Председателю Формулярного комитета рамн

1. 
   Международное (непатентованное) название
   

2. 
   Перечень основных синонимов согласно государственному информационному стандарту лекарственного средства
   

3. 
   Лекарственные формы
   

4. 
   Показания к применению c точки зрения жизненной необходимости и важности лекарственного средства
   

• 
  Осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых;
  
• 
  Бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит у взрослых.
  

5. 
   Фармакотерапевтическая группа
   

6. 
   Сведения о действенности и эффективности лекарственного средства с указанием источника
   

Для подтверждения эффективности и безопасности даптомицина было проведено два исследования II фазы, включавших 526 пациентов, два крупных рандомизированных многоцентровых контролируемых исследования III фазы у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (9801 и 9901) и одно международное рандомизированное контролируемое исследование III фазы у пациентов с бактериемией и инфекционным эндокардитом [5,11].

В исследованиях 9801 и 9901 приняло участие 1092 пациента с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, вызванными грам-положительными бактериями. Исследование 9801 было проведено в США и Южной Африке. Исследование 9901 было проведено в Европе, Южной Америке, в Австралии и Израиле. Даптомицин использовался в дозе 4 мг/кг 1 раз в день. В качестве контроля использовался ванкомицин 1 г в/в каждые 12 часов, или пенициллиназо-резистентные полусинтетические пенициллины в соответствующих терапевтических дозах. В группу даптомицина вошло 534 пациента, в группу сравнения – 558 пациентов. Критериями успеха служили разрешение симптомов в период проведения антибиотикотерапии и устойчивость эффекта через 20-28 дней после завершения лечения. Даптомицин по своей клинической (83,4% vs 84,2%) и микробиологической (84,7% vs 85,9%) эффективности не уступал препаратам сравнения. При использовании даптомицина частота рецидивов инфекции была не выше, чем при применении препаратов сравнения (4,2% vs 5,5%). Среди пациентов, получавших только внутривенную антибиотикотерапию, продолжительность терапии была меньше в группе даптомицина: 63% пациентов достигали клинического успеха после всего 4-7 дней терапии, в то время как в группе сравнения их число составило 33% (P<0,0001). В рамках этого исследования был проведен субанализ данных по 133 пациентам с синдромом диабетической стопы, который подтвердил, что даптомицин по клинической и микробиологической эффективности не уступает стандарту лечения и у этих пациентов [11].

Проведено международное многоцентровое рандомизированное исследование по применению даптомицина у пациентов с бактериемией и инфекционным эндокардитом. В исследовании участвовало 236 пациентов. Даптомицин применялся в дозе 6 мг/кг 1 раз в день, в качестве контроля использовался ванкомицин 2 г в/в каждые 12 часов или полусинтетический пенициллин 2 г в/в 6 раз в день, в обоих случаях в комбинации с гентамицином 1 мг/кг в/в 3 раза в день. Клиническая эффективность подтверждалась достижением клинического улучшения и отрицательного посева крови на момент завершения терапии и к последнему визиту через 6 недель после завершения терапии. Клинического эффекта удалось достичь у 61,7% пациентов в группе даптомицина и у 60,9% пациентов в группе контроля. Выживаемость пациентов также была сопоставимой в группе даптомицина и группе контроля (85% vs 83,6%) [5].

Таким образом, данные клинических исследований подтверждают высокую эффективность даптомицина у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, бактериемией и бактериальным эндокардитом.

7. 
   Для воспроизведенных лекарственных средств – указание о биоэквивалентности
   

8. 
   Сведения о безопасности
   

В целом в клинических исследованиях даптомицин применялся у 1845 человек. Кроме того, в период с 12 сентября 2003 года по 11 марта 2006 г. свыше 165 000 пациентов получали терапию препаратом в клинической практике.

Характер нежелательных явлений (НЯ), наблюдаемых в постмаркетинговых сообщениях, рассматривался как сходный с данными клинических исследований.

В настоящем обзоре по безопасности представлены данные двух контролируемых рандомизированных клинических исследований III фазы (9801 и 9901). В общей сложности в исследования было включено 1092 пациента, из которых 530 – в испытание 9801 (264 в группе даптомицина и 266 в группе препарата сравнения) и 562 – в исследование 9901 (270 даптомицин и 292 препарат сравнения).

Оценивали безопасность даптомицина в дозе 4 мг/кг 1 раз в день в сравнении либо с ванкомицином (1 г), либо полусинтетическими антибиотиками (от 4 до 12 г нафциллина, клоксациллина или оксациллина в разделенных дозах) при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей в течение 7-14 дней. Далее мы будем применять термин «препарат сравнения» [3].

НЯ на фоне терапии даптомицином были сходными с таковыми при применении препаратов сравнения. Большинство НЯ были незначительно или умеренно выражены. Тяжелые НЯ отмечалась у 13% больных в группе даптомицина (8% для препарата сравнения) [8].

Наиболее часто при применении даптомицина отмечались НЯ со стороны пищеварительной системы, общие нарушения, реакции в месте введения препарата, инфекции и инвазии.

Желудочно-кишечные нарушения встречались со сходной частотой в группе даптомицина и препарата сравнения в общей популяции, однако в популяции у больных с тяжелыми инфекциями кожи и мягких тканей частота НЯ была немного выше для даптомицина (19% против 22%). Наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота, диарея, запор и рвота [8].

Неспецифические НЯ отмечались чаще в группе даптомицина, чем препарата сравнения (15% против 12%), однако в популяции у больных с тяжелыми инфекциями кожи и мягких тканей частота НЯ в группе даптомицина была ниже, чем в группе препарата сравнения (12% против 14%). Отек и боль в грудной клетке отмечались с большей частотой в группе даптомицина по сравнению с препаратом сравнения в общей популяции, однако в популяции у больных с тяжелыми инфекциями кожи и мягких тканей различий не наблюдалось.

При применении препарата не наблюдалось повышения частоты развития хронической сердечной недостаточности (по сравнению с препаратами сравнения) [8].

Частота развития локальных реакций в месте введения даптомицина и препаратов сравнения была сходной.

Частота инфекций и инвазий на фоне терапии даптомицином была несколько выше, чем в группе препарата сравнения (14% против 11%), однако в популяции больных с тяжелыми инфекциями кожи и мягких тканей частота данных НЯ была одинаковой для даптомицина и препарата сравнения [8].

Развитие грибковых поражений наблюдалось реже в группе даптомицина. Однако на фоне терапии даптомицином отмечалась повышенная частота инфекций мочевыводящего тракта. Это связано с тем, что в большинстве случаев источником инфекций мочевыводящих путей являются грамотрицательные микроорганизмы, в отношении которых даптомицин не активен [8].

В общей популяции сепсис, септический шок и септицемия наблюдались с большей частотой в группе даптомицина, чем в группе препарата сравнения (26 случаев против 9) [8].

НЯ, связанные с применением препарата, отмечались у 290 (20%) и 234 (19%) пациентов в группе даптомицина и препарата сравнения, соответственно. На фоне терапии даптомицином (по сравнению с другими антибиотиками) более часто отмечалось повышение КФК (2,2%-2,4% при приеме даптомицина vs. 1,0%- 1,4% в группе препарата сравнения), изменение уровня ферментов печени (повышение АСТ 1,1%.vs. 1,0% -0,9%, повышение АЛТ 1,4%- 1,1% vs. 1,0% -0,9%) [8].

Частота развития серьезных НЯ была одинаковой для даптомицина и препарата сравнения (50 (9%) vs. 45 (8%)), за исключением смертности. Частота летальных исходов была выше в группе даптомицина, что возможно было связано с тяжелым состоянием больных [8].

Летальные исходы связанные с сердечной недостаточностью отмечались очень редко: 4 случая (0,27%) для даптомицина и 2 случая (0,16%), для препарата сравнения. Анализ данных по НЯ в рамках III фазы исследований при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей не выявил повышения частоты развития сердечно-сосудистых НЯ на фоне лечения даптомицином [8].

В целом имелась тенденция к повышению НЯ с возрастом и снижением почечного клиренса, однако, только небольшое количество пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин были включены в базу данных (даптомицин - 16 пациентов и препарат сравнения - 22 пациента) [8].

Таблица 1

Частота нежелательных явлений, связанных с приемом препарат даптомицин, наблюдавшихся у пациентов в >0,5% случаев в общей и целевой популяции.

В таблице 1 представлен краткий обзор частоты нежелательных явлений, связанных с приемом препарат даптомицин.

Таким образом, клинические исследования показали равную или большую безопасность даптомицина в сравнении с терапией ванкомицином или полусинтетическими пенициллинами при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей.

9. 
   Сведения о терапевтической эквивалентности лекарственным средствам, имеющимся в Перечне
   

10. 
    Срок окончания регистрации
    

11. 
    Результаты фармакоэкономических исследований и расчетов с указанием отчетов о них
    

Резистентность данного возбудителя распространяется по миру в геометрической прогрессии. Например, проведенные исследования Общества эпидемиологии и здравоохранения Америки, продемонстрировали увеличение количества госпитальных штаммов данного возбудителя по сравнению с 2003 годом в 2004 году на 250% и в 2005 – на 500% [10]. В Великобритании ежегодные затраты на инфекционные поражения, связанные с данным возбудителем составляют около 1 миллиарда фунтов стерлингов [9]. Американские ученые продемонстрировали, что , в случаях, когда источником инфекции является метициллин-резистентный стафилококк, затраты на лечение возрастают в три раза по сравнению с ситуациями, в которых возбудитель – чувтствительный к метициллину стафилококк. Рост затрат обусловлен в основном дополнительными расходами, связанными с работой персонала, диагностическими мероприятиями, дополнительными микробиологическими тестами и использованием дорогостоящих антибактериальных препаратов [4]. Кроме того, отсутствие эффекта на антибактериальные агенты удлиняет сроки пребывания в стационаре и повышает риск развития и обострения сопутствующей патологии.

В этой связи появление на рынке новых высокоэффективных антибактериальных агентов представляет особую актуальность. Кубицин^ (даптомицин) является антибиотиком, к которому отмечается особая чувствительность как метициллин-чувствительных, так и метициллин-резистентных штаммов золотистого стафилококка. Данные преимущества открывают новые возможности демонстрации экономической эффективности использования продукта.

В настоящее время накоплен достаточный опыт изучения затрат, связанных с ведением больных с госпитальной инфекцией. Результаты подобных исследований демонстрируют, что несмотря на высокую стоимость большинства высокоэффективных антибактериальных агентов, основная часть затрат на заболевание приходится на издержки, связанные с пребыванием больных в стационаре. В этой связи, использование в подобных случаях препарата Кубицин^® способствует сокращению затрат, связанных не только с укорочением сроков пребывания пациентов в стационаре. Высокая клиническая эффективность продукта и очень низкий риск развития бактериологоческой резистентности снижают затраты, обусловленные неэффективностью лечения и переходом с одного дорогостоящего агента на другой.

12. 
    Дополнительные сведения, обосновывающие необходимость включения лекарственного средства в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств
    

До недавнего времени для лечения инфекций, вызванных Staphylococcus aureus, использовались главным образом гликопептиды в случае резистентности к метициллину и пенициллины в случае чувствительности к нему. У пациентов, инфицированных метициллин-чувствительными штаммами Staphylococcus aureus, ванкомицин был менее эффективен по сравнению с пенициллинами. Несмотря на то, что ванкомицин остается одним из ключевых препаратов для лечения этой группы пациентов, исследования UCLA Medical Center показали повышение минимальной подавляющей концентрации (МПК) ванкомицина в среднем от ≤0,5 до 1,0 мг/л за последние 5 лет. Возрастание МПК ванкомицина имеет значение для реальной клинической практики: показано, что оно сопровождается снижением клинической эффективности лечения бактериемии и возрастанием смертности. Возможными путями преодоления этой проблемы является увеличение дозы ванкомицина, либо добавление других антибактериальных препаратов, однако это может привести к нарастанию риска нефротоксичности [2].

Даптомицин – первый представитель нового класса бактерицидных антибактериальных препаратов – липопептидов, обладающий уникальным механизмом действия, который заключается в связывании с мембраной бактериальной клетки с ее деполяризацией и последующей гибелью клетки без явлений лизиса [7].

В нескольких крупных международных исследованиях было подтверждено, что даптомицин по своей эффективности в отношении как метициллин-чувствительных, так и метициллин-устойчивых штаммов Staphylococcus aureus не уступает стандарту лечения (пенициллинам и ванкомицину). Это обуславливает возможность эмпирического применение даптомицина еще до получения результатов исследования чувствительности микроорганизма к антибиотикам [4,8].

Даптомицин обладает бактерицидным действием, что выгодно отличает его от линезолида, обладающего бактериостатическим эффектом, в тех ситуациях, когда требуется быстрое уменьшение клинических проявлений (например при тяжелых, быстропрогрессирующих инфекциях кожи, мягких тканей, а также при инфекционном эндокардите) [8]. Более быстрый эффект по сравнению со стандартом терапии у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей приводит к сокращению сроков пребывания в стационаре, что подтверждено данными клинического исследования [7].

Однократное введение в сутки даптомицина не только удобно для пациента, но и позволяет сократить занятость среднего медперсонала.

Резистентность к даптомицину у метицилин-чувствительных Грам-положительных микроорганизмов наблюдается крайне редко. Отсутствуют известные элементы передачи резистентности [7].

Отмечен синергизм при одновременном назначении даптомицина и гентамицина (37% исследованных штаммов) и амикацином (23%). Даптомицин не оказывает влияния на ферменты системы цитохрома P450, поэтому низка вероятность взаимодействия с другими препаратами.

Даптомицин включен в рекомендации Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям по лечению MRSA-инфекций, рекомендации Великобритании по лечению инфекций, вызванных метициллин-резистентным стафилококком, рекомендации общества инфекционистов и клинических микробиологов Испании [6].

Препарат даптомицин (Кубицин^) включен в Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, утвержденные Минздравсоцразвития РФ в 2009 году в качестве средства системной антибиотикотерапии у больных с синдромом диабетической стопы при язвенных дефектах с признаками инфекции и ранах.

Учитывая уникальный бактерицидный механизм действия препарата даптомицин без явлений лизиса бактериальной клетки, высокую клиническую эффективность в отношении Грам-положительных микроорганизмов, в том числе метициллин-чувствительных и метициллин-устойчивых штаммов Staphylococcus aureus при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, бактериемии, инфекционном эндокардите, более быстрый клинический эффект, чем у стандартных антибиотиков, присутствие в международных клинических рекомендациях, данный препарат целесообразно рекомендовать для включения в в программы государственного лекарственного обеспечения.

13. 
    Полное наименование организации, вносяшей предложение, с указанием почтовых реквизитов, контактного телефона ответственного лица, представляющего интересы организации.
    

    Полное наименование организации	ООО «Новартис Фарма»
    Адрес юридический	115035, Москва, Садовническая ул., д.82/2

14. 
    Личная подпись лица, вносящего предложение, и печать организации.
    

Список литературы

1. 
   Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В. – 2009. – 4 выпуск. – 104 с.
   
2. 
   Гельфанд Б.Р., Белоцерковский Б.З., Гельфанд Е.Б. и др. Ванкомицин в лечении стафилококковых инфекций у хирургических больных // Хирургия. – 2006. – №1.
   
3. 
   Arbeit R.D., Maki D., Tally F.P. et al. The Safety and Efficacy of Daptomycin for the Treatment of Complicated Skin and Skin-Structure Infections // Clinical Infectious Diseases. – 2004. – Vol. 38. – P. 1673-1681.
   
4. 
   Charalambous CP et al. Soft tissue infections of the extremities in an orthopaedic centre in the UK. Journal of Infection 2003; 46: 106-110.
   
5. 
   Fowler VG, Boucher HW, et al. Daptomycin versus Standard Therapy for Bacteremia and Endocarditis Caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med 355; 7; 2006.
   
6. 
   Garau J., Bouza E., Chastre J., Gudiol F.,Harbarth S. Management of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections // Clin Microbiol Infect 2009. – 15: 125–136
   
7. 
   Gould F.K., Brindle R., Chadwick P.R. et al. Guidelines (2008) for the prophylaxis and treatment of meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in the United Kingdom // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. – 2009. -- Vol. 63. – P. 849-861.
   
8. 
   Hair Ph.I., Keam S.J. Daptomycin. A Review of its Use in the Management of Complicated Skin and Soft-Tissue Infections and Staphylococcus aureus Bacteraemia. Drugs 2007; 67 (10); 1483-1512.
   
9. 
   Johnson A. The problem of MRSA in the ICU. British Journal of Intensive Care 2005; 15(3): 87-93.
   
10. 
    Nathwani D. Economic impact and formulary positioning of linezolid: a new anti-Gram-positive antimicrobial. Journal of Hospital Infection 2001; 49(Suppl A): S33-S41. Nathwani D. Impact of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections on key health economic outcomes: does reducing the length of hospital stay matter? Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2003; 51: ii37-ii44
    

11. Seaton R. A. Daptomycin: rationale and role in the management of skin and soft tissue infections // Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2008. – 62 (Supplement 3): 15-23.