«Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей» 14. 00. 09 педиатрия 14. 00. 14 онкология

Работа выполнена в Государственном учреждении «Российская детская клиническая больница Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (Москва)», на кафедре госпитальной педиатрии и на кафедре онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

доктор медицинских наук, профессор Белогурова Маргарита Борисовна

доктор медицинских наук, профессор Эрман Михаил Владимирович

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Гершанович Михаил Лазаревич

Защита состоится 14 декабря 2009 г. В 10:00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.087.03 при ГОУ ВПО СПбГПМА Росздрава по адресу: 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2

Автореферат разослан “___” _______________ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Даже поверхностный анализ истории использования цитостатической терапии с момента первых наблюдений лимфопении с последующей гипоплазией красного костного мозга после отравления горчичным газом и первых попыток целенаправленного использования этого эффекта для лечения лимфопролиферативных состояний [Rhoads C., 1946; Karnofsky D., 1958] до формирования фундаментальных представлений о действии основных фармакологических групп препаратов, используемых для лечения неопластических заболеваний [Wiemlann MC, Calabresi P., 1985] и разработки высокоэффективных схем цитостатической терапии [см.: "New Guidelines Updates from National Comprehensive Cancer Network" Cancerwatch Online, Volume 13 Issue Number 3, March 2004] приводит к выводу о наличии устойчивой тенденции к постепенному переносу накопленного в области онкологии опыта применения этих препаратов на прочие классы заболеваний, в процессах саногенеза которых необходимо, по современным представлениям, усилить иммуносупрессию. Причем, детский и юношеский возраст традиционно [Goodman L. et al., 1946; Farber S., et al., 1948] является наиболее перспективным с точки зрения отработки новых схем терапии многих заболеваний, что обусловлено особенностями становления процессов иммунологического контроля и – в немалой степени – лучшим прогнозом.

В настоящее время в педиатрической практике программы цитостатической терапии применяются при лечении очень широкого круга заболеваний, входящих в компетенцию ревматологов, кардиологов, нефрологов, пульмонологов, гематологов и других специалистов. [Kliegman R. M. et al, 2007]. Вместе с тем, надо признать, что до сих пор в клинической педиатрии показания к назначению цитостатиков и сами программы терапии детализированы значительно меньше в отличие от онкологии, где в настоящее время несколько десятков программ цитостатической химиотерапии имеют показания и программы, основанные, как правило, на результатах многоцентровых международных исследований. В значительной мере, результатом такой детализации явилось и введение с 90-х годов прошлого века раздела «Сопроводительное лечение» («Supportive drugs») в качестве декретированного направления разработки программ терапии онкологических заболеваний [Eckhardt S., 2006], весьма востребованного в терапии онкологических заболеваний взрослых и онкогематологических заболеваний у детей, но практически не разработанного для поддержки цитостатических программ терапии солидных опухолей у детей.

Вместе с тем, хорошо известно, что при солидных опухолях у детей химиотерапия является ключевым элементом лечения. В последние десятилетия в экономически развитых странах удалось добиться перелома в диагностике и лечении злокачественных опухолей у детей: из фатальной рак превратился в курабельную патологию [Дурнов Л.А., 2005, Румянцев А.Г., 2003, Ковалев В.И. и соавт., 2001, A. Medaws, 2008, G. Schaub, 2008]. Химиотерапия, как метод высокоэффективного лечения многих опухолей у большинства опухолей у детей, занимает в настоящее время лидирующее место в лечении абсолютного большинства злокачественных новообразований [Гершанович М.Л., 2009, Переводчикова Н.И., 2006, Klastersky J и соавт., 1999, Lowenthal R.M. и соавт.2006, Nesbit M., 2001]. Комплекс мер, способствующих удовлетворительной переносимости химиотерапии, получивший название сопроводительного лечения [Гершанович М.Л. и соавт., 2009, Pratt C., 2004, Meadows A.T., 2005, Lansky S., 1999] в существенной степени обеспечил прогресс в терапии онкологических заболеваний.

Как известно, химиотерапия наряду с цитопатическим действием на опухолевую пролиферацию оказывает также повреждающее действие и на нормальные ткани организма, нарушая его гомеостаз, физиологическое взаимодействие органов и систем. Дозо-лимитирующими факторами в переносимости цитостатического лечения являются различные степени толерантности физиологических тканей и систем организма [Lowenthal R.M., 2001, Meadows A., 2002]. Таким образом, искусство проведения цитостатического лечения связано, в первую очередь, не только с формальным соблюдением режима введения цитостатиков в организм больного, сколько с возможностью профилактики и лечения острых и отсроченных осложнений химиотерапии, т.е., с проведением сопроводительного лечения. Прогресс в химиотерапии детей, больных раком, состоит наряду с внедрением интенсивных схем цитостатического лечения, в предотвращении и коррекции дозолимитирующих факторов, являющихся неизбежным следствием химиотерапии. Сопроводительное лечение является интегральным дополнением и неотъемлемой частью современных программ и протоколов лечения различных нозологических форм. Основными разделами сопроводительного лечения являются: профилактика инфекционных осложнений; лечение инфекционных осложнений в периоде цитостатически индуцированной аплазии кроветворения; коррекция электролитных нарушений во время цитостатического и антибактериального лечения; трансфузионная и заместительная терапия компонентами крови; профилактика и лечение тошноты и рвоты, кардиотоксичности, нейро -, нефро -, и уро- токсичностей, легочной токсичности, других видов органной токсичности, индуцированных химиотерапией; энтеральное питание; проведение целенаправленного психологического консультирования пациентов и их родителей [Гершанович М.Л. и соавт., 2009, Ковалев Д.В. и соавт, 2004, Румянцев А.Г и соавт., 2005, Meadows A, 2002]. Комплексное лечение детей, страдающих злокачественными новообразованиями, системными заболеваниями требует возможности диагностики и лечения специфических неотложных состояний, при которых наряду с проведением реанимационных мероприятий, требуется либо назначение химиотерапии, либо лечение ее осложнений.

В настоящее время при выборе программ сопроводительного лечения при полихимиотерапии у детей приходится ориентироваться на опыт иностранных специалистов. В сентябре 2009 года при запросе по ключевым словам «supportive treatment polychemotherapy children” поисковый сервер Google предоставлял 86800 ссылок, при запросе по ключевым словам «сопроводительное лечение полихимиотерапия дети» - 193 ссылки. В отечественной практике вопросы объемов сопроводительного лечения при химиотерапии солидных опухолей в большей степени носят характер спорадических публикаций по отдельным разделам сопроводительного лечения и, в основном, при гемобластозах. Они преимущественно касаются гематологической токсичности, инфекционных осложнений в периоде нейтропении, индуцированных химиотерапией. Недостаточно освещены и научно проработаны основы проведения сопроводительной терапии, систематизация специфических неотложных состояний у детей, страдающих раком, меры профилактики органной негематологической токсичности.

Химиотерапия, как вид цитопатического и иммуносупрессивного воздействия, широко используемого в лечении широкого спектра заболеваний у детей, нуждается в разработке научно обоснованной модели профилактики и лечения ее осложнений, могущей быть эталоном как для специалистов в области детской онкологии, так и для специалистов в других областях педиатрии.
Цель работы: Разработка научно-методических основ оптимизации программ профилактики, ранней диагностики и поэтапного сопроводительного лечения осложнений цитостатической терапии на модели солидных злокачественных опухолей у детей.
Задачи:

1. 
   Оценить эффективность профилактики тошноты и рвоты при использовании высокоэметогенных режимов химиотерапии солидных опухолей у детей, обосновать оптимальный режим антиэметогенного воздействия.
   
2. 
   Изучить кардиотоксическое действие различных режимов назначения антрациклиновых антибиотиков, оценить раннюю и отсроченную кардиотоксичность нового класса антрациклиновых антибиотиков – эпирубицина гидрохлорида.
   
3. 
   Изучить развитие реакций гиперчувствительности на примере анафилактогенного цитостатического препарата блеомицина гидрохлорида.
   
4. 
   Обосновать критерии клинических проявлений, профилактики и лечения легочной токсичности на примере "блеомицинового" легкого.
   
5. 
   Провести анализ фармакокинетики сублетальных доз метотрексата при химиотерапии опухолей центральной нервной системы у детей и выявить закономерности, способствующие удовлетворительной переносимости этого высокотехнологичного лечения.
   
6. 
   Обобщить научно-обоснованные подходы при неотложных состояниях в детской онкологической практике: развития периферической вегетативной нейропатии, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона, проведения циторедуктивной химиотерапии при синдроме компрессии верхней полой вены интраторакально расположенной опухолью.
   
7. 
   Изучить факторы, способствующие повышению токсичности высоких доз цисплатина при остеосаркоме и определить подходы к ее профилактике.
   
8. 
   Оценить показания и эффективность трансфузионной терапии эритроцитарной массы и концентрата тромбоцитов, разработать алгоритм проведения трансфузионной терапии.
   
9. 
   Рассмотреть наиболее частое осложнение химиотерапии – фебрильную нейтропению – с точки зрения минимальных объемов диагностических вмешательств без учета общеизвестной и общепринятой в настоящее время лечебной тактики.
   
10. 
    Обобщить опыт психологического консультирования как неотъемлемой части сопроводительного лечения в детской онкологической практике.
    

На основании обобщения большого клинического материала впервые в клинической педиатрии и детской онкологии:

1. 
   выявлено, что наилучшие показатели полной защиты от острых тошноты и рвоты при высокоэметогенных режимах химиотерапии достигаются комбинацией блокаторов серотониновых рецепторов с дексаметазоном; впервые рассчитан кумулятивный эффект этой комбинации;
   
2. 
   выявлено, что профилактика отсроченной рвоты, индуцированной химиотерапией, лучше всего обеспечивается назначением глюкокортикоидов, либо их сочетанием с блокаторами серотониновых рецепторов;
   
3. 
   выявлено, что эпирубицин гидрохлорид в кумулятивной дозе 450-600 мг/м², значимо более безопасен в плане развития антрациклиновой кардиомиопатии по сравнению с доксорубицином
   
4. 
   определена вероятность развития реакции анафилактического типа при назначении блеомицина и установлено, наличие такой реакции не является противопоказанием для продолжения курса блеомицина при назначение гипосенсибилизирующих средств,
   
5. 
   определена кумулятивная доза риска развития интерстициального пульмонита и легочного фиброза при назначении блеомицина ребенку,
   
6. 
   установлена возрастная динамика клиренса метотрексата, назначенного в сублетальных дозах;
   
7. 
   детально описан синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона и определена вероятность его развития при полихимиотерапии;
   
8. 
   определены вероятность развития вегетативной периферической нейропатии при нейробластоме, вероятность выявления рентгенологических изменений в органах грудной полости при фебрильной нейтропении по ходу проведения химиотерапии и впервые оценена необходимость и эффективность трансфузии концентрата тромбоцитов при миелотоксической химиотерапии;
   
9. 
   с помощью проективных методик определены индивидуальные психологические факторы адаптации детей к цитостатическому лечению, которые способствуют преодолению социальной депривации и эмоциональной реабилитации.
   

Основные результаты работы в настоящее время включены в учебную программу курса онкологии на кафедре онкологии с курсами лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО СПбГПМА, в учебные программы курсов ревматологии, кардиологии и гематологии на кафедре госпитальной педиатрии ГОУ ВПО СПбГПМА, в учебные программы курсов ревматологии и кардиологии на кафедре педиатрии им. И.М.Воронцова ФПК и ПП ГОУ ВПО СПбГПМА, в учебную программу курса детской хирургии на кафедре детской хирургии РГМУ. Предложенные схемы профилактики, диагностики и сопроводительного лечения осложнений цитостатической терапии у детей используются в работе клиники педиатрии №3 клинической базы ГОУ ВПО СПбГПМА, кардиоревматологического отделения СПб ГУЗ "Детская городская больница №2 святой Марии Магдалины", СПб ГУЗ "Детская городская больница №1", СПб ГУЗ "Городская больница №31".

В качестве научно-методических основ оптимизации программ профилактики, ранней диагностики и поэтапного сопроводительного лечения осложнений цитостатической терапии на защиту выносятся:

1. результаты ретроспективного анализа технологии лечения сублетальными дозами метотрексата и применения различных схем сопроводительного лечения при полихимиотерапии у детей и разработанные на его основе принципы формирования комплекса мероприятий по профилактике и лечению негематологической токсичности при программной полихимиотерапии солидных опухолей у детей, в частности: тошноты и рвоты, индуцированных высокоэметогенной химиотерапией, кардиотоксичности антрациклиновых антибиотиков, нефро-и уро- токсичности алкилирующих цитостатиков, включая цисплатин, нейротоксичности цитостатиков, реакции гиперчувствительности, легочной токсичности;

2. клинико-лабораторные описания и основанные на них способы ранней диагностики редко встречающихся в педиатрии специфических неотложных состояний, входящих в группу серьезных побочных эффектов цитостатической терапии - синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона, синдрома компрессии органов средостения, - а также методы терапии паралитического илеуса, индуцированного винкаалкалоидами;

3. разработанные в ходе выполнения работы организационно-методические аспекты междисциплинарного взаимодействия при обеспечении непрерывности сопроводительного лечения осложнений цитостатической терапии в условиях педиатрического стационара;

4. научно-методическое обоснование применения психологического консультирования в комплексе методов сопроводительного лечения при полихимиотерапии у детей.

Материалы диссертационной работы опубликованы более чем в 100 печатных работах, в т.ч. монографиях и учебных пособиях, из них в рекомендованных ВАК изданиях – 32. Результаты работы доложены на 2-ом съезде детских онкологов России (Ростов-на-Дону, 2001), на 9-м Национальном Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002), 9-м международном симпозиуме «Актуальные проблемы детской онкологии», Минск, 2002) на 13-м Национальном российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006) а также на научно-практических конференциях, организованных кафедрами госпитальной педиатрии и онкологии с курсами лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО СПбГПМА (май 2009, август 2009).

Дизайн исследования включал в себя 3 этапа:

1. 
   ретроспективный анализ историй болезни с целью выявления эпидемиологических особенностей и причинно-следственных связей в цепи «программа химиотерапии – осложнения – сценарий сопровождающей терапии» с учетом диагноза,
   
2. 
   систематизация симптомокомплексов, ассоциированных с различными вариантами сопроводительной терапии, определение целей оптимизации и предложение оптимизированных программ терапии,
   
3. 
   сравнение использования неоптимизированных и оптимизированных схем терапии в ходе построения моделей дожития Каплан-Мейер (Kaplan-Meier Product-Limit).
   

Анализированы истории болезни 318 пациентов (198 мальчиков и 120 девочек), находившихся на лечении в отделении онкологии с 1997 по 2005 гг. и отделении полихимиотерапии в 1997-2008 гг Российской детской клинической больницы Росздрава (главный врач – д.м.н., профессор Ваганов Н.Н.). Исследование было одобрено этической комиссией в установленном порядке. В исследование были включены лишь пациенты, получавшие программную химиотерапию, соответствующую стандартным международным лечебным протоколам. Всего проанализировано 1353 курса химиотерапии. При комплексной оценке кардиотоксичности, для определения важности места лучевой терапии в генезе кардиотоксичности на фоне химиотерапии антрациклин-содержащими схемами, наряду с пациентами гепатобластомой, саркомами мягких тканей, костными саркомами, нейробластомой в анализ дополнительно были включены 36 пациентов, страдавших гемобластозами (неходжкинской лимфомой или лимфогранулематозом) и получавших лечение в отделении химиотерапии с 1997 по 2000г. Характеристика пациентов, их возраст и нозологические формы солидных опухолей, включенных в научный анализ, представлена в таблице 1.

Лечение остеосаркомы проводилось по адаптированной программе COSS (Германия), которая включала курсы химиотерапии и оперативное лечение. Лечение проведено 48 пациентам в возрасте от 6 до 17 лет. В курсах AP (Цисплатин/Доксорубицин) использовался цисплатин в дозе 120 мг/м² в виде 5-ти часовой инфузии с гипергидратацией 3000 мл/м² поверхности тела и стимуляцией диуреза осмотическими диуретиками и доксорубицин в дозе 30 мг/м² 1-3 дни в виде часовой инфузии с параллельной стандартной инфузией (2000 мл/м²) в течение 72 часов. Указанные курсы проводились 1 раз в 3 недели. При резистентности к химиотерапии и низком патоморфозе проводилась ротация химиотерапии с проведением курсов IP (ифосфамид/цисплатин), включающих ифосфамид в дозе 3 г/м²с уромитексаном в виде часовой инфузии в дни 1-2, и цисплатин в дозе 120 мг/м² в 3 день с гиперинфузией и стимуляцией диуреза в 3-й день и последующей 72 часовой постинфузией; либо проводилась химиотерапия IE: ифосфамид 2 г/м² 1-5 дни, этопозид 100 мг/м² 1-5 дни внутривенно капельно на фоне инфузионной терапии, с протекцией уромитексаном и противорвотной терапией.

Для лечения сарком мягких тканей использовался модифицированный протокол CWS (Германия). Всего проанализировано 74 пациента в возрасте от 1 года 4 месяцев до 16 лет. Базовым элементом химиотерапевтического лечения были альтернирующие курсы химиотерапии VAIA/VACA. Режимы химиотерапии включали ифосфамид в дозе 3 г/м²в 1-2 дни, винкристин 1,5 мг/м² 1, 8 и 15 дни внутривенно струйно, доксорубицин 40 мг/м² внутривенно болюсно в 1-2 дни курса, либо актиномицин Д 1,5 мг/м² в виде болюсной инфузии, этопозид 150 мг/м² 1-3 дни. Курсы химиотерапии проводились на фоне 24-часовой инфузионной терапии в сочетании с введением уромитексана в суточной дозе 2 г/м². Интервалы между курсами составляли 21 день.

Лечение опухолей центральной нервной системы проанализировано у 63 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 16 лет. Детям проводилось цитостатическое лечение по протоколам HIT-91, HIT-2000 (Германия). Химиотерапевтическая часть протоколов состояла из так называемой «сэндвич»-терапии, включающей альтернирующие курсы цисплатина, ифосфамида, этопозида, высоких доз метотрексата, цисплатина и цитозина арабинозида. Ифосфамид назначался в дозе 3 г/м²поверхности тела 1-3 дни в сочетании с этопозидом 150 мг/м² 4-6 дни на фоне гипергидратации с протекцией уромитексаном. Высокие дозы метотрексата назначались в дозе 5000 мг/м² на фоне форсированного диуреза защелаченной мочой с введением антагониста метотрексата – лейковорина в соответствии с номограммами экскреции метотрексата, начиная с 42 часа в пятую и шестую недели «сэндвич»-терапии. Следующим курсом химиотерапии – на седьмой неделе лечения - завершался курс «сэндвич»-терапии – назначался цисплатин в дозе 40 мг/м²в сочетании с цитозина арабинозидом в повышенной дозе 400 мг/м² на фоне гипергидратации.

При лечении пациентов, страдающих саркомой Юинга (13 человек в возрасте от 2.2 до 16 лет), использовались химиотерапевтические элементы протоколов EICESS, EURO-EWING. Последние включали альтернирующие курсы химиотерапии VAIA/VACA или VIDE/VAC. Режимы химиотерапии включали ифосфамид в дозе 3 г/м² в 1-2 дни, винкристин 1,5 мг/м² 1, 8 и 15 дни внутривенно струйно, доксорубицин 40 мг/м² внутривенно болюсно в 1-2 дни курса, либо актиномицин Д 1,5 мг/м² в виде болюсной инфузии. Курсы химиотерапии проводились на фоне 24-часовой инфузионной терапии в сочетании с введением уромитексана в суточной дозе 2 г/м². Интервалы между курсами составляли 21 день.

В пред- и послеоперационной химиотерапии больных опухолью Вилмса использовался протокол SIOP (Международное общество детских онкологов). Лечение проанализировано у 14 больных в возрасте от 6 месяцев до 8 лет. Химиотерапия опухоли Вилмса имеет дробно-протяженный режим и заключается в еженедельном введении винкристина в дозе 1,5 мг/м² поверхности тела и актиномицина Д в дозе 45 мкг/кг 1 раз в три недели, доксорубицин 1,5 мг/м² 1 раз в в3 недели.

Для лечения 31 пациента нейробластомой в возрасте от 4 месяцев до 4 лет использовался европейский протокол NB 90 (группа высокого риска), который включал цикловую химиотерапию с использованием альтернирующих режимов VP/Carbo (карбоплатин 200 мг/м² и этопозид 150 мг/м² 1-3 дни) и CADO (циклофосфамид по 300 мг/м² 1-5 дни, доксорубицин 30 мг/м² в/в 4-5 дни и винкристин 1,5 мг/ м² 1 и 5 дни). Лечение проводилось на фоне инфузионной терапии.

Токсичность химиотерапии злокачественных опухолей печени проанализирована у 11 пациентов в возрасте от 4 месяцев до 13 лет. Лечение больным проводилось по европейскому протоколу SIOPEL-3 с включением курсовой химиотерапии по схеме PLADO. Каждый курс лечения включал назначение доксорубицина в дозе 60 мг/м² в виде 48-часовой инфузии и цисплатина 80 мг/м² поверхности тела в виде 24-часовой инфузии. Химиотерапия проводилась с интервалом 2 недели на фоне гипергидратации.

Оценка критериев токсичности проведена в соответствии с методическими рекомендациями ВОЗ в модификации SIOP, опубликованные в General methodology for phase II trials in pediatric oncology, 1994.

Оперативное лечение больным с опухолями ЦНС было проведено в НИИ нейрохирургии имени Бурденко Российской АМН – 24 пациентам (директор – академик РАМН, профессор А.Н. Коновалов), отделении нейрохирургии РДКБ (зав. отделением Пальм В.В.) – 17, в территориальных нейрохирургических отделениях – 22 пациентам.

Лучевая терапия проводилась большинству пациентов в Российском научном центре Рентгенорадиологии Минздравсоцразвития России (директор – академик РАМН, профессор Харченко В.П.). Хирургические вмешательства выполнялись в отделении онкологии РДКБ (зав.отд. – Ковалев В.И.), ЛОР-отделении (зав.отд. – Водолазов С.Ю.), отд. гинекологии (зав. отд. – Дядик Т.Г.). Рентгеновская диагностика и компьютерная томография выполнены в рентгеновском отделении РДКБ (зав. отд. Нецветаева Т.Э.) и отделении компьютерной томографии (зав. отд. – д.м.н. Алеханов А.А.), ультразвуковая и электрофизиологическая диагностика выполнены в отделении функциональной диагностики РДКБ (зав. отд. – Сенякович Н.Б.). Морфологическая верификация диагноза и аутопсии выполнены в отделении патологической морфологии РДКБ (зав.отд. – к.м.н. Нажимов В.П.), клинико-лабораторные исследования проводились в клинико-биохимической и клинико-диагностической лабораториях РДКБ (зав. лаб. – Лукьянова Е.Г. и Байдун Л.В.). Статистическая обработка материала с использованием SPSS v.10.0 проведена при участии д.м.н. Попа А.В (НИИ ДОГ ГУ РОНЦ имени Н.Н. Блохина). Психологическое консультирование проводилось научным сотрудником Виноградовой Е.Ю. кафедры медицинской психологии Московского государственного Университета имени М.В. Ломоносова.

Анализ клинических и лабораторных данных проведен по критериям оценки токсичности ВОЗ с использованием компьютерной базы данных и статистической обработкой последних. Математическая обработка полученных данных проводилась в программной среде SPSS. 10,5. Была создана база данных, состоящая из нескольких групп таблиц, связанных между собой ключевыми полями в различных соотношениях. Для сравнения уровней показателей использовались стандартизованные показатели заболеваемости. Общая выживаемость на популяционном уровне рассчитывалась по методу Каплана-Майера, стандартная ошибка вычислялась по формуле Гринвуда, достоверность различий между сравниваемыми группами больных оценивалась по Log rank тесту [Parkin et al, 1991].

Научное консультирование по разделам диссертации проводилось докт. мед. наук, профессором, зав. кафедрой онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии СПбГПМА М.Б. Белогуровой и докт. мед. наук, профессором, зав. кафедрой госпитальной педиатрии СПбГПМА В.Г. Часныком.
Полученные результаты

Тошнота и рвота во время химиотерапии у детей является наиболее стрессовым побочным эффектом. Применение антагонистов серотонина при полихимиотерапии у детей неоднозначно снижает эметогенность цитостатиков с высоким эметогенным потенциалом. В связи с этим нами была предпринята попытка определить сравнительную эффективность антагониста серотониновых рецепторов - гранисетрона, глюкокортикоида дексаметазона и их сочетания «дексаметазон+гранисетрон» у пациентов с высокоэметогенной химиотерапией. Анализированные нозологические формы и соответствующие им схемы химиотерапии представлены в таблице 2.

В исследование включены 43 больных, которым проводилась программная химиотерапия по поводу сарком мягких тканей (протокол CWS-96) и саркомой Юинга (протокол EURO-EWING-99), при этом проанализированы те курсы химиотерапии, в которых одним из компонентов являлся ифосфамид – высокоэффективный и высокоэметогенный цитостатик в курсовой дозе более 6 г/м² поверхности тела (от 6 до 9 г/м²): схемы IVA², VAI, IVA³, IVE (протокол CWS-96), VIDE, VAI (протокол EuroEwing-99). Другие цитостатики, применяемые в указанных выше схемах были: актиномицин-Д, доксорубицин, этопозид, винкристин. Критериями исключения из ретроспективного анализа были: наличие тошноты и рвоты любого генеза за 24-72 часа до химиотерапии; эпилептические припадки в анамнезе и связанный с ними прием противосудорожных препаратов; другие причины тошноты и рвоты (обструкция кишечника, пищевода опухолью, опухоли ЦНС); повышенные печеночные пробы (АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубин); конкурентное лечение глюкокортикоидами или бензодиазепинами; одновременная лучевая терапия; оценка статуса пациента по шкале Карновского (в модификации Lansky) менее 40.

В курсах полихимиотерапии первой группы (109 курсов химиотерапии) в качестве противорвотного прикрытия использовался дексаметазон в дозе 8-10 мг внутривенно в виде короткой инфузии в 50-100 мл физиологического раствора хлорида натрия каждые 12 часов в дни химиотерапии и в течение 1-2 дней по ее окончании также на фоне продолжающейся инфузионной терапии. Во второй группе курсов химиотерапии (137 курсов) гранисетрон назначался из расчета 40 мкг/кг (максимально 3 мг) внутривенно струйно в виде медленной инъекции каждые 12 часов во время химиотерапии и в течение двух дней по ее окончании на фоне продолжающейся инфузионной терапии. В третью группу анализа включены те курсы химиотерапии (162), в которых в качестве профилактики тошноты и рвоты применяли дексаметазон и гранисетрон в дозировках, указанных выше.