не противопоказан при сахар­ном диабете). Он удваивает концент­рацию дигоксина в плазме, поэтому дозу последнего при сочетанном при­менении понижают в 2 раза. Нараста-пие концентрации дигоксина начина­ется уже через 24 ч после приема 600 мг кордарона, она линейно воз­растает еще 6—7 дней до достижения плато [Marcus F., 1983]. У единичных больных наблюдались симптомы ди-гиталисной интоксикации. После отказа от кордарона концентрация ди­гоксина постепенно понижается в те­чение 2 нед. Кордарон повышает кон­центрацию в плазме хинидина и мо­жет усиливать действие непрямых антикоагулянтов (кровоточивость); их дозу необходимо понизить при комбинированном лечении двумя пре­паратами. Заканчивая описание по­бочных эффектов кордарона, мы счи­таем полезным подчеркнуть, что мно­гие из них могут быть корригированы путем снижения дозы препарата. У детей эти реакции выражены слабее, чем у взрослых, и появляются позже. Кордарон противопоказан больным с СА блокадой, выраженной синусовой брадикардией, АВ блокадами, удли­нением интервала Q—Т, артериаль­ной гипотензией, дисфункциями щи­товидной железы, интерстициальны-ми болезнями легких со снижением их жизненной емкости. Не следует назначать кордарон беременным и кормящим грудью женщинам (попа­дает в грудное молоко). Проаритмо-генные эффекты — в 5% [Zipes D., 1988].

Орнид (бретилий тосилат) — сое­динение четвертичного аммония. Он плохо всасывается; его биодоступ­ность при приеме внутрь в среднем составляет всего 25 %; объем распре­деления— 1,3 л/кг; только 6% свя­зывается с белками плазмы. Пе­риод полувыведения препарата равен 7,8—10,5 ч, клиренс — 12 мл/ (мин-кг); почечная экскреция дос­тигает 77%; значительная часть бретилия выделяется с мочой в неиз­мененном виде. При внутривенном вливании бретилия в дозе 2,5 мг/кг за 60 мин между 15-й и 60-й мину­тами устанавливается его концент­рация в плазме в пределах 1,8— 2 мг/л [Duff H. et al., 1984]. Если препарат вводить быстрее, то его плазменная концентрация понижа­ется за короткий срок, в то же время содержание бретилия в миокарде постепенно возрастает, достигая мак­симума к 1,5—6 ч. К 12 ч отношение концентраций миокард/плазма со­ставляет 12,6:1.

Основной электрофизиологический эффект бретилия, определяющий его противоаритмическую активность, со­стоит в равномерном удлинении ре-поляризации в волокнах Пуркинье и в желудочковых сократительных во­локнах; ЭРП увеличивается в той же степени, что и ПД. Это особенно выражено в тех участках миокарда желудочков, в которых ПД наименее продолжительный. Благодаря такой избирательности уменьшается или исчезает асинхронизм электрических процессов (ПД) между нормальной и инфарцированной зонами миокар­да и тем самым подавляется re-entry [Singh В., Mandel W., 1980]. Именно этому обстоятельству придается ре­шающее значение при объяснении способности бретилия понижать склонность поврежденного миокарда к развитию ФЖ. У собак порог ФЖ возрастает в б—10 раз в течение 3— 6 ч после введения им бретилия в до­зе 2 мг/кг. При дозировке 6 мг/кг по­рог ФЖ повышается уже в 12 раз [Patterson E. и Lucchesi В., 1983]. Кроме того, на 30% понижается ве­личина энергии, требующейся для электрической дефибрилляции. В предсердных волокнах подобный эф­фект не отмечен. Кинетика электро­физиологического и противофибрил-ляторного действия бретилия связа­на с его накоплением в ткани мио­карда.

У человека и животных однократ­ное введение бретилия сопровожда­ется двухфазной реакцией сердечно­сосудистой системы. В 1-й фазе вы­зываемое препаратом высвобождение норадреналина из окончаний симпа­тических нервов приводит к острому подъему АД, учащению пульса и иногда к утяжелению аритмии. Во 2-й фазе (через 20—30 мин) ОПС, АД и частота пульса уменьшаются, проявляется противоаритмический эффект (фаза блокады адренергичес-ких нейронов). Следовательно, после 'однократной инъекции бретилия по­давление желудочковых аритмий происходит с замедлением на 20 мин и больше (до 2 ч). Поэтому в клинических условиях, в основном при ост­ром инфаркте миокарда, осложняю­щемся ФЖ, требуются повторные введения препарата либо его капель­ное вливание. Правда, немедленный противофибрилляторный эффект мо­жет быть достигнут и с помощью од­нократной инъекции бретилия в большой дозе. Однако чрезмерное по­вышение дозировки грозит интенсив­ным выделением норадреналина, что может замкнуть «порочный аритми­ческий круг».

Клиническое применение бретилия, за небольшим исключением, ограни­чивается лечением устойчивых к ли-докаину и ко многим другим проти-воаритмическим препаратам, опасных для жизни ЖТ, профилактикой и лечением ФЖ, преимущественно у больных острым инфарктом миокар­да (см. гл. 12). В этих случаях прак­тически нет противопоказаний к на­значению бретилия. Среди нежела­тельных реакций следует выделить падение АД, усиливающееся в верти­кальном положении больного. Иногда артериальная гипотензия развивает­ся даже во время приема внутрь обычных доз бретилия (300 мг через 8ч). Не случайно этот препарат еще в 1959 г. был рекомендован как про-тивогипертензивное средство, но в последующем для этих целей не ис­пользовался. Очень резкому сниже­нию АД можно противодействовать вливаниями жидкости или плазмы (при дегидратации), либо введением норадреналина. В случае дигита-лисной интоксикации не прибегают к бретилию, поскольку, высвобождая норадреналин, он может усилить аритмогенное действие дигиталиса. Следует вообще избегать одновре­менного назначения бретилия и ди­гиталиса. Бретилий не показан боль­ным, у которых фиксирован МО сердца (тяжелый стеноз устья аор­ты, далеко зашедшая легочная ги-пертензия). У этих больных сниже­ние ОПС, не компенсированное уве­личением МО, может привести к глу­бокой, не устранимой артериальной гипотензии. Другие побочные эффекты развиваются главным образом при быстром введении бретилия: тошно­та, рвота (у 3% больных), набуха­ние и болезненность околоушных же­лез, отек слизистой носа, конъюнкти­вит — все это следствие блокирова­ния адренергических нейронов. Боль­ным с нарушенной функцией почек бретилий вводят с более продолжи­тельными интервалами.

Клофилин — соединение четвертич­ного аммония, имеющее структурное сходство с бретилием. Препарат уд­линяет ПД и ЭРП, не вызывая изме­нений потенциала покоя, Vmax фазы О ПД и его амплитуды, скорости (крутизны) спонтанной диастоличес-кой деполяризации. Подобно брети-лию, он обладает способностью по­вышать порог ФЖ, однако, в отличие от бретилия, клофилий не усиливает высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервов и не вызывает блокаду адренергичес­ких нейронов. У животных не было замечено влияние клофилия на уро­вень АД и сократительную функцию сердца. В дозах от 60 до 300 мкг/кг клофилий вводят больным внутри-пенно за 4—5 мин (иногда период введения удлиняют до 15 мин). Пре­парат подавляет желудочковые и предсердные аритмии, основанные на механизме re-entry, а также ограни­чивает возможности их искусствен­ного воспроизведения.

Больные хорошо переносят лече­ние клофилием, правда, опыт его при­менения пока небольшой [Greene H. et al., 1983].

Соталол — неселективный В-адре-ноблокатор без внутренней симпато-миметической активности и мембра-ностабилизирующего действия. Его биодоступность при приеме внутрь достигает 100%, он не связывается с белками плазмы; 75% соталола вы­деляется в неизмененном виде с мо­чой. Период цолувыведения соталола составляет 7—8 ч, что позволяет при­нимать его 2 раза в день. Эффективная концентрация в плазме — 1,8—3 мг/л (в среднем 2,4 мг/л). Среди fi-адреноблокаторов соталол занимает особое положение, посколь­ку он, подобно противоаритмическим препаратам III класса, вызывает уд­линение реполяризации, ПД, ЭРП в предсердных, желудочковых волок­нах и волокнах Пуркинье, а также антероградного и ретроградного ЭРП в ДП. Увеличение рефрактерности миокарда желудочков сопровождает­ся удлинением интервала Q—Т без расширения комплекса QRS. Между концентрацией соталола в плазме и удлинением Q—Т_корр- существует ли­нейная зависимость.

Внутривенно соталол вводят в до­зах от 0,2 до 1,5 мг/кг; минимальная противоаритмическая доза для прие­ма внутрь — 160 мг 1 раз в день или по 80 мг 2 раза в день до еды. Дозу можно увеличивать (при необходи­мости) каждые 3—4 дня до макси­мальной дозы 480 мг в день. У боль­ных, переносивших приступы ЖТ и ФЖ, внутривенное введение сотало­ла (1,5 мг/кг) предотвращало па 40—60% воспроизведение этих арит мий при программированной элек­трической стимуляции. В последую­щем прием этими больными соталола внутрь защищал их от аритмий в среднем в течение 16 мес [Senges J. et al., 1984]. Соталол активен при многих формах наджелудочковых аритмий, в частности при ФП (ТП) он имеет преимущества по сравне­нию с другими В-адреноблокаторами. Побочные эффекты соталола связа­ны с его В-адреноблокирующими свойствами: у 9—11% больных воз­никает синусовая брадикардия вмес­те с проявлениями сердечной недо­статочности. Проаритмическое воз­действие невелико, однако двуна­правленная веретенообразная ЖТ может осложнить лечение, если на­ряду с удлинением интервала Q— Ткорр- имеются брадикардия и гипо-калиемия [Singh В. et al., 1987].

ПРЕПАРАТЫ КЛАССА IV

Верапамил (изоптин, финоптин) — синтетический дериват папаверина. Верапамил быстро и почти полностью всасывается (^=90%), однако его биодоступность при приеме внутрь низка, составляя в среднем 19% от дозы, введенной внутривенно. Вскоре после всасывания в кишечнике вера-памил интенсивно разрушается в пе­чени, в результате его эффективная доза для приема внутрь в 8—10— 15 раз превышает внутривенную до­зу. Пик концентрации верапамила в плазме после однократного приема зависит от лекарственной формы препарата. Размельченные, раство­ренные в воде 2 таблетки (80 мг) да­ют максимум концентрации между 30-й и 45-й минутами; целые 3 таб­летки (120 мг) вызывают максималь­ную концентрацию препарата позже: между 1—2-м часом [Rose J. et al., 1986]. При внутривенной инъекции 10 мг верапамила за 5 мин пик кон­центрации отмечается сразу же пос­ле окончания инъекции (69,9 мкг/л), к 30 мин она понижается в 2 раза. Противоаритмическое действие пре­парата проявляется в течение пер­вых минут. Около 90% циркулирую­щего в плазме верапамила связыва­ется с белками. Объем его распреде­ления колеблется от 4,2 до 5,5 л/кг; общий клиренс при внутривенном «ведении в среднем равен 11,8 мл/ (мин-кг). Период полувыведения при однократном приеме верапамила внутрь в среднем составляет почти 5 ч. Введенный внутривенно препа­рат имеет очень короткий период по­лувыведения, так что его эффект поч­ти полностью исчезает через 10— 15 мин. Заболевания печени заметно понижают общий клиренс верапами­ла и удлиняют его период полувыве­дения. Норверапамил — основной ме­таболит верапамила, его обнаружи­вают в плазме только при введении препарата внутрь. В равновесном со­стоянии концентрации верапамила и норверапамила в плазме примерно равны. Хотя норверапамилу тоже присуща фармакологическая актив­ность, она ниже, чем у верапамила. Метаболиты верапамила выводятся с мочой и желчью, в моче присутству­ет лишь около 3% неизмененного препарата [Dominic J. et al., 1981; McAllister R., Kirsten E., 1982].

Главная фармакодинамическая особенность верапамила, отличаю­щая его от многих других противо-аритмических средств, состоит в спо­собности активно блокировать мед­ленные Са, Са—Na и Na каналы мембраны [Sperelakis N., 1988]. Более интенсивно блокирует Са⁺⁺ каналы L(—) изомер верапамила, чем его Д (+) изомер; последний активнее блокирует Na+ каналы [Levy M., 1989]. Благодаря этому верапамил тормозит Vmax фазы О ПД и его ам­плитуду клеток с медленным электри­ческим ответом. К их числу относятся клетки СА и АВ узлов, а также пов­режденные (гипополяризованные) во­локна миокарда предсердий, желу­дочков и волокна Пуркинье. В АВ узле наиболее восприимчивы к вера-памилу клетки зон N и А—N; препа­рат оказывает слабое воздействие на зону N—H [Rosen M., Wit A., 1983]. Верапамил укорачивает длитель­ность ПД клеток с медленным элект­рическим ответом (влияние на К-проводимость), но при этом удлиня­ет их ЭРП, поскольку инактивиро-ванные медленные каналы восста­навливаются с некоторой задержкой. Иначе реагируют на верапамил клет­ки с быстрым электрическим отве­том. Хотя его местноанестезирующее действие в 1,6 раз больше, чем у но­вокаина, в терапевтических концент­рациях он не оказывает влияния на Vmax фазы О ПД нормальных пред-сердных, желудочковых волокон и волокон Пуркинье. Только при очень высоких концентрациях верапамила здесь может происходить торможе­ние Vmax. Препарат угнетает физио­логический автоматизм клеток СА узла и АВ соединения, а также-анормальный автоматизм, возникаю­щий в предсердных, желудочковых волокнах и волокнах Пуркинье, у которых мембранный потенциал сни­жен до —40, —60 мВ. Верапамилу присуща способность подавлять триг-герную активность, связанную с ран­ними и задержанными постдеполяри­зациями (при токсической дигитали-зации, избытке катехоламинов, ише­мии миокарда). Экспериментальные данные показывают, что верапамил может предотвращать некоторые ише-мические аритмии путем улучшения проводимости в миокарде и умень­шения различий между эндо- и эпи-кардиальной рефрактерностгао [Ki-mura Sh. et al., 1987]; он также спо­собен повышать порог ФЖ — в боль­шей мере L (—) изомер.

Результаты клинического изуче­ния верапамила соответствуют экспе­риментальным данным. В обычных дозах препарат несколько замедляет синусовый ритм и АВ узловое прове­дение с удлинением интервалов А—Н и Р—R. Увеличивается продолжи­тельность ЭРП и ФРП АВ узла, не меняется внутрипредсердное и внут-рижелудочковое проведения (интер­валы Р—А, Н—V, Q—Т, комплекс QRS). Скорость антероградного и ре­троградного проведения и рефрак-терность в ДП тоже в большинстве случаев не изменяются. При внутри­венной инъекции 10 мг верапамила через 3—5 мин отмечаются: возрас­тание конечно-диастолического дав­ления (КДД) в левом желудочке (небольшой отрицательный инотроп-ный эффект), понижение ОПС и АД. После 10 мин эти гемодинамические сдвиги исчезают или заметно ослабе­вают. По данным J. Neikkila и М. Nieminen (1984), у больных ост­рым инфарктом миокарда отрица­тельный инотропный эффект верапа­мила перекрывается уменьшением постнагрузки, так что УО и МО серд­ца не понижаются, а сократительная сила левого желудочка может даже возрастать.

Трудно переоценить значение ве­рапамила для лечения наджелудоч-ковых аритмий, в особенности при­ступов АВ реципрокной тахикардии. Препарат эффективен в регулировании ритма при ФП, а также при не­которых особых формах ШТ. Вера­памил в основном хорошо переносит­ся больными. Побочные реакции воз­никают примерно у 9% больных, длительно принимающих препарат. Сердечно-сосудистые нарушения ре­гистрируются у 3,7% больных (СА и АВ блокады, преходящая асистолия, артериальная гипотензия, нарастание сердечной недостаточности), желу­дочно-кишечные расстройства — у 2,2% больных (запоры, тошнота), реакции со стороны ЦНС — тоже у 2,2% больных (головная боль, голо­вокружение). Верапамил не следует назначать больным с СССУ, артери­альной гипотензией (систолическое давление^100 мм рт. ст.), тяжелой застойной недостаточностью крово­обращения, при ФП у больных с синдромом WPW. У больных с цир­розом печени внутривенную дозу ве­рапамила понижают на 50%, дозу для приема внутрь —на 80% [Ве-net L., 1985]. В основном нежелатель­ны сочетания верапамила с fi-адрено-блокаторами. Необходимо избегать внутривенного введения верапамила в течение ближайших 24—48 ч пос­ле лечения хинидином или новокаи-намидом (возможна асистолия). Ве­рапамил понижает почечный и пече­ночный клиренс дигоксина, что со­здает угрозу интоксикации (см. стр. 477). Риск передозировки значитель­но ниже при сочетании дигитоксина и верапамила.

Дилтиазем (кардил). Всасывается на 95%; его биодоступность — 44%; период полувыведения в среднем ра­вен 3 ч; основной метаболит — деа-цетилдилтиазем; клиренс при внутри­венном введении—11,5 мл/(мин-кг); связывание с белками плазмы — 78%; объем распределения—5,3 л/кг; с мочой выделяется 4% неизмененно­го препарата [Benet L., 1985]. Дейст­вие препарата проявляется при его концентрации около 95 мг/л. Подоб­но верапамилу дилтиазем в изолиро­ванных сердечных волокнах тормозит (блокирует) медленный входящий Са-ток, и этот эффект зависит от концентрации препарата. При очень вы­сокой концентрации добавляется частичное блокирование быстрых Na каналов, что свойственно и верапамилу. Дилтиазем слегка уко­рачивает фазу 2 ПД и общую его продолжительность. У больных комп­лекс QRS и интервал Q—Т не меня­ются. Главные «объекты» воздейст­вия дилтиазема — СА узел, где тор­мозится образование импульса, и АВ узел, в котором замедляется прово­димость (удлинение интервалов А—Н и Р—R). Отрицательный инотропный эффект выражен у дилтиазема за­метно меньше, чем у верапамила, что следует считать важным преимущест­вом первого. Поскольку дилтиазем мало изменяет гемодинамику, его со­четание с пропранололом не опасно для больных, не имеющих выражен­ных повреждений левого желудочка. Кроме того, дилтиазем слабо взаимо­действует с дигоксином, (в отличие от верапамила), т. е. почти не вызывает его накопления в плазме [Rocha P. et la., 1986]. Для профилак­тики и лечения наджелудочковых аритмий дилтиазема гидрохлорид наз­начают: внутрь в дозах 30 мг 3—4 ра­за в день (таблетка — 30, 60, 120 мг), внутривенно из расчета 0,075—0,15 мг/кг (ампулы по 20 мг). Препарат не показан больным с острой сердеч­ной недостаточностью, кардиогенным шоком, выраженной артериальной гипотензией, с СССУ, АВ блокадами, беременным женщинам.

Бепридил. Сравнительно новый препарат, которому присущи все свой­ства традиционных антагонистов Са. Однако он отчетливо вызывает до­полнительные фармакологические эффекты, воздействуя на быстрые Na каналы и, возможно, на К каналы. В известном смысле бепридил объеди­няет в себе качества противоаритми-ческих средств IV, I и, по-видимому. III класса. Соответственно угнетает­ся Vmax и увеличивается рефрактер-ность в миокардиальных сократи­тельных волокнах и в волокнах Пур-кинье. У больных происходит удли­нение интервалов А—Н, Н—V (в небольшой степени), Q—Ткорр-, ЭРП в предсердиях, желудочках, АВ узле и в ДП [Schwartz A. et al., 1985]. Комп­лекс QRS расширяется незначитель­но. Бепридила гидрохлорид устраня­ет у больных приступы АВ реци-прокной узловой тахикардии с такой же частотой, как и верапамил. В до­зе 500 мг он предотвращает воспро­изведение этих тахикардии почти у 71% больных, а также подавляет приступы ЖТ в 65% случаев [Ргу-stowsky E., 1985]. Имеются данные о предотвращении бепридилом дигита-лисных токсических аритмий.

Препарат обладает рядом выгод­ных фармакокинетических характе­ристик: он почти полностью всасы­вается, и его период полувыведения составляет в среднем 33 ч. Благода­ря столь длинному периоду полувы­ведения его принимают 1 раз в день (от 200 до 600 мг); внутривенно его вводят в дозе 2 мг/кг. У больных, страдающих циррозом печени, дозу бепридила можно не снижать. Бепри­дил замедляет синусовый ритм, по­нижает ОПС и усиливает коронар­ный кровоток. Удлинение интервала Q—Т может сопровождаться про-аритмогепным эффектом.

В заключение необходимо, хотя бы кратко, суммировать данные об аритмогенном (проаритмо-генном) действии противоарит-мических препаратов, которое нельзя отождествлять с их «побочным дейст­вием», поскольку первое является прямым следствием электрофизиоло­гических эффектов. Еще несколько лет назад казавшиеся курьезом, эти реакции тщательно изучаются в по­следние годы, поскольку выяснилось, что они (в основном желудочковые аритмии) встречаются в 1 —10—12% случаев применения противоаритми-ческих средств и могут быть причи­ной внезапной аритмической смерти больных [Сметнев А. С. и др., 1987; Morganroth J. et al., 1987; Slater W. et al., 1988; Zipes D., 1988; Brugada P., Wellens H., 1989]. Важно подчеркнуть, что у большинства больных по­добные эффекты не связаны с пере­дозировкой препаратов (возникают при сохранении их терапевтической концентрации в плазме крови).

Проаритмия — это усиление уже имеющейся аритмии или возникнове­ние новой под воздействием проти-воаритмических препаратов.

Механизмы этого явления неодно­родны и все еще слабо исследованы. Часто — это следствие вызываемой препаратами неравномерности репо-ляризации и соответственно — усиле­ния дисперсии рефрактерности мио­карда, проявляющейся, в частности, в удлинении интервалов Q—Т, J—Т и комплекса QRS (более свойственно веществам I и III противоаритмиче-ских классов). С теоретических по­зиций, замедление проводимости без изменения рефрактерности может при благоприятных обстоятельствах спо­собствовать возникновению re-entry (препараты подкласса 1C) [Bajaj A. et al., 1989]. Иногда имеет значе­ние возникновение под воздействием препаратов триггерной активности (сердечные гликозиды, новокаин-амид) . Еще один аритмогенный меха­низм связан с ваголитическими реак­циями, более свойственными дизопи-рамиду и особенно проявляющимися у больных с повышенным тонусом блуждающего нерва. Бретилий, на­против, способен вызывать (при оп­ределенных условиях) желудочковые аритмии за счет интенсивного выде­ления катехоламинов. Большое зна­чение для аритмогенных эффектов противоаритмических препаратов имеет фоновое состояние: гипокалие-мия и гипомагнезиемия (например, после введения диуретинов), дигита-лизация и другое предшествующее лечение, повреждения миокарда (пе­ренесенный инфаркт миокарда), низ­кая ФВ. У больных с ФВ<35% риск возникновения или утяжеления арит­мий в 2 раза выше, чем у тех, у кого ФВ>35%.

Поскольку тахиаритмиям сердца присуща выраженная спонтанная ва­риабельность и их усиление может не иметь связи с лечением, предлага­ется комплекс признаков (критери­ев), подтверждающих аритмоген-ность противоаритмических препара­тов:

— увеличение в 4 раза за 1 ч чис­ла ЖЭ у больных с острым инфарк­том миокарда (в периоде от его нача­ла до 4—6-й недели заболевания);

— у больных с хронической ИБС и другими заболеваниями сердца уве­личение числа ЖЭ за 1 ч в 10 раз, ес­ли в исходном периоде их было от 1 до 50 в 1 ч; в 5 раз — при исходном количестве от 51 до 100 в 1 ч; в 4 ра­за — при исходном количестве от 101 до 300 в 1 ч; в 3 раза — при исходном количестве >300 в 1 ч (для этого требуется холтеровское мониториро-ваниеЭКГ);

— возникновение ранее отсутство­вавших у больного тахиаритмий (ЖТ), вызывающих гемодинамиче-ские расстройства, не связанные с ка­кими-либо другими причинами; преж­де всего имеются в виду: а) поли­морфная ЖТ, связанная с удлинени­ем интервала Q—Т (препараты под­класса IA); б) непрекращающаяся мономорфная ЖТ с очень широкими комплексами QRS — «синусоидаль­ная» (препараты подкласса 1C) [Le-vine J. et al., 1989].

— учащение приступов тахикар­дии и увеличение ее темпа;

— переход неустойчивой пароксиз-мальной тахикардии (ЖТ) в устой­чивую либо превращение пароксиз-мальной тахикардии в хроническую (постоянно-возвратную);

— более легкое возникновение та­хиаритмий при физической нагрузке по сравнению с исходным периодом;

— более быстрое воспроизведение ЖТ при ЭФИ, чем до лечения;

— затруднения при электроим­пульсной терапии (ЭИТ) за счет по­нижения порога фибрилляции, т. е. повышение порога электрической де-фибрилляции (иногда при введении кордарона или лидокаина) [Echt D. et al., 1989].

— трудности в осуществлении ЭКС вследствие повышения порога кардиостимуляции (случается при воз­действии пропранолола, верапамила, новокаинамида, хинидина, флекаи-нида).

При аритмогенных эффектах отме­няют соответствующий препарат и заменяют его другим, что часто дает нужный результат, либо применяют новый вид лечения на более благо-

жүктеу/скачать 7.19 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: