5. Методы получения органических галогенидов в химической технологии бав

5.2.3. Особенности технологии процессов галогенирования

Процесс галогенирования ароматических соединений можно разбить на следующие основные стадии: 1) подготовка агента; 2) подготовка галогенируемого сырья; 3) галогенирование; 4) обработка продуктов реакции; 5) утилизация и очистка отходящих газов.

.

1. Хлорирование аренов в безводной среде.

Подготовка хлора. Хлор, как правило, поступает на производство в баллонах, под давлением в жидком состоянии. Хлорные баллоны соединяют через коллектор с испарителем. Жидкий хлор попадает в теплообменник, испаряется и в газообразном состоянии осушается. В качестве осушающего агента используются концентрированная серная кислота.

Подготовка жидкого сырья заключается в его осушке. С этой целью применяют безводный хлорид кальция, гидроксиды натрия или калия. Хлорид кальция может поглощать влагу в количестве, равном своей массе, что соответствует образованию шестиводного гидрата CaCl₂^.6H₂O. Загрузку хлорида кальция рассчитывают на поглощение 3050% влаги от его массы. Некоторые углеводороды осушают методом азеотропной отгонки воды.

Хлорирование органических жидкостей проводят в аппаратах, называемых хлораторами или абсорберами, которые должны иметь:

• 
  развитую теплообменную поверхность для отвода тепла реакции;
  
• 
  устройство для диспергирования хлора в хлорируемой жидкости, (барботеры различных конструкций и турбинные мешалки, в том числе всасывающая мешалка).
  
• 
  защиту от кислой коррозии.
  
• 
  в том случае, когда в качестве катализатора используют железо, надо предусмотреть соответствующие устройства для размещения катализатора (полки, решетки и т.п.).
  

При большом содержании органического вещества в отходящем газе его конденсируют в графитовых или эмалированных теплообменниках вследствие большой агрессивности среды (конденсационный метод). При малом содержании вещества в газе, его пары поглощаются растворителями (сорбционный метод).

Твердые вещества хлорируют в среде растворителя. Обработка продуктов хлорирования заключается в разделении и очистке веществ, составляющих реакционную массу, получаемую в результате хлорирования. Как правило, для этого приходится пользоваться ректификацией смеси.

Очистка отходящих газов заключается в выделении хлорируемого сырья из газовой смеси и последующей абсорбции хлористого водорода.
Поскольку тепловой эффект процессов бромирования значительно меньше, чем процессов хлорирования, величина теплообменной поверхности реактора не лимитирует скорость ведения процесса.

Для защиты от коррозии броматоры обычно эмалируют или снабжают никелевыми вкладышами (значительно реже). Бром является дефицитным сырьем. Улавливание выделяющегося в процессе реакции бромида водорода не является достаточной мерой для утилизации последнего, так как потребность в бромистоводородной кислоте меньше, чем потребность в броме. В связи с этим бромирование, как правило, ведут молекулярным бромом, а выделяющийся бромид водорода улавливают и регенерируют из него бром действием окислителей:

В некоторых случаях экономически целесообразно улавливание бромида водорода щелочными растворами и выделение из них товарного бромида натрия.

Практический интерес представляет применение брома в виде газовой бромовоздушной смеси, жидкого брома или раствора брома в инертных растворителях.

Технологически неудобной стадией при проведении процессов бромирования является загрузка брома, которую довольно трудно механизировать.

В химико-фармацевтической промышленности широко используется иодирование ароматических соединений хлоридом иода и его комплексом с хлоридом калия. Хлорид иода получают непосредственным взаимодействием хлора и иода. Однако в промышленности обычно используют значительно более дешевый комплекс IСl^.KCl. Этот иодирующий агент получают при барботировании газообразного хлора через водный раствор иодистого калия и хлористого калия:

Избыток хлора нежелателен, так как при этом возможно образование менее активного ICl₃:

Полученный иодирующий комплекс ICl^.KCl является жидкостью зелено-желтого цвета, очень агрессивен и при работе с ним требует особых мер предосторожности.

Хлорид иода или его комплекс с хлоридом калия достаточно часто используется в качестве иодирующего агента. Реакцию обычно проводят в водной кислой среде при умеренном нагревании. В качестве примеров можно указать промежуточные продукты в синтезах рентгеноконтрастных препаратов билигност, триомбраст и др.:

Составной частью молекул многих лекарственных соединений являются гетероароматические ядра. Поэтому здесь будет уместно коротко описать поведение гетероароматических соединений в реакциях галогенирования.

Пиридин и его замещенные проявляют весьма низкую активность в реакциях электрофильного замещения. Пробромировать пиридин удается лишь 66%-ным олеумом при 130°С или в паровой фазе при 300°С бромом на пемзе. Выход при этом составляет около 40%:

При более высокой температуре ориентация входящего галогена меняется (возможно, в связи с изменением механизма на радикальный):

Ацидофобные пятичленные гетероциклы чрезвычайно реакционноспособны и галогенируются в очень мягких условиях,

Тиофен реагирует даже при (–30)°С:

Фуран энергично реагирует с хлором и бромом при комнатной температуре, образуя полигалогензамещенные. Монозамещенные могут быть получены лишь при низких температурах:

Считают, что в последнем случае бромирование идет комплексом дибромдиоксан.

5.3. Галогенирование алканов

5.3.1. Основные сведения о механизме процесса

Галогенирование алканов, а также введение галогена в боковую цепь замещенных ароматических углеводородов проходит только по гомолитическому механизму. Процесс протекает аналогично хлорированию водорода и может инициироваться как термически, так и облучением светом с длиной волны ~ 360 нм. При хлорировании кинетические цепи могут содержать до 10⁴ звеньев. При бромировании цепь значительно короче. Иодирование алканов иодом не идет. Прямое фторирование алканов практически не применяется вследствие очень высокой скорости и экзотермичности процеса.

Реакция начинается с образования радикалов галогена. Первая стадия переноса цепи (эндотермический процесс) определяет скорость процесса. Вторая стадия единичного звена (экзотермический процесс) цепи состоит в атаке алкильным радикалом молекулы галогена, в результате чего образуется алкилгалогенид и регенерируется радикал галогена:

Скорость реакции мало зависит от длины углеродной цепи и несколько увеличивается с ее ростом. Энергия активации мала. Расчет теплового эффекта процесса показывает, что спонтанный рост цели возможен для фторирования и хлорирования, поскольку эта величина для фторирования, хлорирования, бромирования и йодирования алканов составляет соответственно около 460, 105, 32, (-50) кДж/моль. Таким образом, прямое фторирование технически трудно осуществимо, хлорирование требует организации отвода тепла реакции, бромирование – подогрева реакционной массы, а йодирование – специального инициирования реакции.

Связь между строением и реакционной способностью алканов в реакциях гомолитического галогенирования можно объяснить большей или меньшей стабильностью образующихся в процессе реакции радикалов. Экспериментально показана следующая последовательность снижения стабильности радикалов:

Основную роль здесь играет делокализация неспаренного электрона, которая более всего выражена в бензильном радикале.

Препаративная ценность радикально-цепного галогенирования ограничена, так как селективность реакции невелика и во всех случаях образуется смесь моно- и полигалогензамещенных. Для получения монозамещенных процесс приходится вести в избытке углеводорода при малой глубине превращения.

Этот недостаток можно в значительной мере устранить, если использовать специфические переносчики галогена (А-Hal). Отличие в механизме их действия состоит в том, что в лимитирующей стадии (отщепления Н) участвует не радикал Hal^., а радикал-переносчик А^..

Галогенирование с помощью переносчиков, как уже говорилось, является более селективным, чем галогенирование молекулярными галогенами. Так, например, при взаимодействии толуола с хлористым сульфурилом бензотрихлорид не образуется, так как переносчиком цепи является не радикал хлора, а менее активный SO₂Cl^. радикал. Инициатором радикальной реакции может быть не только УФ-освещение или нагрев, но и перекись бензоила и др. химические реагенты:

Сульфурилхлорид (SO₂Cl₂) является наиболее часто используемым реагентом для радикального хлорирования.

Для бромирования широко применяют N-бромсукцинимид. В этом случае реакция инициируется малыми количествами радикала Br^.. Как только он образуется, главные стадии роста цепи имеют вид:

Молекулярный бром образуется в результате быстрой ионной реакции между N-БС и HBr, выделяющимся на первой стадии:

Таким образом, функция N-БС сводится к обеспечению образования брома в низкой стационарной концентрации. Имеется множество других переносчиков галогена, но во всех этих случаях необходим катализатор, инициирующий реакцию. Обычно это пероксид или УФ-облучение.

Как уже указывалось, фторирование молекулярным фтором практически не используется вследствие слишком большой экзотермичности реакции.

Распространенным методом является использование четырехфтористой серы для фторирования кетонов и кислот. SF₄ представляет собой бесцветный токсичный газ (т.кип. (–38)°С), хорошо растворимый в бензоле. В воде SF₄ разлагается с выделением SO₂.

Особенности технологии гомолитического галогенирования

Гомолитическое галогенирование одинаково хорошо идет в газовой и в жидкой фазе. При жидкофазном галогенировании необходимо учитывать полярность и поляризуемость растворителя.

Радикальное галогенирование необходимо оберегать от ингибирующего действия примесей (например, кислорода, даже ничтожное количество его резко снижает квантовый выход), а также катализаторов гетеролитического галогенирования, например, железа.

Процесс, как правило, проводят при температуре кипения реакционной массы (высококипящие углеводороды при 180°С), избыточное тепло отводится с парами кипящей жидкости, которая конденсируется в обратном холодильнике и стекает в реактор. Перемешивание реакционной массы происходит за счет кипения и барботирования хлора.

Аппаратура должна быть изготовлена из освинцованной стали, эмалированного чугуна, кислотостойких неметаллических материалов или стекла.

Хлоратором может служить колонна из освинцованной стали или керамики, заполненная керамической или стеклянной насадкой. Хлорируемое сырье из напорного бака через обогреваемый дозирующий бачок подается в верхнюю часть колонны. Хлор вводится противотоком снизу. Подачу галогена регулируют таким образом, чтобы он практически отсутствовал в отходящих газах. Хлорированная масса удаляется через гидрозатвор из нижней части колонны, а хлористый водород и пары субстрата поступают из верхней части колонны в обратный холодильник. Здесь пары жидкости конденсируются, и конденсат стекает в колонну.

Твердые вещества галогенируют в среде растворителя.

Для инициирования реакций галогенирования применяют световое излучение с большой энергией. Лучше всего использовать погружные ртутные или иные специальные лампы с УФ-излучением.

5.4. Галогенирование алкенов

5.4.1. Основные сведения о механизме процесса

Хлор и бром реагируют с алкенами и циклоалкенами с образованием вицинальных дигалогеналканов. Реакция протекает по типу электрофильного присоединения и начинается с электрофильной атаки поляризованной молекулы галогена на -связь.

Вначале образуется -комплекс, в котором связывающая -МО алкена перекрывается с антисвязывающей -МО галогена. Большое влияние на процесс оказывают сольватация и способность атома галогена к образованию мостика, которая увеличивается в ряду: F < Cl < Br < I. Второй атом галогена присоединяется нуклеофильно таким образом, что из цис-алкена образуется рацемат оптически деятельного продукта (т.е. происходит транс-присоединение), а из транс-алкенов получается мезо-форма.

Стадией, лимитирующей общую скорость процесса, является электрофильное присоединение. Одним из доказательств этого является возможность изменения второй стадии при проведении бромирования в полярной среде при избытке активных анионов:

Электрофильное присоединение галогенводорода (гидрогалогенирование) к алкенам и циклоалкенам протекает обычно в соответствии с правилом Марковникова. Реакционная способность галогенводородов растет с увеличением силы кислот в ряду: HF < HCl < HBr < HI. Смысл правила Марковникова в данном случае сводится к тому, что галогенводород электрофильно атакует алкен протоном. Из двух возможных вариантов карбкатиона

более устойчивым должен быть катион "б", так как +I-эффект двух метильных групп значительно эффективнее гасит + заряд на центральном углероде, чем в случае "а". Поэтому катион "б" будет образовываться с меньшей энергией активации и большей скоростью, что и определит присоединение HBr в соответствии с правилом Марковникова.

Гидрогалогенирование обычно проводят при низких температурах, пропуская HНal через алкен или его раствор в CH₂Cl₂. В присутствии пероксидов присоединение сухого бромистого водорода проходит против правила Марковникова, что связано с радикальным, а не гетеролитическим механизмом реакции в этом случае:

Атом брома в этом случае предпочтительнее атакует положение 1, так как при этом образуется вторичный радикал (1-бром-пропил-2) более стабильный, чем первичный радикал (2-бромпропил-1).

Гипогалогенные кислоты присоединяются к алкенам также по правилу Марковникова, образуя соответствующие галогенгидрины (положительной частью молекулы HOCl в этом случае является хлор):

Тот же результат может быть достигнут при действии галогена и воды на алкен:

Последний метод обычно лежит в основе промышленного синтеза галогенгидринов. Так, например, промышленный способ получения этиленхлоргидрина состоит в контролируемом пропускании хлора и этилена в воду.

Для введения галогена в молекулу лекарственного соединения используется присоединение HHal по двойной связи:

Средство для ингаляционного наркоза – циклопропан – может быть получено из бромистого аллила через 1,3-дибромпропан или из хлористого аллила через 1-хлор-3-бромпропан:

Реакцию в этих случаях ведут в условиях гомолитического присоединения HBr. Активация в первом случае осуществляется перекисью бензоила и УФ-освещением. Во втором варианте достаточно добавление перекиси бензоила.

5.5. Галогенирование карбонильных соединений и карбоновых кислот

5.5.1. Галогенирование карбонильных соединений

Под действием хлора, брома или йода альдегиды и кетоны галогенируются в -положение по отношению к карбонильной группе:

Под действием фтора эта реакция не идет. В качестве галогенирующих агентов применяют также сульфурилхлорид и N-бромсукцинимид.

В случае несимметричных кетонов галогенированию в первую очередь подвергается группа СН, затем –СН₂ и, в последнюю очередь, -СН₃. Практически обычно получается смесь продуктов.

В альдегидах иногда замещается атом водорода альдегидной группы.

В условиях катализа основаниями одно -положение кетона галогенируется полностью, т.е. все атомы водорода при -углеродном атоме замещаются на галоген. Если одной из групп является метил, имеет место галоформная реакция.

В условиях кислотного катализа реакцию легко остановить после замещения одного атома водорода на галоген, но при избытке реагента можно ввести и второй атом галогена, при этом второй атом галогена оказывается с той же стороны от карбонильной группы, что и первый.

При синтезе эфедрина пропиофенон бромируют до -бромпропиофенона:

Аналогичная реакция имеет место в синтезе адреналина:

Так же протекает процесс и в случае галогенирования алицилических карбонильных соединений, например, при бромировании камфоры:

Галоформная реакция – это реакция, при которой все водородные атомы при -углеродном атоме замещаются галогеном с последующим разрывом связи С-С и образованием галоформа. Реакция используется для синтеза хлороформа.

Хлороформ получают из ацетона или этанола и хлорной извести. При этом спирт вначале окисляется до ацетальдегида, превращается в хлораль, и затем расщепляется гидроксидом кальция до хлороформа и формиата кальция:

Образующийся в качестве промежуточного продукта хлораль является ценным реагентом в органическом синтезе, а его гидрат (хлоралгидрат) - лекарственным препаратом снотворного действия.

Наиболее современным способом получения хлороформа является электролитический. Исходное сырье (спирт или ацетон) смешивают с раствором хлорида калия или натрия и подвергает электролизу. Образовавшийся хлорит натрия окисляет и галогенирует субстрат:

- Иодоформная проба на наличие группировок CH₃CO и CH₃CHOH – пример использования галоформной реакции в аналитических целях. Образовавшийся иодоформ обнаруживают по специфическому запаху. Реагентом служит раствор иода в щелочи, который одновременно окисляет первичные и вторичные спирты и иодирует карбонильные соединение:

Хлороформ получается при взаимодействии ацетона или этанола с хлорной известью. При этом вначале протекает окисление до ацетальдегида, превращающегося далее в хлораль, который расщепляется гидроксидом кальция до хлороформа и формиата кальция:

Образующийся в качестве промежуточного продукта хлораль является ценным реагентом в органическом синтезе, а его гидрат (хлоралгидрат) - лекарственным препаратом снотворного действия.

5.5.2. Галогенирование карбоновых кислот

Водород -углеродного атома в карбоновых кислотах можно заместить на атом брома или хлора. С иодом и фтором эта реакция не идет. Если кислота содержит высокий процент енольной формы (например, малоновая), то условия проведения ее аналогичны -галогенированию карбонильных соединений. В других случаях следует использовать ацилгалогениды или использовать в качестве катализаторов хлориды и бромиды фосфора.

Во многих случаях получение -галогенкарбоновых кислот ведут при действии хлора или брома в присутствии красного фосфора. Образующийся трихлорид фосфора превращает кислоту в ацилгалогенид. Последний более склонен к енолизации и реакция протекает по схеме:

В синтезе лекарственных веществ очень широко используются ацилгалогениды (галогенангидриды кислот). Для их получения чаще всего используют тионилхлорид:

Реакцию проводят без растворителя или в среде дихлорэтана, хлороформа и т.д. В качестве веществ, ускоряющих реакцию, применяют добавки йода, пиридина, хлористого цинка. Однако наиболее активным катализатором является диметилформамид. При взаимодействии диметилформамида и хлористого тионила образуется эффективный реагент – диметилформамидный хлорид:

Это вещество можно выделить (т.пл. 138-142°С), однако чаще его получают непосредственно в реакционной массе добавляя к хлористому тионилу около 10% диметилформамида.

Применение хлористого тионила как хлорирующего агента удобно тем, что в качестве побочных продуктов образуются газообразные HCl и SO₂. Выделение хлорангидрида, таким образом, сводится к отгонке избытка хлористого тионила и растворителя, так как чаще всего хлорангидриды кислот используются без дополнительной очистки путем перегонки.

В качестве примера можно привести получение хлорангидрида п-хлорфеноксиуксусной кислоты (производство ацефена):

Вместо тионилхлорида может быть использован пяти- или треххлористый фосфор или хлорокись фосфора:

Следует отметить, что хлорангидриды кислот очень чувствительны к гидролизу, поэтому образующиеся одновременно с ними неорганические соединения нельзя извлекать водой. Как правило, единственным методом очистки хлорангидридов является перегонка.

5.6. Галогенирование спиртов

Одним из распространенных и удобных методов получения алкилгалогенидов является замена ОН-группы в спиртах на галоген, которая может быть осуществлена несколькими способами.

Образование галогеналканов из спиртов и галогенводородов может протекать по следующим схемам:

или:

Этот метод пригоден для получения хлор-, бром- и иодалканов. Скорость реакции зависит от природы галогенводорода и строения спирта. Реакционная способность галогенводородов возрастает в ряду HCl < HBr < HI, а спиртов – в ряду первичный < вторичный < третичный. Если йодистый и бромистый водород реагируют легко, то хлористый водород с вторичными и особенно первичными спиртами реагируют очень медленно. На этом, в частности, основана так называемая проба Лукаса, позволяющая различить третичные, вторичные и первичные спирты. Для определения встряхивают в пробирке исследуемый спирт с раствором ZnCl₂ в концентрированной HCl. Третичный спирт сразу дает помутнение пробы (выпадает нерастворимый алкилгалогенид), вторичный – дает помутнение через 5 минут, а первичные спирты в этих условиях не реагируют.

В качестве катализаторов используют серную кислоту и хлорид цинка. В некоторых случаях необходимо создать более высокую концентрацию хлористого водорода путем насыщения спирта газообразным HCl или даже проводить реакцию под давлением при повышенной температуре. Прибавление безводного хлорида цинка повышает реакционную способность как спирта, так и соляной кислоты.

Йодистый водород может действовать как восстановитель на йодистый алкил. Поэтому для получения алкилйодидов лучше исходить из спирта, йода и красного фосфора:

Для получения йодидов из соответствующих спиртов можно использовать концентрированную HI. Обычная методика состоит в добавлении спирта к избытку кислоты с медленной последующей перегонкой смеси. Можно также перейти от хлорида или бромида к йодиду по реакции Финкельштейна. Например:

Общая методика получения бромидов из первичных спиртов заключается в том, что спирт (первичный) смешивают на холоду с концентрированной серной кислотой и 48%-ой бромисто-водородной кислотой и доводят смесь до кипения. Аналогичное бромирование вторичных и третичных спиртов осуществляют без добавления серной кислоты, чтобы избежать побочных реакций.

Другая методика состоит в том, что спирт нагревают с безводным бромистым водородом.

Другим способом превращения спиртов в алкилгалогениды является взаимодействие с галогенидами фосфора.

Получение алкилгалогенидов указанным способом является не менее распространенным методом, чем непосредственное взаимодействие с галогенводородными кислотами. Проведение реакции с добавлением связывающих кислоту веществ (например, пиридина), значительно снижает количество побочных продуктов (олефинов, продуктов перегруппировок).

При замене –ОН группы в ароматических и гетероароматических соединениях часто используют хлорокись фосфора, которую берут в избытке. В качестве катализаторов можно использовать вещества основного характера.

В качестве примера можно привести одну из стадий получения аминохинолина:

Еще более распространенным в химико-фармацевтической промышленности методом замены ОН-группы на хлор является взаимодействие гидроксилсодержащих соединений с тионилхлоридом,

Эта реакция очень часто используется в синтезе лекарственных веществ.

Особенности техники безопасности при проведении процессов галогенирования

Органические галогениды и галогенирующие агенты являются токсичными веществами. С увеличением числа атомов галогена в молекуле целевого продукта, токсичность повышается. Они могут обладать наркотическими свойствами, местным раздражающим действием, вызвать экзему и другие кожные заболевания. Аллил- и бензилгалогениды сильно раздражают дыхательные пути и глаза. Исходные соединения часто являются взрыво- и пожароопасными веществами.

В связи с этим необходимо уделять большое внимание соблюдению технологии процесса, системе контроля и автоматизации технологических операций, герметизации оборудования и механизации всех ручных операций.

Отделения хлорирования и бромирования, а также каждый аппарат на стадии хлорирования должны быть оборудованы приточно-вытяжной, местной и аварийной вентиляцией.

Выделяющиеся пары и газы должны направляться в систему улавливания. По окончании галогенирования реакционная масса должна быть продута воздухом (в случае огневзрывоопасной среды – азотом) через систему улавливания соответствующих вредных паров и газов.

При розливе хлорированной смеси она должна быть нейтрализована содой или известью, а затем смыта водой. При розливе брома производят постепенную дегазацию 20%-ным водным раствором сульфита натрия, пары брома дегазируются распылением 2-5%-ного раствора кальцинированной соды с последующим тщательным проветриванием помещения.

Устройство и расположение складов жидкого хлора должны соответствовать "Правилам безопасности для производства хлора".

При проведении работ по галогенированию следует руководствоваться "Правилами безопасности для производств медицинской промышленности".

жүктеу/скачать 264.74 Kb.

Достарыңызбен бөлісу: