А. Н. Беловол, Ю. А. Михайлова, О. В. Петюнина, Л. А. Лапшина

Харьковский национальный медицинский университет, Харьков

ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины», Харьков

ОСОБЕННОСТИ КАРДИОГЕМОДИНАМИКИ, ИЗМЕНЕНИЙ МАРКЕРОВ ДИСФУНКЦИИ ПОЧЕК И ЦИТОКИНОГЕНЕЗА ПРИ ХСН И ХСН В СОЧЕТАНИИ С ХБП

Ключевые слова: сердечная недостаточность, кардиогемодинамика, почки, цистатин С, ТФР- β1, β2-МГ, ФНО- α.

Дисфункция почек вследствие хронической сердечной недостаточности (ХСН) является одним из вариантов кардиоренального синдрома и доказанным предиктором неблагоприятного прогноза [1,3,8,13,15]. Считается, что при ХСН дисфункция почек развивается вследствие снижения сердечного выброса с последующим уменьшением наполнения артериального русла, почечной гипоперфузией, повышенным сопротивлением почечных сосудов, снижением почечного кровотока. Однако в ряде исследований показано отсутствие четкой связи между показателями сократительной функции миокарда и маркерами дисфункции почек при ХСН [8].

Наряду с нейрогуморальной активацией для ХСН характерно включение каскада цитокинов, нарастающее по мере прогрессирования ХСН и обеспечивающее деструктивные поражения миокарда, патологическое влияние на ремоделирование миокарда и его дисфункцию [9,12]. Вместе с тем, участию цитокинов в патогенезе нефропатий и дисфункции почек, в том числе при ХСН, посвящены немногочисленные исследования [4,5,7,10]. Среди больных с ХСН существует контингент пациентов с сопутствующей хронической болезнью почек (ХБП), имеющий субклинические проявления, которые теоретически взаимопотенциируют возникшие вследствие ХСН нарушения функции почек. Остается недостаточно изученным, как такое сочетание отражается на функции почек, активности цитокиногенеза, состоянии кардиогемодинамики.

Целью настоящего исследования явилось изучить особенности кардиогемодинамики, функции почек при ХСН и ХСН в сочетании с ХБП, определить роль иммуновоспалительных и ростовых цитокинов (ФНО-α, ТФР-β1) в формировании структурно- функциональных параметров миокарда в исследуемых группах.

Материалы и методы.

Обследовано 103 пациента (53 мужчины, 50 женщин) с ХСН ишемического генеза в возрасте 41 - 87 лет (66,8 ± 9,8 лет). 1-ю группу составил 61 больной с ХСН, 2 - ю - 42 пациента с ХСН и сопутствующей ХБП. В 1-й группе гипертонической болезнью (ГБ) страдали 91,8 %, сахарным диабетом (СД) 2 типа - 21,3 %, стабильная стенокардия напряжения I - II ФК наблюдалась у 21,3 %, III ФК - у 18 % пациентов; 45,9 % обследованных ранее перенесли острый инфаркт миокарда. Длительность ХСН колебалась от 3 до 18 лет, в среднем составляла 11,7, ХСН I ФК наблюдалась у 13,2 % больных, II ФК - у 47,5 %, III ФК - у 29,5 % и IV ФК - у 9,8 % пациентов (NYHA). Во 2-й ГБ диагностирована у 97,6 % пациентов, СД 2 типа - у 26,2 %, стабильная стенокардия напряжения I - II ФК - у 21,4 %, III ФК - у 16,7 % больных. Длительность ХСН колебалась от 4 до 17 лет, в среднем составляла 10,1 лет. ХСН I ФК наблюдалась у 2,3 % больных, II ФК - у 60,8 %, III ФК - у 32,2 % и IV ФК – у 4,7 % пациентов (NYHA). Были диагностированы следующие болезни почек: хронический пиелонефрит у 66,7 % пациентов, диабетическая нефропатия - у 10 %, их сочетание – у 23,3%, мочекаменная болезнь – у 9,5 % больных. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц (13 женщин и 7 мужчин), средний возраст - 38,7 ± 10,7 лет. Уровень креатинина сыворотки крови определяли методом Яффе с помощью тест-системы Філісіт-Діагностика (Украина), иммуноферментными методами в сыворотке крови определяли содержание ФНО-α («Альфа-ФНО – ИФА – БЕСТ» (ЗАО «ВЕКТОР-БЕСТ», г. Новосибирск)), цистатина С (Нuman Cystatin C ELISА («BioVendor GmbH», Германия)), ТФР–β1 (DRG TGF - β1 ELISA («DRG International, Inc», Германия)), β2 – МГ в моче (DRG микроглобулин (beta-2) (EIA-1789), («DRG International, Inc», США)). Исследования проводили на иммуноферментном анализаторе LabLine - 90, Австрия. Клиренс креатинина определяли по формуле Кокрофта – Голта.

Исследование структурно-функциональных показателей миокарда проводилось методом эхокардиографии и доплер-эхокардиографии на ультразвуковом диагностическом комплексе «Радмир» в М-модальном и двухмерном режимах. Характеристика клинического состояния проводилась в соответствии со шкалой оценки клинического состояния больных с сердечной недостаточностью (ШОКС) (модификация В.Ю. Мареева). Статистическая обработка результатов выполнена с использованием t-критерия Стьюдента, корреляционные связи оценивали по коэффициенту корреляции рангов Спирмена.

Результаты и их обсуждение.

Оценка клинического статуса у больных ХСН и ХСН в сочетании с ХБП показала достоверное увеличение по сравнению с контролем суммы баллов, отражающих состояние больных в обеих группах, однако различий между ними не определялось (табл.).

У пациентов ХСН и ХСН в сочетании с ХБП вполне закономерно и ожидаемо по сравнению с группой здоровых определялось достоверное увеличение КДО (р<0,05, р <0,05), КСО (р <0,01; р<0,05), КДР (р <0,05, р<0,05), КСР (р<0,05, р<0,05), 2 Н/Д (р<0,01, р <0,05). Вместе с тем, у пациентов ХСН в сочетании с ХБП по сравнению с ХСН без ХБП отмечались более низкие значения линейных размеров и объемов левого желудочка, различия по показателям КДО, КСО, КСР, 2 Н/Д были достоверны (р<0,05, р<0,01; р<0,05; р=0,04 соответственно). Показатель ФВ был достоверно ниже контроля при ХСН и ХСН в сочетании с ХБП (р<0,05; р<0,05), однако в сравниваемых группах не отличался. Параметры гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) в обеих группах достоверно превышали таковые группы здоровых, однако у пациентов 2-й группы обнаружены более высокие средние значения ТЗСЛЖ, ТМЖП, ИММЛЖ, чем в 1-й группе (р=0,045; р<0,05; р<0,05). Исходя из установленных норм констатации ГЛЖ по показателю ИММЛЖ (у мужчин >134 г/м2, у женщин >110 г/м2) был проведен анализ частоты ГЛЖ в сравниваемых группах. Так, у пациентов ХСН частота ГЛЖ составила 67,1%, у больных ХСН в сочетании с ХБП – 78,8%, что демонстрирует большую распространенность и степень ГЛЖ в группе ХСН с хронической нефропатией.

Анализ показателей диастолической функции показал в обеих группах достоверное по сравнению с контролем снижение показателя максимальной скорости раннего наполнения левого желудочка (Е) (р<0,05, р<0,01), увеличение максимальной скорости позднего наполнения предсердий (А) (р<0,05, р<0,05), уменьшение соотношения Е/А (р <0,05, р<0,01), степень снижения показателей Е и Е/А была более выраженной в группе ХСН с ХБП (р<0,05, р<0,05). Удлинение времени изоволюметрического расслабления левого желудочка (IVRT), достоверно превышающее уровень контроля, определялось в обеих группах (р<0,05, р<0,05) без существенных различий между ними. Типы нарушения диастолической функции распределялись следующим образом: у больных ХСН нарушения релаксации определялись в 52,5% случаев, псевдонормализация – в 13,1%, рестриктивные изменения – в 6,5% случаях, нормальные показатели диастолической функции определены у 27,9% пациентов. В группе больных ХСН в сочетании с ХБП частота соответствующих типов диастолической дисфункции составила 64,4%; 7,1%; 4,8%; 21,7%.

Во 2-й группе по сравнению с 1-й даже при субклинических проявлениях хронической нефропатии и одинаковом клиническом статусе были определены более высокие абсолютные и количественные показатели ГЛЖ, уменьшение размеров и объемов полости левого желудочка, индекса относительной толщины стенки левого желудочка, что можно трактовать как концентрическую ГЛЖ, а также преобладание диастолической дисфункции с нарушением релаксации.

В работе исследованы маркеры дисфункции гломерулярных структур (креатинин, клиренс креатинина, цистатин С), канальцевых функций (β2-МГ в моче), показатель системных фибропластических процессов (ТФР-β1) и неспецифического иммуновоспаления (ФНО-α) (табл.). Полученные результаты демонстрируют, что при ХСН происходит достоверное по сравнению с контролем повышение уровня цистатина С, β2-МГ, ФНО-α, ТФР-β1, креатинина, снижение клиренса креатинина, значения всех показателей достоверно увеличиваются при ХСН с сопутствующей ХБП. Учитывая, что основные отличия морфофункциональных параметров заключались в преобладании при ХСН в сочетании с ХБП гипертрофии миокарда и более выраженной диастолической дисфункции, был проведен анализ биохимических данных в зависимости от наличия ГЛЖ. У пациентов ХСН с ИММЛЖ, соответствующим критериям ГЛЖ, уровень креатинина составил 0,101+0,006 ммоль/л, клиренса креатинина – 74,51 +6,3 мл/мин, цистатина С – 1334,8+ 21,6 мкг /мл, ТФР – β1 – 81,6 +17,9 пг/мл, β2-МГ- 0,24 +0,06 мкг /мл, ФНО-α – 54,4 +9,8 пг/мл, при ХСН без ГЛЖ – уровень креатинина составил 0,103+0,08 ммоль/л, клиренса креатинина – 77,5 +7,8 мл/мин, цистатина С – 1004,8+ 36,7 мкг /мл, ТФР – β1 – 70,7 +10,8 пг/мл, β2-МГ- 0,26 +0,018 мкг /мл, ФНО-α – 39,2 +8,6 пг/мл (р>0,05; р>0,05; р <0,01, р>0,05; р<0,01; р<0,05 соответственно). У больных 2-й группы с ГЛЖ и без ГЛЖ представленные показатели составили: уровень креатинина - 0,140+0,07 и 0,136 +0,04 ммоль/л, клиренса креатинина – 55,4 +6,1 и 56,8 +4,5 мл/мин (р>0,05), цистатина С – 1752,03+ 56,8 и 1368,8 +86,3 мкг /мл (р<0,01) , ТФР – β1 – 106,8 +20,1 и 88,4 + 17,8 пг/мл (р<0,01), β2-МГ- 0,38 + 0,07 и 0,35 + 0,08 мкг /мл, ФНО-α – 54,6 +6,4 и 47,11 + 4,3 пг/мл (р<0,01). Обращает внимание, что уровни креатинина, клиренса креатинина, β2-МГ в группах с ГЛЖ и без ГЛЖ не отличались, что отражает собственно интраренальные гломеруло-тубулярные функциональные нарушения. Значения цистатина С, ТФР – β1, , ФНО-α как у больных ХСН, так и пациентов ХСН в сочетании с ХБП оказались достоверно выше при диагностированной ГЛЖ, что предполагает наличие связи между ними. В 1-й группе выявлена прямая корреляция между ИММЛЖ и цистатином С (r=0,37, р<0,01), ТФР–β1 (r=0,54, р<0,001), ФНО-α (r=0,27, р<0,04), у пациентов 2-й группы определялась положительная корреляция между ИММЛЖ и цистатином С (r=0,37, р<0,01), ТФР–β1 (r=0,68, р<0,001), ФНО-α (r=0,34, р=0,04), а также отрицательная корреляция между ТФР–β1 и Е/А (r=-0,37, р<0,01), цистатином С и КДО (r=-0,29, р<0,05), КСО (r=-0,30, р<0,05), Е/А (r=-0,44, р<0,01).

Прежде всего обращают внимание изменения уровня цистатина С, которые ассоциировались как со степенью включения почек, так и наличием ГЛЖ в обеих группах, а также диастолической дисфункцией при ХСН в сочетании с ХБП [3-5]. Известно, что цистатин С продуцируется всеми ядросодержащими клетками, присутствует во всех биологических жидкостях, выводится почками, является наиболее ранним и точным маркером дисфункции почек по сравнению с креатинином, клиренсом креатинина и СКФ у пациентов с нефропатией различного генеза, а также фактором прогноза прогрессирования ХБП. Одновременно доказано, что увеличение уровня цистатина С является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений при остром ST-инфаркте миокарда [16], амбулаторной ИБС [19], систолической сердечной недостаточности [19,21-23], диастолической дисфункции миокарда [19,20] была сформулирована гипотеза о роли цистатина С для выявления больных с доклиническими нарушениями структуры и функции миокарда [20]. Полученные результаты позволяют предположить, что цистатин С при ХСН и ХСН в сочетании с ХБП, являясь диагностическим критерием оценки ренальных функций, имеет самостоятельное значение как маркер гипертрофического ремоделирования миокарда и нарушения его диастолических свойств, независимо от дисфункции почек.

ТФР-β1 относится к суперсемейству цитокинов ТФР-β, его роль в кардиоваскулярной системе определяется локализацией в эндотелиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов, миофибробластах, макрофагах и других клетках крови, его способностью осуществлять контроль клеточного роста, пролиферации, дифференциации, апоптоза, продукции внеклеточного матрикса, стимуляции интерстициального фиброза миокарда, гипертрофического роста кардиомиоцитов. Показано участие ТФР-β1 в патогенезе атеросклероза, гипертрофии миокарда, дисфункции левого желудочка [2, 6, 11, 17]. Значение ТФР- β1 в нефрогенезе имеет аналогичные ключевые позиции, связанные с воспалительными, профибротическими, склеротическими процессами в почках [10,11]. Более выраженное увеличение уровня ТФР- β1 при ХСН с ХБП по сравнению с ХСН без ХБП можно объяснить тем, что системная активация образования ТФР- β1, дополняется локальной почечной гиперэкспрессией цитокина вследствие сопутствующей патологии почек. В результате происходит дополнительная активация фиброзных и гипертрофических процессов в миокарде, которые проявились более выраженными признаками ГЛЖ, изменениями диастолической функции у пациентов ХСН с ХБП, по сравнению с больными ХСН без ХБП. При наличии ГЛЖ в обеих группах, особенно у больных ХСН с ХБП определялись достоверно более высокие уровни ТФР- β1, что подтверждает роль этого цитокина в профибротических процессах.

Увеличение уровня ФНО-α при ХСН и ХСН в сочетании с ХБП, полученное в настоящем исследовании, находится в соответствии с иммуновоспалительной теорией патогенеза ХСН, подтвержденной экспериментально и в клинике [9, 12]. Немногочисленные исследования показали увеличение уровня ФНО-α в крови и в моче при ХБП различного генеза как при острых проявлениях нефропатии, так и в меньшей степени – в период ремиссии [5, 7]. Более выраженное увеличение активности ФНО-α при ХСН в сочетании с ХБП, чем при ХСН без патологии почек предполагает, что даже субклиническая нефропатия является источником дополнительной экспрессии ФНО-α. Связь ФНО-α с гипертрофией кардиомиоцитов и экстрацеллюлярного матрикса подтверждена экспериментальными и клиническими исследованиями [9,12]. Положительная связь между показателями ИММЛЖ и уровнем ФНО-α при ХСН и ХСН в сочетании с ХБП обусловлена воздействием на гипертрофические процессы миокардиальной и экстрамиокардиальной продукции ФНО-α при ХСН и ее дополнение повышенным местным образованием цитокина в почках вследствие нефропатии.

Таким образом, даже субклиническая ХБП у больных ХСН по сравнению с ХСН без нефропатии может модифицировать структуру нарушений кардиогемодинамики, которые проявляются концентрической гипертрофией миокарда и диастолической дисфункцией. При ХСН в сочетании с ХБП определялись более выраженные изменения биомаркеров дисфункции почек и цитокиногенеза, чем при ХСН без нефропатии, причем значения цистатина С, ФНО-α, ТФР-β1 ассоциировались с выраженностью ГЛЖ.

Выводы.

1. 
   Нарушения кардиогемодинамики при ХСН в сочетании с ХБП по сравнению с ХСН без ХБП отличались более выраженной частотой и степенью ГЛЖ концентрического типа и сочетались с диастолической дисфункцией типа нарушения релаксации.
   
2. 
   Степень активации биомаркеров дисфункции почек и показателей цитокиногенеза достоверно превышала контроль при ХСН и ХСН в сочетании с ХБП, более существенные изменения наблюдались при сочетании ХСН с нефропатией.
   
3. 
   Наличие ГЛЖ при ХСН и ХСН в сочетании с ХБП ассоциировалось с более высокими значениями цистатина С, ФНО-α, ТФР-β1, чем у больных без ГЛЖ, что свидетельствует о вкладе этих маркеров в процесс ремоделирования миокарда.
   

Таблица

*- р < 0,05; **- р < 0,01.

1. 
   Арутюнов Г.П Патофизиологические процессы в почках у больных ХСН /Г.П.Арутюнов //Cердечная недостаточность.-2008.-T. 9, №5(49). - С. 234–249.
   
2. 
   Біла Н.В. Роль трансформуючого фактора росту-β1 і тканинного інгібітора металопротеїназ-1 у формуванні структурних змін міокарда при артеріальній гіпертензії /Н.В Біла //Лабораторна діагностика. – 2005. – №3 (33). – С. 6–9.
   
3. 
   Вельков В. В. Современная лабораторная диагностика ренальных патологий: от ранних стадий до острой почечной недостаточности /В. В. Вельков, О. И. Резникова //Вестник Лаборатории днк-диагностики.-2011.-№ 1 (10).- С.6-11.
   
4. 
   Виллевальде С.В. Роль цистатина С в оценке взаимосвязи функционального состояния почек и воспаления у больных артериальной гипертонией и диабетом 2 типа /С.В. Виллевальде, Н.И. Гудгалис, Х.В. Исикова В.В. [и др.] //Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - №1. - С. 21-25.
   
5. 
   Гудгалис Н.И. Состояние функции почек у больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа и ее взаимосвязь с показателями неспецифического воспаления: автореф. дис. канд. мед. наук: спец. 14.00.05 «Внутренние болезни» /Н.И. Гудгалис.-M., 2009.- 20 с.
   
6. 
   Курумова К.О. Факторы фиброза, эндотелиальной дисфункции и гемостаза у больных сахарным диабетом и хронической болезнью почек: автореф. дис. на соискание науч. степени канд. мед. наук: спец. 14.01.02 «Эндокринология» /К.О. Курумова.- М., 2010.- 25 с.
   
7. 
   Нуртдинова Г.М. Уровни провоспалительных цитокинов у больных хроническим пиелонефритом и их изменения при комплексной терапии с применением иммуномодулятора - ликопида: автореф. дис. канд. мед. наук: спец. 14.00.05 «Внутренние болезни» /Г.М. Нуртдинова.- Уфа, 2004.- 23 с.
   
8. 
   Резник Е. В. Хроническая болезнь почек у больных с хронической сердечной недостаточностью (Обзор литературы) /Е.В. Резник, Г.Е. Гендлин., В.М. Гущина, Г. И. Сторожаков //Нефрология и диализ.- 2010.- Т. 12, № 1.- С. 13 - 24
   
9. 
   Цитокины: Общебиологические и кардиальные эффекты /О.Н Ковалева, Т.Н. Амбросова, Т.В. Ащеулова, С.В. Демьянец.- 2006.- Харьков, -226 с.
   
10. 
    Aihara K. Transforming Growth Factor - β1 as a Common target molecule for development of cardiovascular diseases, renal insufficiency and metabolic syndrome /K Aihara, Y Ikeda, S Yagi [at all] //Cardiol Res Pract.- 2010.- №. 3 (4).- P. 424–430.
    
11. 
    Almendral JL. Assotiation between transforming growth factor – beta (1) and left ventricular mass and diametr in hypertensive patients/ JL Almendral, V Shik, C Rosendorff [at all] //J Am Soc Hypertens.- 2010.- №4 (3).- P. 135-141.
    
12. 
    Anker S.D. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview /S.D. Anker, S. Von Haehling // Heart.-2004.- №. 90 (4).- P. 464–470.
    
13. 
    Cardiorenal syndrome /C. Ronco, M. Haapio, A.A. House [et al.] //J. Am. Coll. Cardiol. - 2008.-№ 52.-Р. 1527-1539.
    
14. 
    Cepeda J. Cystatin C and cardiovascular risk in the general population / J Cepeda, S Tranche-Iparraguire, R Marin-Iranzo [at all] // Rev Esp Cardiol.- 2010.- № 63 (4)P.-415-422.
    
15. 
    Damman K. Pathophysiological mechanisms contributing to renal dysfunction in chronic heart failure /K. Damman, Paul R. Kalra, H. Hans //J. Renal Care.- 2010.- №. 36. -P 18–26.
    
16. 
    Derzhko R. Prediction of left ventricular dysfunction progression in patients with a first ST-elevation myocardial infarction – contribution of cystatin C assessment / R Derzhko, R Plaksej, M Przewlocka-Kosmala [at all] //Coron Artery Dis.-2009.- №20 (7). – Р. 453-461.
    
17. 
    Dixon DL. Systemic inflammation and cell activation reflects morbidity in chronic heart failure/ DL Dixon, KM Griggs, AD Bersten [at all] //Cytokine.- 2011.- №56 (3).-P. 593-599.
    
18. 
    Han LL. Assotiation between kidney and cardiac diastolic function in Chinese subjects without overt disease: correlation with ageing and inflammatory markers /LL Han, XL Bai, HL Lin [at all] //Eur J Clin Invest.- 2011.- №41 (10).- Р. 1077-1086.
    
19. 
    Ix JH. Assotiation of cystatin C with mortality, cardiovascular events, and incident heart failure among persons with coronary heart disease: data from the Heart and Soul Study / JH Ix, MG Shlipak, GM Chertov [at all] //Circulation.-2007.-№115(2). – P. 173-179.
    
20. 
    Patel PC. Assotiation of cystatin C with left ventricular structure and function: the Dallas Heart Stydy/ PC Patel, CR Ayers, SA Myrphy [at all] //Circ Heart Fail.- 2009.- №2(2). – Р. 98-104.
    
21. 
    Tang WH. Impact of myocardial function on cystatin C measurements in chronic systolic heart failure./ WH Tang, F Van Lente, K Shrestha [at all] // J.Card Fail.- 2008.- №14 (5): 394-399.
    
22. 
    Moran A. Cystatin C concentration as a predictor of systolic and diastolic heart failure / A Moran, R Katz, NL Smith [at all] //J Card Fail.- 2008.- №14(1). – P.19-26.
    
23. 
    Gao C. Cystatin C levels are assotiated with the prognosis of systolic heart failure patients/ C Gao, L Zhong, Y Gao [at all] //Arch Cardiovasc Das.- 2011.-№104 (11).- Р. 565-571.
    

Метою роботи було вивчення особливостей кардіогемодинаміки, функції нирок при ХСН у поєднанні з ХХН, роль ТФР-β1, ФНП-α у формуванні структурно-функціональних параметрів міокарда. Обстежено 103 хворих з ХСН ішемічного генезу, з числа яких у 42 пацієнтів була діагностована субклінічна ХХН. Поряд з дослідженням гемодинаміки методами ЕХО-КГ і доплер-ЕХО-КГ проведено визначення рівня креатиніну, кліренсу креатиніну (формула Кокрофта-Голта), цистатіну С, ТФР-β1, ФНП-α в крові і β2-МГ в сечі. Навіть субклінічна ХХН у хворих на ХСН в порівнянні з ХСН без нефропатії може модифікувати структуру порушень кардіогемодинаміки, які проявляються концентричною гіпертрофією міокарду і діастолічною дисфункцією. При ХСН в поєднанні з ХХН визначалися більш виражені зміни біомаркерів дисфункції нирок і цитокіногенезу, ніж при ХСН без нефропатії, причому значення цистатіну С, ФНО-α, ТФР-β1 асоціювалися з вираженістю ГЛШ.