ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ МУЖСКОГО БЕСПЛОДИЯ [1, 8, 24]

■ Тестикулярные причины: ◊ крипторхизм;

◊ орхит (вирусный); ◊ перекрут яичка;

◊ цитостатическая, цитотоксическая терапия (химиотерапия); ◊ радиотерапия;

◊ генетические причины (синдром Клайнфелтера, Y-делеция).

■ Эндокринные причины:

◊ гипергонадотропный гипогонадизм (первичный); ◊ гипогонадотропный гипогонадизм (вторичный); ◊ нормогонадотропный гипогонадизм; ◊ гиперпролактинемия;

◊ тестостерондефицитные состояния.

■ Посттестикулярные причины:

◊ врождённая аплазия придатка или семявыносящего протока;

◊ мюллеровы простатические кисты;

◊ обструкция придатка яичка (врождённая, приобретённая);

◊ после операций на мошонке и в паху;

◊ антиспермальные антитела.

■ Лекарственные препараты, экологические факторы, стресс, болезни.

■ Варикоцеле.

■ Сексуальные проблемы или расстройства эякуляции.

■ Идиопатические причины.

■ Клинические методы:

◊ первичный опрос (сбор анамнеза);

◊ общее медицинское обследование;

◊ урогенитальное обследование;

◊ обследование терапевтом, генетиком, сексопатологом (по показаниям).

■ Лабораторно-диагностические методы:

◊ спермограмма;

◊ цитология секрета простаты и семенных пузырьков;

◊ исследование на хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз, цитоме-

галовирус, вирус простого герпеса; ◊ бактериологический анализ спермы; ◊ определение антиспермальных антител; ◊ УЗИ органов малого таза; ◊ УЗИ щитовидной железы;

◊ гормональный скрининг (тестостерон, ФСГ, пролактин, ТТГ,

эстрадиол, ГСПГ); ◊ ПСА общий;

◊ медико-генетическое исследование.

■ Рентгенологические методы:

◊ исследование черепа (томография турецкого седла); ◊ почечная флебография; ◊ тестикулярная биопсия.

Важно узнать у пациента о подробностях половой жизни. Большинство мужчин (80%) не знают, когда зачатие наиболее вероятно. Тем не менее оценить эту вероятность несложно, если узнать, насколько регулярна половая жизнь. Как правило, сперматозоиды сохраняют жизнеспособность в слизи и железах шейки матки в течение 2—5 сут, а значит, в большинстве случаев одного полового акта через день для зачатия достаточно [1, 3, 20].

Собирая анамнез, необходимо выяснить у пациента следующие сведения.

■ Перенесённые заболевания: ◊ лихорадка;

◊ системные заболевания (сахарный диабет, злокачественные опухоли, инфекции); ◊ наследственные болезни (муковисцидоз, синдром Клайнфелте-

ра);

■ Перенесённые операции:

орхипексия по поводу крипторхизма; ◊ операция по поводу паховой грыжи;

◊ операции на органах малого таза (в том числе на мочевом пузыре) и забрюшинном пространстве; ◊ трансуретральная резекция предстательной железы.

■ Сексуальный анамнез:

◊ начало полового развития;

◊ сведения о фертильности: случались ли беременности у бывших или настоящих половых партнёрш;

◊ длительность бесплодия;

◊ лечение по поводу бесплодия;

◊ сведения о половой жизни и эрекции — время половых актов относительно овуляции и их частота, применение увлажняющих средств.

■ Семейный анамнез:

◊ крипторхизм;

◊ синдром Картагенера;

◊ гипоспадия;

◊ приём тератогенных препаратов матерью во время беременности;

◊ другие редкие синдромы, например синдром Игла—Баррета.

■ Приём лекарственных средств: нитрофурантоин, циметидин, сульфасалазин, спиронолактон, а-адреноблокаторы.

■ Вредные привычки:

◊ частые тепловые процедуры (баня); ◊ употребление алкоголя; ◊ курение;

◊ употребление кокаина и других наркотических средств;

◊ применение анаболических стероидов;

◊ профессиональные вредности;

◊ воздействие ионизирующего излучения;

◊ контакт с анилиновыми красителями;

◊ контакт с пестицидами;

◊ контакт с тяжёлыми металлами (например, свинцом).

При общем физическом обследовании оценивают рост, массу тела, АД, особенности телосложения, тип распределения волосяного покрова и подкожной жировой клетчатки. Форму и степень развития грудных и половых желёз оценивают по шкале Таннера (Tanner). Проводят осмотр и пальпацию грудных желёз для выявления ложной и истинной гинекомастии.

Проводят осмотр и пальпаторное обследование органов мошонки с указанием положения, консистенции и размеров яичек, придатков и семявыносящих протоков, при этом нормальные размеры яичка соответствуют 15 см³ и больше и определяются с помощью орхидометра Прадера.

Варикоцеле диагностируют и классифицируют [1, 22, 29]:

■ по степени изменения варикозного расширения семенного канатика, определяемого в ортостазе:

■ субклиническая степень варикоцеле определяется только с помощью скротальной термографии и/или допплеровского УЗИ;

■ варикоцеле I степени определяется пальпаторно с использованием приёма Вальсальвы;

■ варикоцеле II степени определяется пальпаторно без приёма Вальсальвы;

■ варикоцеле III степени определяется визуально и пальпаторно;

■ по локализации:

◊ левостороннее;

◊ правостороннее;

◊ двустороннее;

■ по состоянию сперматогенной функции:

◊ с нарушением сперматогенеза;

◊ без нарушения сперматогенеза.

Для выявления состояния придаточных половых желёз выполняется пальцевое ректальное обследование предстательной железы и семенных пузырьков, которые в норме не пальпируются.

В стандартное обследование мужчин входит, помимо анамнеза и физикального обследования, анализ эякулята. Показатели анализа эякулята (табл. 5.1) стандартизируются ВОЗ и распространяются в публикациях ВОЗ по лабораторной проверке и обработке человеческого эякулята (5-е издание).

Таблица 5.1. Нижняя граница стандартных показателей эякулята (пятые центили с доверительным интервалом 95%)

Критерии	Нижняя граница показателя
Объём эякулята, мл	1,5 (1,4-1,7)
Общее количество сперматозоидов (106 в эякуляте)	39 (33-46)
Концентрация сперматозоидов (106 в мл)	15 (12-16)
Общая подвижность (поступательные и непоступательные движения сперматозоидов)	40 (38-42)
Сперматозоиды с поступательным движением, %	32 (31-34)
Жизнеспособность (количество живых сперматозоидов), %	58 (55-63)
Морфология — нормальная форма, %	4 (3,0-4,0)
Другие пороговые значения, определённые консенсусом
pH	>7,2
Пероксидаза-позитивные лейкоциты (106/мл)	<1,0
Дополнительные исследования

Окончание табл. 5.1

Критерии	Нижняя граница показателя
MAR-тест — подвижные сперматозоиды, покрытые антителами, %	<50
Тест на иммуногенность подвижных сперматозоидов с адгезированными частицами, %	<50
Содержание цинка в эякуляте, ммоль/эякулят	>2,4
Содержание фруктозы в эякуляте, ммоль/эякулят	>13
Содержание нейтральной а-глюкозидазы в эякуляте, мЕД/эякулят	<20

Частота выполнения анализа эякулята

Если в соответствии с критериями ВОЗ показатели эякулята находятся в пределах нормативных показателей, то достаточно выполнения 1 теста. Если имеются отклонения от нормы по крайней мере 2 показателей, то это является показанием к обследованию у уролога.

Важно различать следующие понятия для описания отклонений от нормативных показателей эякулята:

◊ олигозооспермия: <15 млн сперматозоидов в 1 мл;

◊ астенозооспермия: <32% подвижных сперматозоидов; ◊ тератозооспермия: <4% сперматозоидов нормальной формы. Довольно часто все 3 параметра встречаются вместе (ОАТ-синдром). В случаях выраженного ОАТ-синдрома (<1 млн сперматозоидов/мл), как при азооспермии, отмечается высокая встречаемость обструкции семенных путей, а также генетических аномалий.

Рекомендации [48]	СР
Если, в соответствии с критериями ВОЗ, имеются отклонения от нормы по крайней мере 2 показателей, то это является показанием к андрологическому обследованию	A
Оценка андрогенного статуса должна проводиться в соответствии со стандартами ВОЗ по обследованию, постановке диагноза и лечению бесплодных пар. Это позволяет использовать методы доказательной медицины в такой междисциплинарной области, как репродуктивная медицина	C
Анализ эякулята должен проводиться согласно рекомендациям, отражённым в ВОЗ по лабораторному исследованию эякулята человека и взаимодействию сперматозоидов с цервикальной слизью (5-е издание)	A*

* Степень доказательности повышена на основании Консенсуса группы специалистов.

Гормональное обследование

Для выявления эндокринных нарушений и уточнения генеза бесплодия необходимо определение следующих половых гормонов в крови: ФСГ, ЛГ (лютеинизирующий гормон), тестостерона, пролактина, Е2 (эстрадиол) и, желательно, тестостерона, связанного глобулинами.

При азооспермии или выраженной олигоастенотератозооспермии необходимо различать обструктивные и необструктивные причины. Нормальный уровень ФСГ и достаточный размер обоих яичек может стать критерием для того, чтобы заподозрить обструкцию. Однако у 29% мужчин с нормальным уровнем ФСГ тем не менее имеются нарушения сперматогенеза.

Забор крови для определения гормонов выполняют с 9.00 до 11.00 для исключения влияния циркадианного ритма и при половом воздержании не менее 2 дней. Перед исследованием не следует проводить каких-либо обследований, включая инструментальные. Если полученные результаты не соответствуют предполагаемому диагнозу или противоречивы, исследование следует повторить.

Достоверный показатель андрогенной функции половых желёз — определение тестостерона как гормона, обладающего наиболее важным, специфическим и общим действием на мужской организм. Наиболее часто определяют концентрацию общего тестостерона, который циркулирует в крови в связанном с белками (98%) и в свободном состоянии (2%). Однако именно свободный тестостерон взаимодействует с рецепторами и обладает биологической активностью. В связи с этим знание уровня свободного тестостерона позволяет выявить различные гормонально-поведенческие корреляции и объективно оценить эффективность гормонотерапии.

Гипергонадотропный гипогонадизм

Первичный гипогонадизм развивается в результате непосредственного поражения яичек патологическим процессом, при этом наблюдаются недостаточная продукция андрогенов яичками и ответное повышение продукции гонадотропинов. Причины могут быть врождёнными и приобретёнными.

■ Врождённые: синдром Клайнфелтера (иногда в сочетании с гинекомастией), анорхия, синдромы Нунан, Рейнфенштейна (неполной маскулинизации), Дель-Кастилло (отсутствие герминативных клеток).

■ Приобретённые: перенесённый орхит, перекрут яичка, кастрация и цитотоксическая терапия.

Вторичный гипогонадизм развивается вследствие гипоталамогипофизарной дисфункции, что выражается снижением секреции гонадотропинов. Его причины следующие.

■ Гипоталамические нарушения.

■ Врождённые: синдромы Кальмана, Лоренса—Муна—Барде—Бидля, Прадера—Вилли, атаксия Фридрейха.

■ Приобретённые: постэнцефалитический, посттравматический, опухолевый, при гранулёматозных заболеваниях, системных заболеваниях.

■ Гипофизарные нарушения.

■ Врождённые: аплазия, изолированная недостаточность гонадотропинов с преимущественным дефицитом ЛГ и ФСГ, синдром Мэддока.

■ Приобретённые: травма, опухоль, гипофизэктомия, сосудистая недостаточность.

При подозрении на гипогонадотропный гипогонадизм необходимо в плане обследования выполнять МРТ головного мозга (гипофиза) и тест со стимуляцией ЛГ рилизинг-гормона (люлиберина).

Базальный (фоновый) уровень гормонов чаще характеризует заболевание в общем, и по нему не всегда можно определить степень эндокринных нарушений. Проведение в таких сомнительных случаях функциональных и гормональных проб [проба с хорионическим гонадотропином (ХГ), тест с ЛГ рилизинг-гормоном] позволяет оценить состояние различных звеньев репродуктивной системы, уточнить характер поражения и разграничить патологические отклонения и варианты физиологической нормы.

Измерение концентрации тестостерона в крови следует проводить у мужчин с клиническими признаками гипогонадизма, нарушениями сексуальной функции и при патозооспермии.

Определение уровня ФСГ в крови выполняют для дифференциальной диагностики гипогонадизма, оно имеет прогностическую ценность для пациентов с варикоцеле и патозооспермией, поскольку высокая его концентрация не позволяет надеяться на восстановление фертильности.

По данным ряда авторов, целесообразность определения ЛГ в крови заключается в выявлении соотношения ЛГ/тестостерон, что будет указывать на резистентность клеток Лейдига и плохой прогноз в терапии бесплодия. Показания для измерения уровня пролактина в крови — ЭД, клинические признаки гипоандрогении и низкая концентрация тестостерона. Определение концентрации Е2 в крови проводят пациентам с гинекомастией, которая может наблюдаться при опухолях надпочечников или яичек.

Микробиологическое исследование

Воспалительный процесс мужской репродуктивной системы является одной из частых причин мужского бесплодия. Высокая частота инфекций половых органов в браке обусловлена распространённостью воспалительного процесса, возможностью длительного бессимптомного поражения половых желёз, имеющего часто хроническое и рецидивирующее течение.

Выделяют различные патогенетические механизмы влияния инфекции на физиологию репродуктивного процесса:

■ микроорганизмы оказывают прямое и непосредственное действие на сперматозоиды, вызывая их агглютинацию и иммобилизацию

(например, хламидии активизируют процессы апоптоза сперматозоидов или, локализуясь на сперматозоидах, снижают подвижность за счёт механического фактора);

■ нарушение секреторной функции половых желёз приводит к изменению реологических и химических компонентов эякулята, поддерживающих и защищающих факторов, тем самым влияя на функциональное состояние сперматозоидов (большинство ИППП);

■ вызывая воспаление и склероз в тканях, инфекция создаёт условия для нарушения проходимости путей для сперматозоидов (гонококковое поражение органов половой системы);

■ инфекции активизируют возникновение иммунологических реакций, с появлением антиспермальных антител (АСАТ) становится невозможным продвижение сперматозоидов к яйцеклетке. Показания для проведения микробиологического исследования: изменения в анализе мочи, нормального объёма спермы, нарушение подвижности и агглютинация сперматозоидов, отклонения в биохимических показателях спермы и секрета половых желёз, ИМП, простатит, эпидидимит, скрытые инфекции семявыносящих путей и заболевания, передаваемые половым путём.

Проведение инфекционного скрининга основывается на выполнении следующих исследований: цитологического анализа отделяемого уретры, секрета простаты и семенных пузырьков, бактериологического анализа спермы и секрета простаты: ПЦР-диагностики хламидий, микоплазм, уреаплазм, цитомегаловируса, вируса герпеса.

Генетическое обследование

Значительная часть случаев мужского бесплодия, расценивавшихся ранее как идиопатические, связана с генетическими отклонениями, которые могут быть выявлены при тщательном изучении родословной и анализе кариотипа, что в конечном счёте позволит правильно поставить диагноз и провести адекватное лечение. Среди причин, приводящих к нарушению фертильности мужчин, патологические изменения хромосом составляют 5—15%. У мужчин с олигозооспермией хромосомные аномалии определяют в 11% случаев, а при азооспермии — в 21% случаев [5, 8, 24]. Патозооспермия может быть обусловлена хромосомными аберрациями как в соматических, так и в половых клетках. В связи с этим не вызывает сомнения тот факт, что в определённых клинических ситуациях необходимо проводить цитогенетический и морфологический анализ хромосом. В этом случае исследование включает изучение кариотипа соматических клеток, позволяющих определить числовые и структурные аномалии митотических хромосом по лимфоцитам периферической крови и половых клеток в эякуляте и/или биоптате яичка. Высокая информативность количественного кариологического и цитологического анализа половых клеток позволяет выявить различные на-

рушения на всех стадиях сперматогенеза, что во многом предопределяет тактику ведения бесплодной супружеской пары.

Синдром Клайнфелтера — самый частый генетический дефект, вызывающий азооспермию [2, 8]. На него приходится 14% случаев мужского бесплодия (распространённость — 1 на 600 мужчин). Классический синдром Клайнфелтера проявляется триадой симптомов — недоразвитыми плотными яичками, гинекомастией и азооспермией [2, 8]. В 90% случаев синдром Клайнфелтера обусловлен полисомией по Х-хромосоме (кариотип 47 XXY), в 10% — мозаицизмом 46 XY/47 XXY. Фертильность больных возможна при мозаицизме и лёгких формах синдрома.

Эта аномалия хромосом обусловлена изменением их структуры и числа, она представляет собой вариант синдрома Клайнфелтера и проявляется у мальчиков пубертатного возраста гинекомастией, а у мужчин — азооспермией.

Эта хромосомная аномалия встречается примерно с той же частотой, что и синдром Клайнфелтера, но отличается большим разнообразием фенотипических проявлений. При исследовании спермы выявляют олиго- или азооспермию. При биопсии яичка картина бывает разной, чаще всего это отсутствие сперматогенеза или изолированная аплазия сперматогенного эпителия.

Клинические проявления обоих синдромов весьма сходны, хотя при синдроме Нунан кариотип нормальный (46 XY) или мозаичный (45

X/46 XY).

Делеции Y-хромосомы

Примерно у 7% больных олигозооспермией и у 13% больных азооспермией находят структурные изменения длинного плеча Y-хромосомы [6, 14, 24, 26]. Ген SR7, определяющий развитие яичка, не изменен, однако обширные делеции других участков проявляются нарушением сперматогенеза. Делеции хромосом выявляют в клетках крови с помощью ПЦР. Вероятно, в будущем частью исследования спермы станет и анализ дезоксирибонуклеиновой кислоты сперматозоидов. Поскольку у мужчин с делециями Y-хромосомы азооспермия бывает не всегда, при искусственном оплодотворении генетический дефект будет наверняка передаваться сыновьям.

Проведение генетического обследования особенно важно перед использованием вспомогательных репродуктивных технологий, в частности интрацитоплазматической инъекции сперматозоида, так как дефектный генетический материал может стать причиной невынашивания

беременности, а в случае родоразрешения быть переданным следующим поколениям.

Проводят для изучения морфологических и физиологических свойств семенной жидкости, что важно в оценке патологических изменений сперматогенеза. Практическое значение получило определение в сперме лимонной кислоты, кислой фосфатазы, ионов цинка, фруктозы. Секреторную функцию простаты оценивают по содержанию лимонной кислоты, кислой фосфатазы и цинка. Отмечена чёткая корреляция между этими показателями, поэтому можно определять только два показателя: лимонную кислоту и цинк. Функцию семенных пузырьков оценивают по содержанию фруктозы. Это исследование особенно важно выполнять при азооспермии, когда низкий уровень фруктозы, рН и ненормально высокое содержание лимонной кислоты указывают на врождённое отсутствие семенных пузырьков [1, 6, 10, 24].

Включают термографию и УЗИ. Термографический анализ органов мошонки, позволяющий выявлять субклинические стадии варикоцеле и контролировать эффективность хирургического лечения, проводят с помощью специальной термографической пластины или дистанционного тепловизора.

У больных варикоцеле при термографии отмечается термоасимметрия правой и левой половины мошонки в пределах от 0,5 до 3,0 °C. Данный метод позволяет устанавливать температурные соотношения также при гидроцеле, паховой грыже, воспалительных заболеваниях органов мошон-

ки. УЗИ выполняют для оценки анатомо-функционального состояния простаты и семенных пузырьков в сагиттальной и поперечной плоскостях с помощью наружного либо трансректального датчика; ультразвуковая допплерометрия имеет аналогичные с термометрией показания.

Для определения АСАТ применяются радиоиммунный анализ, твёрдофазный иммуноферментный анализ и иммуноглобулиновый тест на полиакриловых микросферах (IBT). В настоящее время описано более 90 антигенов сперматозоидов, которые являются как полифункциональными, так и блокирующими тот или иной сегмент взаимодействия сперматозоида и яйцеклетки. Наиболее подробно изучены несколько спермальных антигенов (САГ), ассоциированных с бесплодием, а также кодирующие их гены. Эти САГ: YWK-11, BE-20, rSMP-B, BS-63, BS-11, HED-2, каждый из которых отличается от остальных по структуре и синтезируется разными клетками репродуктивного тракта (половыми клетками, клетками эпителия придатка яичка и клетками Сертоли). Все изучаемые АСАТ обладают агглютинирующими или иммобилизирующими сперматозоиды свойствами. К методам диагностики иммунологического бесплодия, связанного с выработкой АСАТ, относятся следующие.

■ Посткоитальный тест, или тест взаимодействия сперматозоидов со слизью шейки матки. Он проводится в двух вариантах:

◊ тест in vivo (проба Шуварского—Симса—Хюнера). Пациентка приезжает на исследование после полового акта в дни, предшествующие овуляции. Исследуется содержимое влагалища и шейки матки. Хотя допустимый срок между половым актом и исследованием 24 ч, рекомендуется проведение этой пробы через 3—12 ч после полового акта. Отрицательный («плохой») тест — когда подвижность сперматозоидов в половых путях женщины часто снижается;

◊ тест in vitro (проба Курцрока—Миллера). Супруги приезжают на исследование в дни, предшествующие овуляции. Муж сдаёт сперму, а у жены берётся капелька слизи шейки матки. Оценивается взаимодействие сперматозоидов и слизи шейки матки под микроскопом. Отрицательным («плохим») результатом теста является снижение поступательного движения сперматозоидов в слизи шейки матки.

■ MAR-тест. Тест, который определяет процент сперматозоидов, связанных с антителами классов IgG и IgA (прямой MAR-тест), и титр антиспермальных антител в биологических жидкостях (спермоплазма, слизь шейки матки, плазма крови) (непрямой MAR-тест). Тест является международно признанным стандартом диагностики АСАТ, обладает средней специфичностью и не всегда высокой чувствительностью.

■ Immunobead-тест. Является аналогом MAR-теста. Спектры антител, определяемых тестами MAR и immunobead, не всегда совпадают, что объясняет часто наблюдаемое расхождение между результатами тестов у одного и того же пациента.

■ Иммуноферментный метод (ELISA). Обычно используется для определения АСАТ в плазме крови. Является дополнительным методом диагностики АСАТ. Высокие титры АСАТ, определяемые методом ELISA, в крови у женщин не всегда связаны с ухудшением прогноза наступления беременности. Следует помнить, что самой частой причиной отрицательного посткоитального теста является наличие АСАТ в сперме (т.е. проблема связана с мужем), а не в шейке матки. Однако очень часто наблюдается сочетание роли как мужских, так и женских факторов. Посткоитальный тест является одним из самых «капризных» тестов в обследовании бесплодия. Достаточно велик процент ложных результатов этого исследования. Поэтому посткоитальный тест необходимо дополнять проведением специальных исследований на АСАТ [1, 8, 13, 27].

Тестикулярную биопсию проводят у пациентов с азооспермией, отсутствием в эякуляте клеток сперматогенеза, нормальными объёмом яичек и концентрацией ФСГ в плазме крови. Результат теста оценивают как нормо-, гипо- и асперматогенез. Рекомендуют применять открытую биопсию и при наличии сохранённого сперматогенеза проводить хирургическую коррекцию семявыносящих путей одновременно. Данную манипуляцию желательно проводить в условиях клиники ВРТ, чтобы предотвратить потери биопсийного материала и минимизировать риск развития аутоиммунного бесплодия, возникающий при повторном повреждении гематотестикулярного барьера. Данный метод позволяет выполнять дифференциальную диагностику между обтурационной и необтурационной формами азооспермии, определяя степень патологического процесса.