Рисунок 3 . Ассоциация рвоты с токсическими эффектами высоких доз цисплатина

одного пациента 13 лет с пресакральной тератобластомой и метастазами во внутригрудные лимфатические узлы, которому в другом учреждении была проведена непрограммная полихимиотерапия с кумулятивной дозой блеомицина 240 мг/м² поверхности тела с консолидацией эффекта лучевой терапией на область средостения в суммарной очаговой дозе 18 Грей. Блеомициновая легочная токсичность развилась у 2 пациентов: у больной в возрасте 2 лет и 2 мес. и больного 13 лет. Кумулятивная доза блеомицина составила 210 мг/м² и 240 мг/ м² соответственно. Клинические симптомы, развившиеся в течение 2-4 недель после окончания полихимиотерапии блеомицином, проявлялись интерстициальным пульмонитом с исходом в легочный фиброз.

При анализе клинического материала заострена проблема ранее не описанной в отечественной литературе вегетативной нейропатии у детей раннего возраста, которая является грозным осложнением, требующим проведения дифференциальной диагностики с широким кругом заболеваний и осложнений химиотерапии.

Проведен ретроспективный анализ историй болезни 31 пациента раннего возраста (от 3 месяцев до 4 лет), которым проводилось лечение по поводу нейрогенных опухолей. Особенностью протоколов лечения нейрогенных опухолей является более частое, чем обычно, введение винкристина. Проанализировано 60 курсов химиотерапии, которые в протоколах NB94A (CAV) и VP16/Carbo-CADO практически идентичны, состоят из 5-ти дневного курса, в состав которых входит циклофосфамид 300 мг/м² 1- 5 дни внутривенно капельно, доксорубицин в курсовой дозе 60 мг/м² внутривенно капельно и винкристин, который вводится в стандартной дозе 1,5 мг/ м² поверхности тела внутривенно струйно в 1и 5 дни курса химиотерапии. Характеристика пациентов, включенных в анализ по развитию вегетативной нейропатии, представлена в таблице 12.

Проанализировано развитие нейротоксичности вегетативной нервной системы в 60 курсах химиотерапии CAV и CADO. Переносимость лечения у всех больных была удовлетворительной, однако во всех случаях (100%) развивалась гематологическая токсичность 3- 4 степени по шкале ВОЗ. Развитие пареза кишечника различной степени выраженности, вплоть до паралитического илеуса, выявлено после 37 курсов химиотерапии (61,7%), что соответствовало двум введениям винкристина в стандартной дозе.
Таблица 12. Характеристика пациентов, включенных в анализ по развитию вегетативной нейропатии (n=31)

Возраст	3 мес. – 4 года (1,9 лет)
Пол (М:Ж)	2,3:1
CADO (винкристин, циклофосфан , доксорубицин)	16 курсов
CAV (циклофосфан, винкристин, доксорубицин)	34 курса
Локализация опухоли: Забрюшинное пространство Средостение Голова/шея Малый таз	14 (45,8%) 12 (38,7%) 4 (12,9%) 2 (6,5%)

Адинамический илеус (паретический) развился в 8 случаях (13,3%) и характеризовался значительным ухудшением состояния больных. Клинические проявления включали полный отказ от еды, аускультативное ослабление или полное отсутствие кишечной перистальтики, увеличение в размерах живота за счет метеоризма и растяжения петель кишечника, перкуторно определяющимся тимпаническим звуком. Лабораторные исследования включали определение уровней Na⁺, К⁺, Са²⁺ и Mg²⁺, полной формулы крови, активности амилазы. При рентгенографии органов брюшной полости (в вертикальном положении) выявлялись диффузное распределение газа по кишечнику, иногда выявлялись чаши Клойбера. Характеристика клинических симптомов паралитического илеуса представлена в таблице 13. Для исключения других причин паретического илеуса проводилась дифференциальная диагностика с внутрибрюшинным воспалительным процессом, перфорацией полого органа брюшной полости, гипокалиемией, гипомагнезиемией, сепсисом, обтурационной, спастической, странгуляционной непроходимостью, плевропневмонией.
Таблица 13. Характеристика пациентов и клинические симптомы при развитии паралитического илеуса, индуцированного химиотерапией винкристином (n=8)

Признак	Абс. числа	%
Возраст	3 мес. –4 года
Пол (М:Ж)	5:3
Опухоль забрюшинного пространства	6	75
Другая локализация нейрогенной опухоли	2	25
Беспокойство (боли в животе)	8	100
Отказ от еды	8	100
Рвота	8	100
Вздутие живота	8	100
Ослабление/отсутствие перистальтики	8	100
Гипокалиемия	4	50
Повышение альфа-амилазы	1	12,5
Нейтропения	7	87,5
Лихорадка	8	100
Синдром дыхательных расстройств	6	75

Консервативное лечение паралитического илеуса, индуцированного винкристином, включало: коррекцию водно-электролитных нарушений, гипокалиемии и гипомагниемии; коррекцию кислотно-щелочного равновесия; восстановление объема циркулирующей крови; декомпрессию желудка и кишечника назогастральным зондом; активацию кишечной перистальтики; детоксикационную и антибактериальную терапию; сердечно-сосудистую терапию; профилактику и устранение синдрома дыхательных нарушений. Перистальтика кишечника на фоне интенсивного лечения возобновлялась в тонкой кишке через 24-72 часов, толстой кишке — через 3-5 суток. В таблице 14 представлена рентгенологическая семиотика паралитического илеуса, индуцированного винкристином.

Клинические проявления винкристиновой вегетативной нейропатии обладали выраженным полиморфизмом, причем наибольшую опасность представляла вегетативная нейропатия, проявляющаяся паралитическим илеусом. Знание клинической симптоматики этого вида нейропатии, своевременной и правильной оценки комплекса симптомов и правильной интерпретации лабораторных данных одновременно с назначением посиндромного лечения способствовала благоприятному исходу при этом ургентном осложнении цитостатического лечения. Смертей от паралитического илеуса не было.

В работе освещен малоизвестный вопрос в детской онкологической практике – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (НСАДГ). При ретроспективном анализе историй болезни умерших больных, получавших химиотерапию до эры внедрения полноценного сопроводительного лечения при химиотерапии, в 4 случаях установлен прижизненно невыявленный синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. Характеристика указанных больных и клинические симптомы синдрома НСАДГ представлены в таблице 15.

При анализе клинических данных обращало внимание то, что прогрессирующая симптоматика развивалась в течение 18-36 часов. Первыми симптомами были, как правило, анорексия, рвота, жажда, т.е. те симптомы, которые можно было принять за обычные осложнения химиотерапии. Во всех случаях одновременно отмечалась слабость, адинамия. Неврологические симптомы развивались постепенно, в течение 1-3 часов и проявлялись судорогами, спутанностью сознания, комой. Все больные были переведены в отделение реанимации, где проводилась искусственная вентиляция легких, назначались диуретики, кардиотоники. Проводилась дифференциальная диагностика с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому или геморрагическому типу. Однако в связи с прогредиентным прогрессированием неврологической общемозговой и стволовой симптоматики проводимые реанимационные мероприятия успеха не имели. При аутопсиях, проведенных в трех случаях, выявлены отек и набухание головного мозга при отсутствии инфарктов или кровоизлияний в вещество головного мозга. Сопоставляя патоморфологические данные и лабораторно выявленную выраженную гипонатриемию, посмертно или ретроспективно были сделаны выводы о наличии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона, приведшие к смерти больных.
Таблица 15. Характеристика больных с посмертно установленным синдромом НСАДГ

Возраст, пол	Диагноз	Предполагаемый этиологический фактор	[C]Na мгЭкв/л	Клинические симптомы (в порядке прогрессирования)
Д., 9 мес.	Нефробластома	Винкристин (10 недель еженедельного введения)	124	Анорексия Судороги Кома Смерть
Д., 12 лет	В-клеточная неходжкинская лимфома	Сепсис Винкристин	122	Рвота Гипорефлексия Спутанное сознание судороги Смерть
Д., 7 лет	Рецидив неходжкинской лимфомы	Сепсис Винкристин Отмена глюкокортикоидов	126	Отказ от еды Кома Судороги Смерть
М., 4 лет	Медуллобластома червя мозжечка	Винкристин Цисплатин Несбалансированная инфузионная терапия	126	Жажда Головная боль Судороги Кома Смерть

Таким образом, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона в данных клинических наблюдениях носил молниеносный характер, был обусловлен общей тяжестью состояния больных, недооценкой клинических данных и недостаточным лабораторным обследованием при начальных клинических признаках этого синдрома.
Таблица 16. Клиническая характеристика пациентов с развитием гипонатриемии

Диагноз	Возможная причина гипонатриемии	Число больных	Число эпизодов гипонатриемии
Нефробластома	Винкристин	4	9
Нейрогенные опухоли	Вторичный пиелонефрит, сепсис	3	3
Нейрогенные опухоли	Винкристин, цисплатин, циклофосфан	3	4
Медуллобластома	Винкристин, цисплатин	1	2
Опухоли ЦНС	Винкристин, Высокие дозы метотрексата, гиперинфузия, септическое состояние, отмена глюкокортикоидов	2	5
Рак коры надпочечника	Сольтеряющая форма, ранний послеоперационный период	1	1
Саркома мягких тканей	Фебрильная нейтропения	3	3
Саркома Юинга	Фебрильная нейтропения	2	2
Остеосаркома	Цисплатин, фебрильная нейтропения	3	3

В последнее время (1997-2008гг.) эпизоды гипонатриемии во время проведения химиотерапии, при развитии септических осложнений находятся под пристальным вниманием детского онколога и подлежат коррекции немедленно после регистрации таковых. При электролитном мониторинге, являющимся рутинным методом при проведении химиотерапии, зарегистрировано 32 эпизода гипонатриемии менее 132 мгЭкв/л ([C]_Na=125-132 мгЭкв/л) у 22 пациентов (табл. 16). Причины гипонатриемии были разнообразны и связаны, в основном, с назначением цитостатичесих препаратов, диуретиков, гипотонических инфузионных растворов, септическими осложнениями. Клинические симптомы при выявленной минимальной гипонатриемии неспецифичны и проявлялись в виде вялости, адинамии, снижения аппетита.

На основании обобщения клинического опыта выделена группа пациентов высокого риска по развитию синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона, которая представлена в таблице 17. Лечение заключалось в ограничении поступления жидкости, назначении инфузии физиологического раствора натрия хлорида 500 мл/м²/24 часа с дополнительным возмещением текущих потерь жидкости с мочой физиологическим раствором. В случае развития неврологических симптомов (судороги или рвота) назначалась инфузия гипертонических солевых растворов (200 мл 1.5% раствора NaCl в течение 6-8 часов, затем медленнее до нормализации показателей в течение 24-72 часов). Для поддержания диуреза использовался фуросемид в дозе не более 1 мг/кг. В 1 случае спутанности сознания, судорог и развития комы больному проводилась коррекция электролитов в реанимационном отделении при искусственной вентиляции легких.

Основными клиническими проявлениями реакций гиперчувствительности немедленного типа был резкий подъем температуры до и выше фебрильных цифр (93,8%), нередко с потрясающим ознобом с появлением инспираторной одышки (75%), тахикардией (87,5%). Снижение артериального давления зарегистрировано у половины пациентов, имевших признаки анафилаксии. Эритема кожных покровов (75%) сопровождалась кожным зудом. Осиплость голоса, появление крапивницы явились минимальными проявлениями среди всех зарегистрированных реакций гиперчувствительности и составило 18,8% и 25% соответственно.

Проявления гиперчувствительности у 16 пациентов требовали немедленного лечения: назначения антигистаминных препаратов, всем больным, по меньшей мере, однократно были назначены глюкокортикоиды внутривенно. Все клинические проявления после назначения антигистаминных препаратов претерпевали обратное развитие в течение 20-180 минут. В последующем 16 больным, имевшим анафилаксию во время проведения первого курса химиотерапии ВЕР, проведено от 3 до 5 курсов химиотерапии ВЕР, всего проведено 104 курса аналогичного режима. Перед введением блеомицина в последующие курсы химиотерапии больным обязательно проводилась премедикация, состоящая из внутривенного введения антигистаминных препаратов в возрастных дозировках и глюкокортикоидов непосредственно перед болюсной инфузией блеомицина. В таблице 19 представлены данные по уменьшению частоты анафилактических реакций после проведения премедикаций.

Таким образом, как видно из таблицы 19, использование премедикации перед повторным введением блеомицина у больных с зарегистрированной ранее анафилактической реакции на этот препарат, уменьшил частоту побочных эффектов: лихорадки на 89%, эритемы кожных покровов на 74,1%, приступов удушья на 69,3%, падения артериального давления на 46,2% .

Проведение профилактических мероприятий сделало возможным окончание программного лечения у всех 16 больных (100%), имевших реакцию гиперчувствительности немедленного типа на блеомицин.