Глава 19 МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ КОМПЕНСАЦИИ ДИАБЕТА

Итак, в качестве эталона мы имеем здоровую поджелу­дочную железу — систему, автоматически и с высокой точ­ностью реагирующую на концентрацию глюкозы в крови и секретирующую необходимое количество инсулина. Соот­ветствующую кривую естественной суточной секреции ин­сулина обозначим F=F(t), где t — время, a F — содержание инсулина в крови. Пример функции F(t) дан на рисунке 8.2, график 1. Конкретный вид этой кривой зависит от двух факторов, изменяющих сахар крови: от физической на­грузки и поступления в организм углеводов (их количест­ва, времени их поступления и скорости всасывания). F(t) — эталонная функция, характеризующая здоровую поджелу­дочную железу.

Рассмотрим случай диабета I типа, когда естественная секреция инсулина отсутствует, и отбросим вначале фак­торы физической нагрузки и неоднозначности действия внешнего инсулина. Примем также некую идеальную мо­дель питания, когда человек, не испытывающий физичес­ких нагрузок (кроме самых необходимых и минимальных), ест в строго определенное время четыре или пять раз в сут­ки и за каждый прием пищи поглощает строго определен­ное количество углеводов. В этих идеализированных уcловиях мы имеем единственную переменную величину: набор искусственных инсулинов, каждый из которых ха­рактеризуется определенными функциями действия f(t0,t), где t0 — параметр, определяющий время введения инсули­на, at — текущее время. Примеры этих функций представ­лены на рисунке 8.2, на графиках 2—8, при t0=0. Набор данных функций, который мы обозначим Ф, конечен, но их имеется не пятьдесят разных видов, а гораздо больше: напомним еще раз, что с точки зрения математики функ­ции для одного и того же инсулина, введенного в разное время, подобны, но сдвинуты по оси времени (то есть с формальной точки зрения это разные функции). Сколько же их? Если считать, что инъекции инсулина разрешены только в дневные часы и могут делаться в любой из вре­менных точек с 8 утра до 23 вечера со скважностью один час, то каждая из приведенных на рисунке 8.2 функций (при t0=0, что соответствует 8 утра) порождает еще пятнад­цать, сдвинутых по оси t на один, два и так далее часа. Эта дискретизация, разумеется, условна, но позволяет оценить общее количество функций базиса — в данном случае их порядка восьмисот. Чтобы окончательно формализовать обозначение базисных функций, вынесем зависимость от параметра t0 из скобок и запишем Ф={fj(t)}.

Наша задача: с помощью двух-семи функций из набора Ф аппроксимировать эталонную функцию F(t):

где Cj — вес функции fj или иными словами, j доза соответ­ствующего инсулина

Напомним, что проблема аппроксимации некоей ре­альной функциональной зависимости с помощью набора базисных функций (обычно заданных математически) яв­ляется широко распространенной задачей, возникающей в науке и технике. Она решается с помощью метода на­именьших квадратов (МНК), с помощью которого можно определить весовые коэффициенты С. Стандартные бази­сы, которые используются в этом случае — степенной ряд и ряд Фурье — позволяют минимизировать отклонение между левой и правой частями написанного выше выраже­ния и добиться того, что эталонная функция F(t) с высо­кой точностью представляется с помощью суммы базис­ных функций, умноженных на весовые коэффициенты.

Но высокая точность достигается путем суммирования большого количества членов — то есть разложения F(t) с использованием большого количества базисных функций. В нашем случае это невозможно, так как нельзя делать де­сятки инъекций инсулина в день.

Итак, если в разложение для F(t) включены две функ­ции, то этот случай соответствует инсулинотерапии с дву­мя инъекциями пролонгированного инсулина утром и ве­чером; если включены семь функций, то этот случай соот­ветствует базис-болюсной терапии, когда утром и вечером делаются инъекции смешанным инсулином и в течение дня совершаются еще три подколки «коротким» инсули­ном. Формально, как уже отмечалось, задача сводится к определению коэффициентов Cj с помощью метода на­именьших квадратов и может быть легко решена.

Однако насколько хорошим будет такое решение? Мы могли бы вычислить отклонение между эталонной функ­цией и аппроксимирующей ее, но в этом нет необходимос­ти: мы сразу можем сказать, что в случае базис-болюсной терапии качество будет вполне приемлемым, а при двух инъекциях пролонгированного инсулина — более низким. Данный вывод следует из вида функций нашего базиса и вида F(t): эталонная функция содержит резкие пики и об­ласти плавного «фона», и ее никак нельзя удовлетворитель­но аппроксимировать парой функций с широкими горба­ми (см. рисунок 8.2, график 3).

Получается, что базис-болюсная терапия — наилуч­ший из выходов? Очень сомнительно! Напомним, что мы рассматривали задачу аппроксимации в идеализирован­ных условиях, а теперь нужно ввести реальные параметры: неоднозначность действия инсулина (зависимость от точки инъекции, температуры и прочих неясных обстоятельств); неизбежные ошибки в питании (ошибки в математичес­ком смысле — то есть разброс количества поглощенных уг­леводов и скоростей их всасывания); физические нагруз­ки, влияние которых невозможно учесть с достаточной точностью. Три указанных фактора в каждый момент вре­мени являются величинами неопределенными, но к тому же они действуют одновременно, и влияние их суперпози­ции — это, образно говоря, неопределенность в квадрате. Мы можем учесть их только эмпирически — и, разумеется, довольно грубо. Итак, каковы же выводы?

1. Мы в принципе не можем добиться стопроцентной компенсации диабета «ручным способом», поскольку эта задача сводится к попытке аппроксимации естественной (но уже не эталонной!) функции F(t), которая строго не определена и зависит от параметров, которые нам в точ­ности неизвестны — питания и физической нагрузки. Функции базиса, с помощью которых мы пытаемся при­близиться к F(t), тоже «плывут», они тоже строго не опре- , делены (неоднозначность действия внешнего инсулина). К тому же, по условиям задачи, мы не можем использовать много базисных функций — ведь каждый член в приведен­ном выше разложении означает укол шприцом.

2. Ввиду неясности ситуации, описанной в предыду­щем пункте, мы не можем качественно промоделировать своими силами, с помощью инсулина, диеты и режима, тонкий механизм функционирования поджелудочной же­лезы. Условно говоря, там, где нужен компьютер, мы кру­тим рукоять старинного арифмометра.

3. Но арифмометр тоже способен давать результаты — пусть не с такой скоростью и не с такой точностью, как со­временный компьютер. Мы не можем добиться идеальной компенсации диабета, но мы способны приблизиться к ней — не предельно близко, но все же на такое расстояние, когда риск из-за ошибок аппроксимации минимален — при существующем уровне медицины. Совершенно очевидно, что ошибки аппроксимации будут тем меньше, чем мень­ше влияние неопределенных и неучтенных факторов, ко­торыми мы в какой-то степени способны управлять — пи­тания и физических нагрузок. Если хотите, считайте дан­ный вывод математическим обоснованием необходимости диеты, режима и всех процедур контроля заболевания.

Сейчас дела обстоят именно так, но это не означает, что песня закончилась минорной нотой.
Глава 20
БЛИЖАЙШИЕ И ОТДАЛЕННЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ
Развитие любой науки, в том числе — медицинской, эволюционно-революционный процесс: идет время, на­капливаются знания, происходит взрыв; потом — новый период плавного развития — и новый взрыв. Открытие ин­сулина в 1921 году — это взрыв; до него больные ИЗСД были обречены на неминуемую гибель. Создание сахарос-нижающих препаратов в 1956-м — второй взрыв; эта рево­люция позволила многим диабетикам лечиться диетой и таблетками, без инсулинных инъекций. Разработка широ­кой гаммы инсулинов и сахароснижающих препаратов, выпуск инсулинных шприцов, шприц-ручек и глюкомет-ров — третий взрыв, растянувшийся на несколько лет; он обеспечил диабетикам не просто жизнь, а жизнь активную и достойную. Теперь закономерен вопрос: чего же мы ожи­даем от нового взрыва?

Вероятно, их тоже будет как минимум три, и первый уже не за горами. Вспомните, в разных местах этой книги мы говорили о работах по созданию перорального инсули­на — то есть такого препарата, который не вводился бы с помощью шприца, а имел бы вид таблетки, которую мож­но глотать. Это в колоссальной степени облегчило бы жизнь больных диабетом I типа, разом аннулировав шпри­цы, шприц-ручки, флаконы и гильзы с жидким препара­том инсулина. Это имело бы огромное значение для тех больных, которым необходимо перейти на инсулин, но они боятся уколов, медлят, рискуют остатками здоровья и жизнью. Воистину это стало бы революционным преобра­зованием — особенно в том случае, если бы был создан не только пероральный инсулин, но и неинвазивные глюкометры. Неинвазивный глюкометр не требует прокола ко­жи; достаточно приложить кончик пальца к контактной пластине, и прибор покажет уровень глюкозы в крови. Такие устройства разрабатываются сейчас во многих стра­нах (в том числе — в России), и они базируются на различ­ных принципах: на измерении электрической емкости кончика пальца, на определении сахара в слюне или с по­мощью ультразвука, инфракрасного излучения, анализа выдыхаемого воздуха и так далее. Пока успех не достиг­нут — разработанные приборы очень дороги и громоздки, а значит, в домашних условиях их применять нельзя. Но кто знает, что случится через год-другой?..

Однако пероральный инсулин и неинвазивный глюко­метр явились бы революцией скорее для больных, чем для врачей. Изменились бы способ контроля и форма введе­ния инсулина, но не суть последней процедуры; по-преж­нему стоял бы вопрос выбора инсулинотерапии, по-прежнему пациенты с ИЗСД были бы подвержены гипоглике­мии и кетоацидозу — и, разумеется, не исчезла бы необхо­димость соблюдать диету и режим.

Информация о том, что пероральный инсулин вот-вот будет создан — или уже создан — временами появляется в газетах или бродит среди больных и врачей в качестве не­коего оптимистического слуха. Достоверных сведений, од­нако, нет, и нам необходимо уточнить, что понимается под достоверными сведениями. Каждый новый фармако­логический препарат, от момента его создания до внедре­ния в лечебную практику, должен пройти тщательную про­верку. Наш гипотетический пероральный инсулин не яв­ляется исключением, и можно утверждать, что проверка для него будет достаточно долгой и непростой. Во-первых, такой препарат должен быть покрыт защитной оболочкой или содержать какое-то вещество, предохраняющее инсу­лин от разложения в желудке. Насколько эффективно дей­ствие защиты? Как будет всасываться инсулин — полнос­тью или частично? С какой скоростью он развернется? Бу­дут ли какие-либо противопоказания? На все эти вопросы должны быть получены четкие ответы.

Во-вторых, как вы уже прекрасно понимаете, дорогой читатель, нужно разработать не один-единственный инсу­лин, а целую гамму препаратов, пролонгированных, ко­роткодействующих и смешанных. Эти новые инсулины должны быть, разумеется, человеческими и полностью эк­вивалентными привычным для нас препаратам фирм «Но­во Нордиск», «Хехст» и «Лилли». Следовательно, проверка будет долгой.

Но не огорчайтесь — быть может, в каком-нибудь ин­ституте, в неведомой нам клинике, уже завершаются ис­следования нового чудесного инсулина, и быть может, за­втра мы узнаем... Если не завтра, так послезавтра... в лю­бой день грядущих лет... Кажется, биолога уже работают над клонированием человека?.. Ну, пероральный инсулин все-таки дело попроще.

Так, в начале 1998 года в журнале «ДиаНовости» появи­лось сообщение о том, что группа американских и японских специалистов, работающих над созданием перорального инсулина, находится уже на половине пути к успеху. Этой командой создана гелевая капсула, содержащая инсулин и покрытая, как можно предполагать, многослойной защит­ной полимерной оболочкой. Капсула попадает в желудок, и в его кислой среде первый слой оболочки начинает по­степенно растворяться. Затем капсула перемещается в тон­кий кишечник, где среда менее кислая и агрессивная; здесь, вероятно, открывается доступ к внутреннему пористому защитному слою, через который начинает просачиваться инсулин. После этого препарат всасывается в кровь через стенки тонкого кишечника. Такие гелевые капсулы уже су­ществуют, но проблема дозировки еще не решена: ведь ин­сулин — сильнодействующее средство, и в данном случае он должен вводиться в организм с такой же точностью, как при инъекции шприцом.

Имеется еще один путь для совершенствования инсулинов. Представьте себе препарат с несколькими пролон-гаторами действия, причем каждый пролонгатор «выклю­чается» в определенное время, высвобождая определен­ную дозу инсулина. Например, таким образом: в 9 часов утра вы вводите 40 ЕД, и десять единиц медленно развора­чиваются в течение суток, обеспечивая необходимый «фон», восемь единиц действуют практически сразу — для завтра­ка, четыре — через три часа, для ленча, восемь — еще через четыре, для обеда, восемь — через пять часов, для ужина, и последние две — для перекуса перед сном. Иными слова­ми, мы получаем инсулин или смесь инсулинов, в которой промоделирован процесс естественной секреции в зависи­мости от времени суток. «Многопиковый» инсулин с вло­женной в него программой! Отчего бы и нет? Ведь найден же способ продления действия «короткого» инсулина!

Но все-таки сколь бы удивительным ни оказался но­вый препарат, с его помощью не решить главной пробле­мы: своевременного и адекватного инсулинного отклика на уровень глюкозы крови. Обеспечивая отклик шприцом или таблеткой, а не иным, более совершенным способом, мы остаемся рабами своего инсулина, а в более широком смысле — заложниками и невольниками болезни. Возмож­ны ли тут радикальные решения?

Да, безусловно. Мы полагаем, что это будет второй взрыв — или прорыв — в способах выживания при диабе­те, обусловленный достижениями в сфере электроники. Первый шаг в этом направлении — инсулинный дозатор или, как его еще называют, наружный насосик — уже сде­лан, причем довольно давно. Представьте себе прибор с гильзой для хранения инсулина, который вы носите на поясе в области живота; в нем имеется трубка с иглой, постоянно введенной под кожу (что, конечно, его большой недостаток) и таймер (измеритель времени), который можно программировать, и, в соответствии с программой, он сам введет вам в нужное время нужную дозу. Это еще не искусственная поджелудочная железа, но уже полный ана­лог того «запрограммированного многопикового» инсули­на, о котором мы говорили выше (этим прибором, кстати, пользуется Николь Джонсон, мисс Америка-98, о которой мы расскажем в Приложении 1). Впрочем, как полагают специалисты, вряд ли за таким дозатором будущее; ведь он — всего лишь усовершенствованная шприц-ручка, и не подходит для спортсменов и людей, занятых физическим трудом: игла раздражает кожу, а наличие отверстия в коже увеличивает вероятность проникновения болезнетворных микроорганизмов.

Чтобы создать искусственную поджелудочную железу (ИПЗ), необходимо избавиться от внешнего программиро­вания; такой прибор, снабженный компьютером, должен, как настоящая железа, сам знать, когда и сколько ввести инсулина. Главной проблемой в данном случае является не автоматическая инъекция инсулина, а определение сахара крови — не зная этого, компьютер ИПЗ не сумеет рассчи­тать потребную в данный момент дозу инсулина. А в этом-то и заключается вся суть дела — ведь ИПЗ должен обес­печить точно такую же автоматическую обратную связь глюкоза—инсулин, какая осуществляется поджелудочной железой.

Мы уже знакомы с методами анализа сахара крови, и поэтому упомянутая выше проблема может показаться нам неразрешимой. Анализы проводятся наполовину химичес­ким методом, и для них, в той или иной степени, нужны тест-полоски и другие специальные реактивы — а также человеческие руки. Можно ли выполнить данный анализ полностью автоматическим путем? Без вмешательства че­ловека? Да еще при условии, что прибор-анализатор дол­жен быть небольшим?.. Крайне сомнительно.

Вспомним, однако, что смысл анализа, произведенно­го человеком, заключается в том, чтобы получить понят­ный человеку результат — то есть число. Компьютеру число тоже понятно — и, получив его, компьютер может рассчи­тать нужную дозу инсулина и дать команду на инъекцию. Но это наш, человеческий способ мышления — плохая по­пытка заставить компьютер воспроизвести наши манипуляции с глюкометром и шприцом. А зачем это, собствен­но, нужно? Ведь поджелудочная железа никаких чисел не определяет и работает не по дискретно-цифровому, а по аналоговому принципу. Это значит, что количество глюко­зы в крови напрямую, без всякой оцифровки, инициирует секрецию определенного количества инсулина — то есть «потенциал» глюкозы порождает адекватный отклик «по­тенциала» инсулина. Такие процессы в электронике давно известны и носят название аналоговых.

Итак, ИПЗ можно создать, а раз можно, то ее и созда­ли — лет пятнадцать назад. Пятнадцать лет! Этот факт вас несомненно поразит. Вы спросите — где же эта искусст­венная поджелудочная железа? Почему вы никогда не ви­дели подобного прибора? Лишь потому, что он слишком велик и несовершенен — либо мал, но опять-таки несовер­шенен.

Прибор «Стационарная искусственная поджелудочная железа» — «Биостатор» фирмы «Майлз» (США—Герма­ния) представляет собой установку в виде чемоданчика с откинутой крышкой, и носить его с собой постоянно нель­зя. «Биостатор» содержит три основных блока: анализатор с датчиком глюкозы и системой непрерывного взятия кро­ви; управляющий компьютер (к которому в старом вариан­те прибора подключалось печатающее устройство, а в со­временной модификации — монитор); насос с Системой для оперирования с растворами инсулина и глюкозы. Сло­вом, если вы захотите воспользоваться этой ИПЗ, то вам придется возить ее с собой на тележке.

Разумеется, «Биостатор» предназначен не для этого. С его помощью ликвидируют острые состояния при диабе­те, к нему подключают больных с лабильным течением бо­лезни, нормализуя им сахара. Осуществляется такая опе­рация за 3—7 приемов, и время каждого подключения со­ставляет от четырех часов до суток.

Для индивидуального использования предназначен другой прибор, который называется «Искусственная бета-клетка» (ИБК). По внешнему виду ИБК представляет собой пластинку размером 2x2 сантиметра, которая имп­лантируется в воротную вену больного (воротная вена — один из крупных кровеносных сосудов). Прибор состоит из пяти функциональных блоков: сенсора, чувствительно­го к сахару крови, микрокомпьютера, блока питания (то есть батарейки), насоса для введения инсулина и резервуара с высококонцентрированным инсулином. Уже это крат­кое описание порождает ряд вопросов: на сколько хватает инсулина?., на сколько хватает батарейки?., какова цена такого устройства?., сколь часто его следует заменять?.. Ответим, что прибор, разработанный в начале восьмиде­сятых годов, был довольно несовершенен: его ресурсов хватало на небольшой срок, операцию по вживлению при­ходилось повторять часто, а кроме того, существовала про­блема тканевой несовместимости — то есть внешнее по­крытие ИБК не соответствовало тканям человеческого ор­ганизма, что вызывало реакцию отторжения. В наше время некоторые вопросы уже сняты, и современный ИБК мо­жет функционировать в организме больного в течение трех-пяти лет. Но стоит такой прибор очень дорого, и приме­нять его в массовых масштабах пока что нельзя.

Мы полагаем, что третий прорыв в лечении диабета бу­дет наиболее радикальным и многообещающим, связан­ным не с электроникой, а с достижениями в области фи­зиологии. Возможно, будет найден способ восстановления активности бета-клеток (то есть полного или частичного излечения диабета); возможно, будут разработаны надеж­ные методы по имплантации чужеродных бета-клеток или по замене поджелудочной железы. Такие операции уже выполняются на протяжении ряда лет и состоят в том, что больному пересаживают половину здоровой железы от до­нора. Процедура очень непростая и дорогая, причем ос­новной проблемой, возникающей при операциях такого рода, является иммунологическая несовместимость тка­ней — организм больного отторгает чужеродную железу, не желает признавать ее своей.

Вариант имплантации выглядит почти фантастичес­ким, но не будем забывать, сколь актуальна данная про­блема: ведь, кроме диабета, существуют и другие заболева­ния поджелудочной железы, и самое страшное из них — рак. Так что не одним диабетикам может понадобиться новая поджелудочная железа. Вы спросите, откуда же ее взять? Свиная вряд ли подойдет, да и чужая человечес­кая — тоже, тем более что на всех диабетиков не напасешь­ся половинок желез от доноров. Но вспомните об опытах по клонированию, которые мы мельком упоминали. В чем их смысл? Конечно же, не в том, чтобы создать копию ов­цы или даже человека в любом из возможных вариантов — от полного и равноправного двойника до бессмысленного биоробота. Главная задача — научиться клонировать чело­веческие органы, чтобы их пересадка не вызывала оттор­жения из-за тканевой несовместимости. Трудно прогнози­ровать, когда будут разработаны подобные методы, когда они станут надежными, сравнительно дешевыми и доступ­ными, но рано или поздно это случится.

Чтобы добавить вам оптимизма (особенно людям мо­лодым, которым еще жить и жить), прибегнем к следую­щей аналогии. Природный рубин, извлеченный из ко­пей — драгоценный камень, который стоит очень доро­го — тысячи долларов за крупный экземпляр. Но мы давно научились выращивать искусственные рубины и другие драгоценные камни; искусственный рубин — корунд — называется так лишь потому, что создан искусственно, но это самый настоящий рубин, с той же кристаллической ре­шеткой и тем же самым химическим составом, что и при­родный камень. Вдобавок хорошие корунды лучше при­родных рубинов — в них меньше трещинок, инородных включений и т.д. (собственно, по этим трещинкам и вклю­чениям опытный ювелир и отличает природный камень от искусственного). Во всем остальном эти кристаллы аде­кватны; но природный — редкость, а искусственные дела­ют сотнями килограммов и цена им — рубль в базарный день. Этот пример — не единственный; во многих случаях мы, люди, сумели не только воспроизвести природные процессы, но и получить в результате очень качественную и очень дешевую продукцию.

Теперь рассмотрим два других направления, упомяну­тых выше и связанных с имплантацией бета-клеток или восстановлением их активности. Имплантация чужерод­ных бета-клеток уже осуществляется: пересаживают сви­ные бета-клетки, которые вводятся путем инъекции. Бета-клетки внедряются в переднюю брюшную стенку, живут и дают инсулин — правда, недолго, от двух месяцев до пяти лет; затем клетки погибают. Однако больной получает об­легчение, и метод имплантации, при дальнейшем его со­вершенствовании, может оказаться решением нашей про­блемы. Например, в плане клонирования — ведь вырастить бета-клетку все-таки проще, чем целую поджелудочную железу.

Что касается самого радикального метода лечения, связанного с восстановлением активности собственных бета-клеток, то над этой задачей работают во многих инстатутах, но говорить об успехе еще рано (хотя, по мнению специалистов, полная победа над диабетом будет достиг­нута к 2015 году). Впрочем, ученые-медики деликатны, и медицинская этика в равной степени не позволяет травми­ровать пациентов суровой правдой и внушать им ложные надежды. Но вот взгляните на сообщение, появившееся в еженедельнике «Аргументы и факты» № 8 за февраль 1998 года. Это не заметка, написанная корреспондентом, а интервью, взятое у профессора Эрнста Рифгатовича Мул-дашева, директора Всероссийского центра глазной и плас­тической хирургии (г. Уфа). Вот его собственные слова: «Сейчас мы работаем над созданием материала для восста­новления клеток поджелудочной железы при диабете, мы­шечной ткани (в частности, сердечной мышцы), костной ткани альвеол зуба при пародонтозе, стенок желудка и ки­шечника, а также нервной ткани».

Профессор Э.Р. Мулдашев — очень крупный и очень серьезный ученый, не склонный к фантазиям. Быть мо­жет, до третьего взрыва осталась пара шагов?..

Приложение 1