Тиісті фармацевтикалық практикаларды бекіту туралы
-параграф. Түсініктемелер және терминдер тізбесі
жүктеу/скачать 0.97 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Биологиялық (оның ішінде иммундық-биологиялық) белсенді фармацевтикалық субстанцияларды және медициналық қолдануға арналған дәрілік препараттарды өндіруге қойылатын Талаптар
| 1-параграф. Түсініктемелер және терминдер тізбесі
740. Өнімнің атауы. Патенттелген атауы, саудалық атауы немесе импорттаушы елде берілген атауы (қайсысы ыңғайлы болуына қарай). Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар жағдайында – клиникалық зерттеулерге берілген арыздағы код нөмірі 741. Импорттаушы ел. Тіркеу куәлігінің нөмірі немесе клиникалық зерттеулер жүргізуге рұқсаттың нөмірі. Дәрілік заттың импорттаушы елдегі тіркеу куәлігінің нөмірі. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар жағдайында – клиникалық зерттеулер жүргізуге берілген – рұқсаттың нөмірі немесе зерттеулерге сілтеме (болған жағдайда). Дозалануы/ белсенділігі. Барлық белсенді фармацевтикалық субстанциялардың (компоненттер) дәрілік түр бірлігіндегі атауы және мөлшері. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар жағдайында, плацебоны қоса, бұндай ақпаратты беру тәсілі "жасырын" зерттеудің кодын ашуға ықпал етпейді. 742. Дәрілік түрі Дәрілік түрі көрсетіледі мысалы, таблеткалар, капсулалар, жақпамайлар. 743. Қаптаманың өлшемі және типі. Контейнер сыйымдылығы және оның типтері көрсетіледі (мысалы, ампулалар, құтылар, блистерлер және с.с.). 744. Серия нөмірі Немесе өнімге қатысты партия нөмірі. Серияны сәйкестендіретін цифр, әріп немесе символдардың ерекше біріктірілімі, ол бойынша өндірістің және серияның көтерме саудасының тарихын қадағалауға болады. 745. Өндірілген күні Импорттаушы елдің ұлттық (аймақтық) талаптарына сәйкес. 746. Жарамдылық мерзімінің аяқталған күні Контейнерде немесе заттаңбасындағы күн - өнімді сол уақытта талап етілген жағдайларда сақтаса, жарамдылықтың барлық мерзімі бойына қолданыста болатын импорттаушы елде бекітілген спецификацияға сәйкес келеді деп күтілетін уақытын анықтау үшін берілген; бұл күннен кейін өнім қолданылмайды. 747. Барлық өндірістік алаңдардың және сапа бақылауын жүргізетін орындардың атауы, мекенжайы және лицензия нөмірі Осы өндіріске байланысты қаптамасы (таңбалануы) және атауы, мекенжайы және лицензия нөмірі көрсетілген серия сапасының бақылауын қоса, барлық өндірістік алаңдар көрсетіледі. Атауы және мекенжайы лицензиясындағы өндіріс үшін көрсетілімге сәйкес. 748. Барлық өндірістік алаң үшін осы Қағиданың талаптарына сәйкестік сертификаты, сертификаттар нөмірі. 749. Талдаулар нәтижелері Бекітілген спецификациялар, барлық алынған нәтижелер және қолданылған әдістерге сілтемелер (бөлек қол қойылған және күні белгіленген талдау сертификатына сілтеме жасауға болады, ол қосымша берілуі тиіс). 750. Пікірлер Серия сәйкестігін растайтын (мысалы, арнайы сақтаудың және тасымалдаудың шарттары), импорттаушы және (немесе) инспектор үшін пайдалы болуы мүмкін қандай да бір қосымша ақпараттар. 751. Сертификация туралы өтініш Өтініш қаптаманы (таңбалауды) және сапаны бақылауды қоса алғанда, өндірісті қамтиды. Келесі мәтінді қолданыңыз: мен жоғарыда келтірілген ақпараттың сенімді және дәл екенін растаймын. Өнімнің бұл сериясы жоғарыда көрсетілген өндірістік алаңда (алаңдарда) тиісті өндірістік практика стандартының талаптарына және дәрілік заттардың сапасын бақылау талаптарына толық сәйкестікте, сондай-ақ импорттаушы елдің тіркеу дерекнамасындағы немесе клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар жағдайындағы дәрілік препаратқа арналған ерекшеліктер дерекнамасындағы ерекшеліктерге сәйкес өндірілді (қаптаманы (таңбалауды) және сапаны бақылауды қоса алғанда). Өндіріс, буып-түю және талдау бойынша жазбалар тексерілді және олардың тиісті өндірістік практика стандартының талаптарына сәйкестігі анықталды. 752. Серияның шығарылуына рұқсат еткен тұлғаның аты – жөні және лауазымы (атағы) алаңның атауы мен мекенжайы қоса беріледі. 753. Серияның шығарылуына рұқсат еткен тұлғаның қол қоюы. 754. Қол қойған күні Серияны шығаруға рұқсат берген тұлғаның сертификатқа қол қойған күні көрсетіледі. Дәрілік зат сериясының сертификатында қолданылатын балама терминдер сөздігі. Бұл сөздік толық емес. Сертификатта пайдаланылған баламалы терминдер сөздігі Әрекет етуші заттар = белсенді фармацевтикалық субстанция (компоненттер) (active substances = active pharmaceutical ingredients/constituents). Серия = партия (batch = lot). Дәрілік түр (dosage form = pharmaceutical form). Өндіруші (manufacturer = fabricator). Өндіруші (manufacturing/manufacture = fabrication). Өндіріске лицензия (manufacturing authorisation = establishment license). Дәрілік зат (medicinal product = pharmaceutical product = drug product). Сапа бақылауы = сынақ (quality control = testing). Бұл сөздік шектеулі емес.
Стерильді дәрілік заттар өндірісіне қойылатын талаптар Қағидаты Стерильді дәрілік заттарды өндіруге микроорганизмдермен, бөлшектермен және пирогендермен контаминация қаупін барынша азайту үшін ерекше талаптар қойылады. Сонымен қатар, көп нәрсе өндірістік персоналдың біліктілігіне, оны оқытуға және жұмысқа деген көзқарасына байланысты. Сапаны қамтамасыз ету ерекше маңызды. Стерильді препараттарды өндіру кезінде мұқият әзірленген және валидацияланған өндіріс әдістері мен процедураларын қатаң сақтау қажет. Дайын өнімді өндірудің немесе бақылаудың ешқандай соңғы кезеңі стерильділікті немесе өнім сапасының басқа көрсеткіштерін қамтамасыз етудің жалғыз құралы ретінде қарастырылмайды. Жақсы өндірістік практика стандарты микроорганизмдер бөлшектері бойынша ауаның, беттердің және т.б. тазалығын анықтаудың егжей-тегжейлі әдістерін белгілемейді. Қосымша ақпаратты басқа нормативтік және техникалық құжаттардан алуға болады. Жалпы талаптар 1. Стерильді өнімді персонал кіретін және (немесе) жабдықтардың, бастапқы шикізат пен материалдардың түсуі әуе шлюздері арқылы жүзеге асырылуы тиіс таза аймақтарда жүргізу қажет. 2. Таза үй -жайларда (аймақтарда) тазалықтың тиісті стандартына жауап беретін тазалық деңгейі ұсталуы тиіс, оларда тиісті тиімділіктің сүзгілері арқылы өткен ауаны беру қажет. Компоненттерді дайындау, өнімді дайындау және толтыру жөніндегі әртүрлі операцияларды таза аймақтың (үй-жайдың) ішіндегі жекелеген аймақтарда (үй-жайларда) жүзеге асыру керек. Технологиялық операциялар 2 санатқа бөлінеді: а) өнімді мәрелік стерильдеу кезінде (бастапқы орамда); б) бірнеше немесе барлық сатылардағы операциялар асептикалық жағдайларда орындалады. 3. Стерильді өнім өндіруге арналған таза үй-жайлар (аймақтар) өндірістік ортаның талап етілетін сипаттамаларына сәйкес жіктеледі. Әрбір өндірістік операция өнімнің немесе өңделетін бастапқы шикізат пен материалдардың бөлшектермен немесе микроорганизмдермен контаминация қаупін барынша азайту мақсатында пайдаланылатын күйдегі өндірістік ортаның тазалығының белгілі бір деңгейін талап етеді. "Пайдаланылатын жай-күйдегі" талаптарға сәйкестікті қамтамасыз ету үшін (таза үй-жай (аймақ) және технологиялық жабдық жұмыс істейтін персоналдың берілген санымен талап етілетін режимде жұмыс істейтін жағдай) бұл Үй-жайлар (аймақтар) "жарақталған жай-күйдегі" ауа тазалығының нақты белгіленген деңгейін (таза үй-жай салынған және жұмыс істейтін, технологиялық жабдық толық жинақталған, бірақ персонал жоқ жай-күй) қамтамасыз ететіндей жобалануы тиіс. "Жарақтандырылған" және "пайдаланылатын" жағдайға қойылатын талаптар әрбір таза үй-жай (аймақ) немесе таза үй-жайлар (аймақтар) кешені үшін белгіленуі тиіс. Стерильді дәрілік заттарды өндіру кезінде таза үй-жайлар (аймақтар) 4 сыныпқа бөлінеді: А сыныбы - өнімнің сапасы үшін жоғары қауіп төндіретін операцияларды жүргізуге арналған жергілікті үй-жай (аймақ), мысалы, толтыру, тығындау үй-жайы (аймағы), құтының ампулалары ашық күйде болатын және асептикалық жағдайларда Жабдық бөліктерінің қосылыстары орындалатын үй-жай (аймақ). Әдетте, мұндай жағдайлар жұмыс орнындағы ламинарлы ауа ағынымен қамтамасыз етіледі. Ауаның ламинарлық ағынының жүйесі ашық таза үй – жайдың жұмыс аймағында 0,36-0,54 м/с (нормативтік мәні) диапазонындағы ауаның біркелкі жылдамдығын қамтамасыз етуі тиіс. Ламинарлықты сақтау дәлелденген және сәтсіз болуы керек. Жабық оқшаулағыштар мен қолғаптары бар бокстарда төмен жылдамдықтағы бір бағытты ауа ағынын пайдалануға жол беріледі; В сыныбы-асептикалық дайындауға және толтыруға арналған А сыныбының аймағын тікелей қоршаған үй-жай (аймақ); С және D сыныптары-стерильді өнім өндірудің аса қиын сатыларын орындауға арналған таза үй-жайлар (аймақтар). Таза үй-жайларды (аймақтарды) жіктеу. 4. Таза бөлмелер мен таза аймақтарды МЕМСТ ИСО 14644-1 мемлекетаралық стандартына сәйкес жіктеу керек. "Таза бөлмелер және олармен байланысты бақыланатын орта". Тазалық сыныбын растау процесті жүргізу кезінде өндірістік ортаның мониторингінен нақты бөлінуі керек. Әрбір сынып үшін аэрозоль бөлшектерінің ең жоғары рұқсат етілген концентрациясы 1-кестеде келтірілген.
0,5 мкм 5,0 мкм 0,5 мкм 5,0 мкм A 3 520 20 3 520 20 B 3 520 29 352 000 2 900 C 352 000 2 900 3 520 000 29 000 D 3 520 000 29 000 Регламенттелмейді регламенттелмейді 5. А сыныбына сәйкестікті растау үшін алынатын ауа сынамасының ең аз көлемі әрбір сынама алу нүктесі үшін 1 текше метрден кем болмауы тиіс. А сыныбы ≥ 5,0 мкм өлшеміндегі ауадағы бөлшектердің шекті санының көрсеткіші бойынша ИСО 4.8 сыныбына сәйкес келеді. Аэрозоль бөлшектерінің саны бойынша В сыныбы (жабдықталған күйде) көрсетілген екі өлшемдегі бөлшектердің саны бойынша ИСО 5 сыныбына сәйкес келеді. Аэрозоль бөлшектерінің саны бойынша С сыныбы (жабдықталған және пайдаланылатын жағдайларда) тиісінше ИСО 7 және ИСО 8 сыныбына сәйкес келеді. Аэрозоль бөлшектерінің саны бойынша d сынбы (жабдықталған күйде) ИСО 8 сыныбына сәйкес келеді. Сыныпты растау үшін МЕМСТ ИСО 14644-1 стандартында сынама алу үшін нүктелердің ең аз саны, сондай-ақ көрсетілген өлшемдердің ішіндегі ең үлкен бөлшектердің саны үшін осы сыныптың шектерін ескере отырып сынама көлемі, сондай-ақ алынған деректерді бағалау әдісі реттелетін әдістеме белгіленген. 6. Сыныпты растау үшін ұзын түтіктері бар сынамаларды іріктеу үшін қашықтық жүйелердегі ≥ 5,0 мкм өлшемді бөлшектердің шөгуінің салыстырмалы жоғары деңгейіне байланысты сынамаларды іріктеу үшін қысқа түтіктері бар портативті бөлшек есептегіштерді пайдалану керек. бір бағытты ауа ағыны жүйесі жағдайында сынама алу үшін изокинетикалық саптамаларды пайдалану керек. 7. Сыныпты жұмыс жағдайында растауға жұмыс кезінде немесе жұмыс операцияларын модельдеу кезінде немесе "ең нашар жағдайды" модельдеу қажет болған жағдайда қоректік орталармен толтыру кезінде рұқсат етіледі. Берілген тазалық сыныбына тұрақты сәйкестікті растау үшін сынақтар жүргізу жөніндегі нұсқаулар ИСО 14644-2 сериялы стандартта келтірілген. Таза үй-жайлар (аймақтар) мониторингі) 8. Оларды пайдалану кезеңінде таза үй-жайлардың (аймақтардың) ағымдағы мониторингін жүргізу керек. Ағымдағы мониторинг үшін сынамаларды іріктеу нүктелерін тәуекелдерді талдау және таза үй-жайларды (аймақтарды) жіктеу кезінде алынған нәтижелер негізінде таңдайды. 9. А сынбының үй-жайлары (аймақтары) үшін бөлшектердің мониторингін жабдықты құрастыруды қоса алғанда, барлық сындарлы процесс бойы үздіксіз жүргізген жөн. Тиісті негіздеме болған кезде бөлшектердің есептегішін зақымдауы немесе қауіп төндіруі мүмкін (мысалы, тірі организмдер немесе радиоактивті заттар) ластаушы заттарды қолданатын процестер ерекшелік болып табылады. Мұндай жағдайларда мониторингті жабдықты баптау жөніндегі әдеттегі операциялар кезінде тәуекел пайда болған сәтке дейін жүзеге асырған жөн. Сондай-ақ операцияларды модельдеу кезінде мониторинг жүргізу керек. А сыныбының үй-жайларында (аймақтарында) барлық араласуларды, кездейсоқ оқиғаларды және жүйенің кез келген зақымдануын тіркеуге болатындай, ал ескерту шегінен шыққан жағдайда дабылды көтеруге болатын осындай жиілікпен және іріктеп алынатын сынамалардың көлемінде мониторинг жүргізу керек. Өнімнің өзінен бөлшектердің немесе тамшылардың пайда болуына байланысты толтыру процесінде тікелей толтыру орнында ≥ 5,0 мкм бөлшектердің төмен деңгейін көрсету әрдайым мүмкін емес. 10. А сыныбының үй-жайлары (аймақтары) үшін бөлшектер мониторингі жүйесі В сыныбының үй-жайлары (аймақтары) үшін қолданылуы ұсынылады, дегенмен сынамаларды алу жиілігі аз болуы мүмкін. Бөлшектердің мониторингі жүйесінің маңыздылығы жақын орналасқан А және В сыныптарының аймақтары арасындағы бөліну тиімділігімен анықталуы керек. 11. В сыныбының аймақтарында осындай жиілікпен және іріктелетін сынамалардың тиісті көлемімен мониторинг жүргізу керек, осылайша контаминация деңгейінің өзгеруін және жүйе жұмысының кез келген нашарлауын тіркеуге болады, ал дабыл деңгейінен шыққан жағдайда шұғыл шаралар қолдануға болады. 12. Аэрозольді бөлшектердің мониторингі жүйелері бөлшектердің бір санауышына құбырмен жалғанған сынамаларды іріктеудің дәйекті орналасқан нүктелерінің жүйесінен тәуелсіз бөлшектердің санауыштарынан тұруы немесе осы екі тәсілді біріктіруі мүмкін. Бақылау жүйелерін таңдау кезінде бөлшектердің өлшемдеріне қойылатын талаптарды ескеру қажет. Сынамаларды іріктеудің алыстағы жүйелерін пайдалану кезінде түтіктердің ұзындығын және түтіктердегі бөлшектердің шөгу мүмкіндігін ескере отырып, түтіктердің иілу радиусын ескеру қажет. Мониторинг жүйесін таңдау кезінде технологиялық процесте пайдаланылатын материалдардан шығатын кез келген тәуекелді (мысалы, тірі микроорганизмдердің немесе радиоактивті дәрілік препараттардың болуы) да ескерген жөн. Ағымдағы мониторингтің автоматтандырылған жүйесін пайдалану кезінде сынамалардың көлемі, әдетте, пайдаланылатын жүйенің сынамаларын алу жылдамдығына байланысты болады. Ағымдағы мониторинг кезіндегі сынамалар көлемі Таза үй-жайлар мен таза аймақтарды біліктілігін жүргізу кезіндегі сынамалар көлемінен ерекшеленуі мүмкін. 13. А және В сыныбының аймақтарында ≥ 5,0 мкм өлшемді бөлшектердің концентрациясын бақылау ерекше мәнге ие, өйткені бұл сәйкессіздікті ерте анықтау үшін диагностиканың маңызды құралы болып табылады. Кейде ≥ 5,0 мкм өлшемді бөлшектер санының көрсеткіштері электрондық шуыл, сыртқы жарық, жағдайлардың кездейсоқ жиынтығы және т. б. байланысты қате болуы мүмкін. Алайда, егер есептегіш бөлшектердің аз санын жүйелі және жүйелі түрде тіркесе, онда бұл тергеуді қажет ететін контаминация мүмкіндігін көрсетеді. Мұндай жағдайлар желдету және ауа баптау жүйесінің, толтыру қондырғысының ақаулығын алдын ала көрсетуі немесе жабдықты жөндеу немесе оны пайдалану кезінде ережелердің бұзылуын көрсетуі мүмкін. 14. 1 – кестеде көрсетілген жарақтандырылған жай-күй үшін Бөлшектердің рұқсат етілген саны жұмыс аяқталғаннан кейін персонал болмаған кезде қысқа қалпына келтіру кезеңінен кейін 15-20 мин (нормативтік мәні) жетуі тиіс. 15. Пайдаланылатын жай-күйдегі С және D сыныптары аймақтарының мониторингін сапа үшін тәуекелдерді басқару қағидаттарына сәйкес жүзеге асыру керек. Дабыл деңгейіне және әрекет ету деңгейіне қойылатын талаптар орындалатын операциялардың сипатына байланысты болады, алайда "қалпына келтіру кезеңінің" ұсынылған мәніне қол жеткізу керек. 16. Басқа көрсеткіштер (мысалы, температура және салыстырмалы ылғалдылық) өнімге және орындалатын операциялардың сипатына байланысты. Бұл параметрлер белгіленген тазалық стандарттарына әсер етпеуі керек. 17. Әртүрлі тазалық сыныптары бар аймақтарда орындалуы тиіс операциялардың мысалдары 2-кестеде келтірілген (осы қосымшаның 28-35-тармақтарына сәйкес).
18. Асептикалық процестерді орындау кезінде ауа сынамаларын алудың седиментациялық және аспирациялық әдістерін қолдана отырып, микробиологиялық мониторингті, тампонмен шаю әдісімен және байланыс пластиналарын қолдана отырып, беттерден сынама алуды жиі жүргізу қажет. Пайдаланылатын күйде пайдаланылатын сынамаларды іріктеу әдістері аймақтың қорғалуына зиян келтірмеуі тиіс. Мониторинг нәтижелерін дайын өнімді шығаруға рұқсат беру үшін серия өндірісінің жазбаларына (серияға дерекнама) шолу жүргізу кезінде ескеру қажет. Сыни операцияларды орындағаннан кейін беттерге және қызметкерлерге мониторинг жүргізу керек. Сондай-ақ технологиялық процестен тыс қосымша микробиологиялық мониторинг жүргізу керек (мысалы, жүйелерді валидациялаудан, тазалаудан және дезинфекциядан кейін). 19. Пайдаланылатын жай-күйдегі таза үй-жайлардың (аймақтардың) микробиологиялық мониторингі кезінде ұсынылатын шегі 4-кестеде келтірілген.
A <1 <1 <1 <1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 - D 200 100 50 - *Орташа мәндер келтірілген. Седиментацияға арналған жеке пластиналар 4 сағаттан аз уақыт ішінде көрсетілуі мүмкін. 20. Бөлшектер мен микроорганизмдер мониторингінің нәтижелері бойынша тиісті шектеулер белгіленуі тиіс: дабыл деңгейі әсер ету деңгейі. Операциялық рәсімдерде осы шектерден асқан жағдайда түзету әрекеттері сипатталуы тиіс. Оқшаулау технологиясы 21. Оқшаулағыш технологияны қолдану өндірістік аймақтардағы адамның араласуын азайтады, нәтижесінде асептикалық жағдайда өндірілген өнімнің өндірістік ортадан микробтық контаминация қаупі едәуір төмендейді. Фармацевтикалық өндірісте әртүрлі үлгідегі оқшаулағыштар мен беру құрылғыларын пайдалануға жол беріледі. Бұл ретте оқшаулағыш пен оның жинақтауыштары тиісті аймақта ауаның қажетті сапасы қамтамасыз етілетіндей етіп құрастырылуы тиіс. Әр түрлі материалдардан жасалған оқшаулағыштар әртүрлі дәрежеде оқшаулау мен депрессияға ұшырайтындығын ескеру қажет. Бір немесе екі есіктегі конструкциялардан бастап стерильдеуге арналған құрылғыларды қамтитын толық герметикалық жүйелерге дейін әртүрлі беру құрылғыларын пайдалануға жол беріледі. 22. Материалдарды оқшаулағыштың ішіне және сыртына беру контаминацияның негізгі ықтимал көздерінің бірі болып табылады. Әдетте, изолятор ішіндегі кеңістік өнімнің сапасына жоғары қауіп төндіретін операциялар үшін шектеулі аймақ болып табылады. Барлық осындай құрылғылардың жұмыс аймағында ламинарлы ауа ағыны болмауы мүмкін. 23. Оқшаулағышты қоршаған ортадағы ауаның тазалығына қойылатын талаптар оқшаулағыштың құрылымына және оның мақсатына байланысты. Бұл ортаның тазалығын бақылау керек және асептикалық өндіріс үшін ол d тазалық сыныбынан төмен болмауы керек. 24. Оқшаулағыштар тиісті валидация жүргізілгеннен кейін ғана пайдалануға енгізілуі мүмкін. Валидация оқшаулағыш технологияның барлық критикалық факторларын (мысалы, оқшаулағыштың ішіндегі және сыртындағы ауа сапасы, оқшаулағышты дезинфекциялау тәртібі, оқшаулағыштың берілу процесі және бүтіндігі) ескеруі тиіс. 25.Оқшаулағыштың герметикалығын және "қолғап – жең" тораптарын жиі сынауды қамтитын үздіксіз мониторинг жүргізу қажет. "Үрлеу – толтыру – тығыздау" технологиясы" 26. Асептикалық өндірісте пайдаланылатын және ауаның тиімді ағыны бар А класты аймағы бар "үрлеу – толтыру – герметикалауға" арналған құрылғы, ең болмағанда, А және (немесе) В класты аймақтарында қолданылатын киімді пайдалану шартымен С класты аймағында орнатылуы мүмкін. Жабдықталған күйдегі өндірістік орта бөлшектер мен микроорганизмдер бойынша, ал пайдаланылатын күйде – тек микроорганизмдер бойынша белгіленген нормативтерге сәйкес келуге тиіс. Мәрелік стерильдеуге жататын өнімді өндіруде пайдаланылатын "үрлеу - толтыру-герметикалауға" арналған құрылғы ең болмағанда d сыныбының аймағында орнатылуы тиіс. 27. "Үрлеу – толтыру – тығыздау" технологиясының ерекшеліктерін ескере отырып, сізге ерекше назар аудару керек: жабдықтың құрылымы мен біліктілігі; "орнында тазалау" және "орнында стерильдеу" процестерінің валидациясы және жаңғыртылуы"; онда орналасқан жабдықтың өндірістік ортасы болып табылатын таза бөлменің кеңістігі; операторларды оқыту және олардың киімдері; толтыру басталғанға дейін асептикалық жағдайларда қосу мен құрастыруды орындауды қоса алғанда, жабдықтың сыни аймағындағы іс-қимылдар. Соңғы стерильдеуге жататын өнім 28. Бастапқы қаптаманың компоненттерін және басқа да материалдарды дайындау және өнімнің көптеген түрлерін өндіру сүзгілеу және стерильдеу үшін қолайлы бөлшектер мен микроорганизмдермен контаминация қаупінің жеткілікті төмен деңгейін қамтамасыз ету үшін кемінде d класты өндірістік ортада жүргізілуі тиіс. Егер микробтық контаминация өнім үшін жоғары немесе ерекше қауіп төндірсе (мысалы, өнім микроорганизмдердің өсуі үшін жақсы қоректік орта болып табылса, не оны стерильдеудің алдында ұзақ уақыт кезеңі болса, не технологиялық процесс көбіне ашық ыдыстарда жүргізілсе), дайындауды С сыныбының өндірістік ортасында жүзеге асыру керек. 29. Соңғы стерильдеуге жататын өнімдермен толтыру өндірістік ортада, ең болмағанда, С сыныбында жүргізілуі тиіс. 30. Өнімді өндірістік ортадан контаминациялау қаупі жоғары болған кезде (мысалы, егер толтыру операциялары баяу өтсе немесе қаптамалары кең болса немесе оларды герметизацияға дейін бірнеше секундтан астам ашық ұстау қажет болса) толтыру, ең болмағанда, С сыныбының өндірістік ортасымен А сыныбының аймағында жүргізілуі тиіс. Асептикалық өндіріс 31. Жуғаннан кейінгі бастапқы қаптаманың компоненттерімен және басқа материалдармен операциялар ең кемі D сыныбы өндірістік ортада жүзеге асырылуы тиіс. Стерильді бастапқы шикізат пен компоненттерді өңдеу, егер одан әрі қарай стерильдеу немесе стерильдеуфильтрация қарастырылмаса, В сыныбы өндірістік ортасында А сыныбы жұмыс аймағында жүзеге асырылуы тиіс. 32. Технологиялық процесс барысында стерильдеу фильтрациясына жататын ерітінді дайындау C сыныбы өндірістік ортасында жүзеге асырылуы тиіс. Егер стерильдеу фильтрациясы жүргізілмесе, онда материал дайындау және өнім өндіруді В сыныбы өндірістік ортасында А сыныбының жұмыс аймағында жүзеге асырылуы тиіс. 33. Асептикалық жағдайларда дайындалған өнімді өңдеу мен толтыруды В сыныбының өндірістік ортасында А сыныбының жұмыс аймағында жүзеге асыру керек. 34. Тығындау процесін аяқтағанша дейін (мысалы лиофилизацияланған) өнімі бар соңына дейін тығындалмаған бастапқы қаптамаларды тапсыру (тасымалдау) В сыныбының өндірістік ортасындағы А сыныбының жұмыс аймағында немесе В сыныбының өндірістік ортасындағы қымталған тапсыру контейнерлерде жүзеге асырылу тиіс. 35. Жақпамайды, кремді, суспензия мен эмульсияны дайындауды және толтыруды егер өнім ашық ыдыстарда болса және одан әрі қарай стерильдеу фильтрациясына жатпасаа, В сыныбының өндірістік ортасында А сыныбының жұмыс зонасында жүзеге асырылады. Персонал 36. Таза үй-жайларда (зона) қызметкерлердің тек қажетті саны болуына рұқсат етіледі, бұл әсіресе асептикалық өндіріс үшін аса маңызды. Тексерулер мен бақылау операциялары мүмкіндігінше таза зона шегінен тыс өткізілуі тиіс. 37. Таза үй-жайларда (зона) жұмыс істейтін барлық қызметкерлер (оның ішінде тазалаумен және техникалық көрсетілетін қызметпен айналысатын қызметкер) гигиена мәселесі мен микробиология негізін қоса, стерильді өнім өндірісіне тиісті мәселелер бойынша жүйелі түрде оқудан өтуі тиіс. Егер оқудан өтпеген бөгде персонал (мысалы, келісімшарт бойынша жұмыс істейтін құрылысшылар немесе жабдық жөндеушілер) таза орында болуы қажет болса, онда олар егжей-тегжейлі нұсқаулық берілуі және оларға қатаң бақылау орнатылуы тиіс. 38. Ағымдағы технологиялық процесте пайдаланылмайтын жануарлар тіндерінен алынған шикізатпен немесе микроорганизмдер өсіріндісімен жұмыс істейтін персоналды, егер персонал үй-жайға кіруге қатаң және анық белгіленген рәсімдерді ұстанбаса, стерильді өндіріс зонасына енгізуге жол берілмейді. 39.Жеке гигиена мен тазалық талаптарын сақтау керек. Стерильді дәрілік заттардың өндірісінде қызмет етуші қызметкерлер өздерінің контаминанттардың аномальді мөлшерін немесе түрлерінің таралу себебі болуы мүмкін кез келген жағдайлар туралы хабарлауға міндеттілігі туралы нұсқаумен таныс болуы тиіс; мұндай жағдайлар туындағанда қызметкерлерге медициналық тексеру жүргізу қажет. Микробтық контаминация көзі болып табылуы мүмкін қызметкерлерге қатысты қолданылатын әрекеттер арнайы тағайындалған құзырлы тұлғамен анықталады. 40. Таза аймақтарда қол сағатын және әшекей бұйымдарын тағуға, сондай-ақ косметика пайдалануға тыйым салынған. 41. Таза аймақтарда жұмыс істеуге киім контаминациясының қаупін немесе контаминанттарды таза аймақтарға енгізуді азайтумақсатында киім ауыстыру және жуыну жазбаша нұсқаулыққа сәйкес жүргізілуі тиіс. 42. Киім мен оның сапасы технологиялық процеске және жұмыс аймағының сыныбына сай болуы керек. Өнімді контоминациядан қорғауды қамтамасыз ету үшін киімді дұрыс кию қажет. 43. Таза үй-жайларда персонал мынадай ережелерді ұстану тиіс: D сыныбы: шашы, сақал және мұрты (болған жағдайда) жабық болу керек. Қорғаныш костюмі және тиісінше аяқкиім және бахила кию керек. Таза аймақта сырттан болатын кез келген контаминацияға жол бермеу үшін тиісті шаралар қолданылуы тиіс. С сыныбы: шаш, сондай-ақ сақал және мұрты (болған жағдайда) жабық болу керек Комбинезон немесе білек басын түгел жабатын және жағасы биік шалбарлы костюм, сондай-ақ тиісінше аяқ-киім және бахил кию керек. Киімнен және аяқ-киімнен талшықтар немесе бөлшектер бөлінбеуі керек. А/В сыныбы: бас киім шашын, сондай-ақ сақал және мұрты (болған жағдайда) түгел жабық болуы керек; ол костюм жағасына бекітіледі; тамшылардың таралуын болдырмау үшін бетперде кию керек. Тиісті түрде стерильдеуланған және опаланбаған резеңке немесе пластик қолғаптар және стерильдеуланған немесе зарарсыздандырылған аяқ киім кию керек. Шалбардың балағын аяқкиім ішіне, ал киім жеңін қолғапқа кіргізіп қояды. Қорғаныш киімі іс жүзінде талшық немесе бөлшектер бөлмеу және денеден бөлінетін бөлшектерді сіңіріп алу тиіс. 44. Көшеде киген киімді В және С сыныптарының үй-жайларына бастайтын киім ауыстыратын бөлмелерге кіргізуге болмайды. А және В сыныбының аймағындағы әрбір қызметкер әр жұмыс ауысымына таза стерильді (стерильдеу немесе тиісінше санитариялық өңдеу өткен) қорғаныш киімімен қамтамасыз етілуі тиіс. Жұмыс уақытында қолғаптарды үнемі зарарсыздандыру керек. Бетперде мен қолғаптарәр ауысымда ауыстырылуы тиіс. 45. Таза үй-жайларға арналған киімді ол кейін контаминацияға себеп болмауы үшін тиісті түрде тазалануы және өңделуі тиіс. Бұл операциялар жазбаша нұсқаулыққа сәйкес орындалуы тиіс. Мұндай киімді дайындау үшін жеке кір жуатын орын болу керек. Киімнің дұрыс өңделмеуімата талшықтарын бүлдіріп, бұл бөлшектер бөлінуіне әкеп соқтырады. Үй-жайлар 46. Бөлшектер немесе микроорганизмдердің жиналуына жол бермеу үшін жуу, қажет болса зарарсыздандырғыш құралдарын бірнеше рет қолдана отырып, таза аймақта ашық заттардың беттері тегіс, күн сәулесін өткізбейтін және бүтін болуы тиіс. 47. Шаң жиналуын азайту және үй-жайларды тазалауды жеңілдету үшін тазартуға келмейтін ойықтары және жабдықтар мен шкафтар және сөрелер мүмкіндігінше аз болуы тиіс. Есіктер тазалауға қиынды тудыратын ойықтарсыз конструкцияланған болуы тиіс, жылжымалы есіктерді пайдаланбаған жөн. 48. Аспалы төбелер олардың үстіндегі кеңістіктен контаминанттүсуін болдырмау мақсатында қымталған болуы тиіс. 49. Құбырлар мен ауа құбырларын және басқа да жабдықтардың монтаж жұмыстары ойықтар және жабылмайтын тесіктер, сондай-ақ беткейлер болмайтындай қылып жасалуы керек. 50. Асептикалық өндіріс үшін пайдаланылатын A/B сыныбы аймағында раковина және төгу орындарын орнатуға жол берілмейді. Басқа зоналарда жабдық пен кәріз құбыры (шұңқыр) арасында ағудың үзілуін қарастыру керек. Тазалық сыныбы төмендеу таза бөлмелердегі едендегі науа сифондармен немесе кері ағуды болдырмау үшін гидробекіткішпен қамтамасыз етілуі тиіс. 51. Киім ауыстыру бөлмесі ауа шлюзі сияқты құрастырылуы және киім ауыстырудың әртүрлі кезеңдерін бөлуді және қорғаныш киімнің бөлшектер мен микроорганизмдермен контаминациялануын азайтуды қамтамасыз ету үшін пайдалануы тиіс. Олар сүзілген ауамен тиімді үрленуі тиіс. Жабдықталған жағдайда киім ауыстыруға арналған үй-жайдан шығу алдындағы аймақта ол жүргізетін үй-жай (аймақ) сияқты тазалық сыныбы болуы тиіс. Әдетте, қол жууға арналған құрылғылар киім ауыстыратын бөлмелердің ішінде олардың кіреберісіне жақын орналасуы керек. 52. Әуе шлюзінің екі есігі де бір уақытта ашыла алмайды. Бір сәтте бір есіктен артық ашылудың алдын алу үшін бұғаттау жүйесі немесе визуалды және (немесе) дыбыстық ескерту жүйесі жұмыс істеуі тиіс. 53. Сүзілген ауаның берілуі барлық жұмыс жағдайларында неғұрылым төменгі кластағы өндірістік аймақтарға қысымның оң ауытқуын ұстап, ал ауа ағыны зонаны тиімді айнала ағып тұруы тиіс. Әр түрлі тазалық кластары бар аралас үй – жайлардың 10-15 Па (нормативтік мәні) қысымындағы айырмасы болуы тиіс.Тазалық кластары әртүрлі аралас үй – жайлардың 10-15 ПА (нормативтік мәні) қысымындағы айырмасы болуы тиіс. Өнімнің сапалығы үшін ең жоғары қауіп-қатердегі үй-жайларды (аймақ), өніммен жанасатын өнім немесе тазартылған компоненттері тікелей әсеріне берілетін, яғни өндірістік ортаны қорғауға ерекше мән білдіру керек. Кейбір материалдардың (мысалы, патогенді, жоғары уытты, радиоактивті материалдардың немесе олардан жасалған препараттардың) қатысуынан қажетболатын ауаның берілуі мен қысым ауытқуының әртүрлі жолдары болады. Кейбір операциялар үшін жайларды және қондырғыларды деконтаминациялау және таза үй-жайдан (аймақ) шығарылатын ауаны өңдеу қажет. 54. Ауа ағынының бағыты өнім контаминациясы үшін қауіп тудырмайтынын көрнекі көрсету керек, мысалы, өнім сапасы үшін көбірек қауіпті зонаға ауа ағынымен бөлу көзі қызмет етуші қызметкер, орындалатын операция немесе жабдық болып табылатын бөлшектер түспейтініне көз жеткізу керек. 55. Желдету жүйесінің істен шыққаны туралы хабардар ету жүйесін қарастыру керек. Екі үй-жайдың арасындағы қысым айырмасы ауыспалы болса, екеуінің арасына қысым деңгейінің айырмасын көрсетуге датчик орнату керек. Қысым деңгейінің айырмасы мәнін үнемі жазып немесе басқа тәсілмен құжатты ресімде отыруқажет. Жабдықтар 56. Конвейер таспасының өзі үздіксіз стерильдеуға жататын (мысалы, стерильдеу тунелінде) жағдайды қоспағанда, ауа тазалығы төмен өндірістік зонадан А немесе В сыныбын бөлетін арақабырға арқылы конвейер таспасының өтуіне жол берілмейді. 57. Жабдықтар, фитингтер (жалғанатын орындар) және қызмет ету аймақтары жабдықпен жұмыс, оның техникалық қызмет көрсетілуі және жөнделуі таза аймақтың сыртынан жүргізілетін қылып жобалануы және орнатылуы тиіс. Егер стерильдеу керек болса, онда ол жабдықты ең жоғары толық жинаудан кейін жүргізіледі. 58. Егер жабдықтың техникалық қызмет көрсетілуі таза үй-жайдың (аймақ) ішінде жүргізілсе және қажетті тазалық және (немесе) асептика нормасы жұмыс кезінде бұзылса, онда үй-жайлар (аймақ) үдеріс жаңғырғанша, (не қолайлы болуына қарай) тазартылған, зарарсыздандырылған және (немесе) стерильдеуланған болуы тиіс. 59. Тиісті сападағы сумен қамтамасыз ететінсу дайындауға арналған құрылғы және оның тарату жүйесі жобалау, конструкциялау және пайдалану керек. Оларды жобадағы қуатынан тыс пайдалануға болмайды. Микроорганизмдер өсуін болдырмау үшін 70 С –ден жоғары температурада тұрақты циркуляция арқылы инъекцияға арналған суды талаптарға сай өндіру, сақтау және тарату керек. 60. Стерилизатор сияқты, ауаны өңдеу және сүзу жүйесі, ауа және газ фильтрі, суды өңдеу, алу, сақтау және тарату жүйесі валидацияға және жоспарлы техникалық қызмет көрсетуге жатуы тиіс. Оларды қайтадан пайдалануға қосқан кезде, рұқсат берілуі тиіс. Санитария 61. Таза үй-жайлардың (зона) санитариялық стерильдеу аса маңызды. Үй-жайлар (зона) жазбаша құжат түрінде қабылданған нұқсаулыққа сәйкес мұқият тазартылуы тиіс. Дезинфекция жүргізген жағдайда, дезинфекция құралдарының бірнеше түрін қолдану керек. Микроорганизмдердің резистентті штамдарының дамуын анықтау үшін жүйелі түрдегі бақылауды жүзеге асыру керек. 62. Микробиологиялық тазалыққа қатысты жуғыш және зарарсыздандырғыш құралдарды бақылау қажет. Олардың стерильдеуланған ерітінділерін қоспағанда, ерітінділерін алдын ала тазартылған контейнерлерде (ыдыстарда) ұстап, тек белгіленген мерзімге ғана сақтау керек. 63. Қол жетпейтін жерлерде микробтық контаминацияны төмендету үшін таза үй-жайлардың (аймақтың) фумигациясы пайдалы болуы мүмкін. Технологиялық процесс 64. Өндірістің барлық сатыларында, оның ішінде стерильдеу алдындағы сатыда контаминацияны барынша азайтатын шаралар қабылдау қажет. 65. Басқа дәрілік заттарды өндіру үшін пайдаланылатын үй-жайларда микробиологиялық тектес дәрілік заттарды өндіруге немесе оларды бөлшектеп салуға (контейнерлерді толтыруға) жол берілмейді. Құрамында өлтірілген микроорганизмдер немесе бактериялық экстрактілер бар вакциналар инактивациядан кейін басқазарарсыздандырылған дәрілік заттар сияқты үй-жайларда (аймақтарда) бөлшектеп өлшенуі мүмкін. 66. Асептикалық жағдайларда жүргізілетін үдерістер валидациясына қоректік орта (қоректік ортамен толтыру) пайдалана отырып, процесті модельдеуді қосу қажет. Қоректік ортаны дәрілік препараттардың дәрілік түрін, сондай-ақ селективтілігін, мөлдірлігін, концентрациясын және зарарсыздандыруүшін қоректік ортаның жарамдылығын ескерумен таңдау қажет. 67. Процесті модельдеу асептикалық өндірістің сериялық үдерісін дәлірек модельдеуі керек және оның дәйекті сыни кезеңдерін қамтуы керек. Сондай-ақ, әдеттегі өндірістік үдеріс кезінде туындауы мүмкін әртүрлі араласуларды, сондай-ақ "ең нашар жағдай" жағдайын ескеру қажет. 68. Бастапқы валидация кезінде процесті модельдеу операторлардың әрбір ауысымы үшін 3 дәйекті қанағаттанарлық сынақты қамтуы тиіс. Болашақта оларды белгіленген уақыт аралығында, сондай-ақ желдету және ауаны баптау жүйесінде, жабдықта, үдерісте немесе ауысым санында кез келген елеулі өзгерістен кейін қайталау керек. Әдетте, модельдеу сынақ үдерісін операторлардың әр ауысуы және әр үдеріс үшін жылына 2 рет қайталау керек. 69. Қоректік ортаны өлшеп-орауға арналған контейнерлердің (бастапқы қаптамалардың) саны сенімді бағалауды қамтамасыз ету үшін жеткілікті болуы тиіс. Шағын сериялар болған жағдайда қоректік орталарды өлшеп-оралғанге арналған контейнерлер саны, кем дегенде, өнім сериясының өлшеміне сәйкес келуі тиіс. Микроорганизмдердің өсуінің болмауына ұмтылу қажет, бұл ретте мұндай нормаларды қолдану керек: a) 5 000 бірліктен аз өнім толтырылған жағдайда бір де бір контаминацияланған бірлік болмауы тиіс; b) 5 000-нан 10 000-ға дейін өнім бірлігі толған жағдайда: 1 контаминацияланған бірліктің болуы себептерін тексеру және қоректік ортаны қайта орау үшін негіз болып табылады; 2 контаминацияланған бірліктің болуы себептерді тексеру және қайта валидациялау үшін негіз болып табылады; в) 10 000 бірліктен артық толтырылған жағдайда: 1 контаминацияланған бірліктің болуы себептерін тексеру үшін негіз болып табылады; 2 контаминацияланған бірліктің болуы себептерді тексеру және қайта валидациялау үшін негіз болып табылады. 70. Қоректену ортасы бар бастапқы қаптамалардың кез келген санында микробтық контаминацияны анықтаудың кезеңдік жағдайлары тексерілуі тиіс контаминанттардың шағын деңгейлерінің болуын көрсетуі мүмкін. Елеулі микробтық контаминация анықталған кезде соңғы табысты сынақтарды қоректік орталармен толтырғаннан кейін шығарылған сериялардың зарарсыздандырылған ықтимал әсерін қарастыру керек. 71. Кез келген валидация технологиялық үдерістер үшін қауіп тудырмайтын жағдайларды қамтамасыз ету қажет. 72. Сумен жабдықтау көздері, су дайындауға арналған жабдық және дайындалған су химиялық және биологиялық контаминанттардың болуына және қажет болған жағдайда эндотоксиндердің болуына тұрақты мониторинг жүргізуге жатады. Мониторинг нәтижелері және кез келген қабылданған іс-әрекеттер құжатпен ресімделуі тиіс. 73. Таза үй-жайларда (аймақтарда), әсіресе асептикалық өндіріс процесі барысында персоналдың қызметі ең аз болуы тиіс, ал оның қозғалысы жоғары қозғалыс белсенділігіне байланысты бөлшектер мен микроорганизмдердің артық бөлінуіне жол бермеу үшін әдістемелік және бақыланатын болуы тиіс. Пайдаланылатын киімнің қасиеттерін ескере отырып, ыңғайсыздық тудырмас үшін өндірістік ортаның температурасы мен ылғалдылығы аса жоғары болмауы керек. 74. Шығын шикізат пен материалдардың микробтық контаминациясы ең аз болуы тиіс. Олардың сипаттамасы микробиологиялық тазалыққа қойылатын талаптарды қамтуы тиіс. 75. Таза үй-жайларда (аймақтарда) талшықтар бөлінуі мүмкін контейнерлер мен материалдардың болуын барынша азайту қажет. 76. Дайын өнімнің бөлшектермен контаминациялануын болдырмау жөнінде шаралар қабылдау керек. 77. Компоненттерді, контейнерлерді және жабдықтарды тазалау үдерісі аяқталғаннан кейін олармен бірге олардың қайта контаминациясы болмайтындай етіп жасау керек. 78. Компоненттерді, контейнерлер мен жабдықтарды жуу, кептіру және зарарсыздандыру арасындағы, сондай-ақ оларды зарарсыздандыру мен кейіннен пайдалану арасындағы уақыт аралықтары ең аз болуы және сақтау шарттарына сәйкес келетін уақыт бойынша шектеулері болуы тиіс. 79. Ерітіндіні дайындауды бастау және оны зарарсыздандыру немесе зарарсыздандыру сүзгісі арасындағы уақыт ең аз болуы тиіс. Өнімнің әр түрі үшін оның құрамы мен белгіленген сақтау тәртібін ескере отырып, рұқсат етілген ең ұзақ уақыт белгіленуі керек. 80. Стерильдеу алдында микробтық контаминация деңгейін бақылау қажет. Контаминацияның жұмыс шектері зарарсыздандырудан бұрын орнатылуы тиіс, олар қолданылатын әдістің тиімділігіне сәйкес келеді. Микробтық контаминация деңгейін асептикалық жағдайларда толтырылған өнімнің әрбір сериясы үшін және мәрелік зарарсыздандыруға жататын өнімнің әрбір сериясы үшін сандық анықтау керек. Егер мәрелік стерильдеуге жататын дәрілік препараттар үшін зарарсыздандырудың неғұрлым қатаң параметрлері белгіленсе, микробтық контаминация деңгейін кестеге сәйкес тиісті уақыт аралықтары арқылы ғана бақылауға болады. Параметрлер бойынша шығару жүйелері жағдайында микробтық контаминацияны анықтауды әрбір серия үшін жүргізу және өндіріс үдерісінде сынақ ретінде қарау керек. Қажет болса, эндотоксиндер деңгейін бақылау керек. Барлық ерітінділерді, әсіресе үлкен көлемдегі инфузиялық сұйықтықтарды мүмкіндігінше тікелей толтыру алдында зарарсыздандыратын сүзгілеу қажет. 81. Асептикалық жағдайларда жұмыс істеу кезінде таза үй-жайда (аймақта) қажетті компоненттер, контейнерлер, жабдықтар және кез келген басқа заттар зарарсыздандыруы және ол жерге қабырғаға орнатылған екі жақты қол жетімді өтпелі зарарсыздандырғыш арқылы немесе контаминацияны болдырмайтын өзге де тәсілмен берілуі тиіс. Жанбайтын газдар микроорганизмдерді ұстап тұратын сүзгілер арқылы өтуі тиіс. 82. Кез келген жаңа процестің тиімділігі валидация кезінде расталуы тиіс, оны пайдалану кестесін ескеретін жоспарға сәйкес, сондай-ақ үдерістегі немесе жабдықтағы кез келген елеулі өзгерістер кезінде ұдайы қайталау қажет. Стерильдеу 83. Стерильдеу барлық үдерісі валидациядан өтуі тиіс. Егер стерильдеу қолданылатын әдісі тиісті фармакопеяның қолданыстағы басылымында жазылмаған немесе қарапайым сулы немесе майлы ерітінді емес өнім үшін пайдаланатын болса, онда оған ерекше назар аудару қажет. Термиялық стерильдеу әдісі ең тиімді әдіс болып табылады. Кез келген жағдайда стерильдеу әдісі өндіріс лицензиясына және тіркеу дерекнамасына сәйкес болуы тиіс. 84. Стерильдеудің кез келген үдерісін таңдар алдында биологиялық индикаторларын физикалық өлшеу көмегімен және егер мүмкін болса, оның осы өнімге қолайлы екенін және жүктелімнің әр түрінің барлық бөліктерінде стенрилизацияның қажетті шартына қол жеткізу үшін тиімді екенін көрсету керек. Процесс валидациясын аралықтың белгіленген кестесімен, бірақ жылына бір реттен кем емес, сондай-ақ жабдыққа елеулі өзгерістер енгізген жағдайда әркез қайталау қажет. Жазбаларды нәтижелерімен бірге сақтау керек. 85. Тиімді стерильдеу үшін барлық материал толық қажетті зарарсыздандырылуы тиіс, ал процес қажетті тиімділікке қол жеткізілгеніне кепілдік беретіндей қылып ұйымдастырылуы тиіс. 86. Стерильдеудің барлық түрлері үшін жүктеу тәсілдері әзірленуі және валидациядан өтуі тиіс. 87. Биологиялық индикаторларды қолдану стерильдеудің қосымша бақылау тәсілі ретінде қарастыру қажет. Биологиялық индикаторларды өндірушінің нұсқаулығына сәйкес сақтау және пайдалану, ал олардың сапасын оң бақылау тәсілдерімен бақылау қажет. Биологиялық индикаторларды пайдаланған жағдайда, индикаторлардың өзінен пайда болатын микробты контаминацияға жол бермейтін қатаң шараларды қолдану қажет. 88. Стерильдеудан өткен және өтпеген өнімнің бөлінуін қамтамасыз ететін шараларды нақты белгілеу қажет. Өнім мен компоненттің әр жәшігінде, лотогында немесе басқа сыйымдылығында материалдың атауы, серия нөмірі және стерильдеудан өткені немесе өтпегені туралы мәлімет көрсетілген этикетка болуы керек. Қажет болған жағдайда, серия (немесе серия бөлігі) стерильдеу процесінен өтуін көрсету үшін автоклавті лента сияқты индикаторлар пайдалану мүмкін, алайда олар серия стерилденгені туралы дұрыс растау бере алмайды. 89. Стерильдеудің әр циклі үшін жазып отыру қажет. Олар серия шығару үшін рұқсат беру рәсімінің бөлігі болып табылатынын бекітуі тиіс. Термиялық стерильдеу 90. Термиялық стерильдеудің әр циклі үлкен ауқымда уақыт және температура координатында диаграмма ретінде жазылуы немесе қажетті дұрыстығы мен дәлдігі бар басқа тиісті жабдық арқылы тіркелуі тиіс. Бақылау және (немесе) жазылу үшін пайдаланатын температура датчиктерінің орналасу орны валидация кезінде белгіленуі және қажет болған жағдайда сол жерде орналасқан басқа температуралық датчик арқылы тексерілуі тиіс. 91. Химиялық және биологиялық индикаторларды қолдануға болады, бірақ олар физикалық өлшеулерді алмастыра алмайды. 92. Стерильдеу уақытының есептелуі басталғанға дейін жүктеме көлемі қажетті температураға жету үшін жеткілікті уақыт қарастырылу қажет. Осы кезең стерилденетін жүктеменің әртүрі үшін белгіленуі тиіс. 93. Термиялық стерильдеу циклінің жоғары температуралық фазасы аяқталғаннан кейін салқындату кезінде стерильдеуланған жүктеменің контаминациясына жол бермейтін сақтық шаралары қолдануылуы тиіс. Герметикалық емес қаптамаларды пайдалану мүмкіндігі жойылған және тиісті дәлел келтірілген жағдайларды қоспағанда, өніммен жанасатын кезкелген салқындату сұйықтық немесе газ стерильдеуланған болуы тиіс. Бумен стерильдеу 94. Бумен стерильдеу кезінде температура мен қысымды бақылау қажет. Әдеттегідей, басқару құралдары бақылау құралдары мен жазылу құрылғыдан тәуелсіз болуы керек. Егер бұл мақсаттарға автоматтандырылған басқару және бақылау жүйелері қолданылған жағдайда, критикалық процес талаптарына сәйкес келуі үшін валидациядан өтуі керек. Процес барысындағы кемшіліктер жүйеде тіркелуі және оператордың қадағалауында болуы тиіс. Стерильдеу процесі барысында тәуелсіз температура датчик көрсеткіштерін жазу қондырғысының диаграмма деректерімен үнемі салыстырып отыру қажет. Камера түбінде ағуы бар стерилизаторлар үшін стерильдеу циклі бойынша осы нүктеде температураны тіркеу қажеттілігі пайда болуы мүмкін. Егер стерильдеу цикліне ваккумдау кезеңі кіретін болса, камераның герметикалығы белгіленген жиілігімен тексерілуі тиіс. 95. Герметикалық қаптамада емес стерильденген заттар ауа және бу өткізетін, бірақ стерильдеудан кейін осы заттардың қайта контаминацияға жол бермейтін материалға оралуы тиіс. қойылған температура мен уақытта стерильденген агентті жүктеменің барлық бөлшектерімен байланыста болуын қамтамасыз ету қажет. 96. Стерильдеу үшін будың құрамында өнімнің немесе жабдықтың контаминациясына жол беретін қоспалардың мөлшері болмайтын тиісті сападағы будың қолданылуын қамтамасыз ету қажет. Құрғақ ыстықпен стерильдеу 97. Құрғақ ыстықпен стерильдеу кезінде камера ішіндегі ауаның айналымын және оның ішіне стерильді емес ауаның енуіне жол бермеу үшін артық қысымның болуы қарастырылуы тиіс. Ішке енетін кезкелген ауа тиімділігі жоғары сүзгіден (НЕРА-фильтр) өтуі тиіс. Егер стерильдеу пирогендерді жоюды қарастырса, онда валидацияның бөлігі ретінде эндотоксиндерді алдын ала пайдалана отырып, сынақтар жүргізілуі тиіс. Радиациялық стерильдеу 98. Радиациялық стерильдеуны негізінде термосезгіш материалдар мен өнімдерді стерильдеу үшін пайдаланады. Дәрі-дәрмектер және кейібір орама материалдары иондағыш сәулеге сезімтал болып келеді, сондықтан өнімге зиянды әсер тигізілмейтіні эксперименталді расталған болса, бұл тәсілді қөқолдануға рұқсат беріледі. Әдеттегідей, ультракүлгін сәулесіне шалдығу тиімсіз стерильдеу тәсілі болып табылады. 99. Радиациялық стерильдеу кезінде жұтылған иондаушы сәулелену мөлшері өлшенуі тиіс. Ол үшін көрсеткіштері сәулеге шалдығу мөлшері қуаттылығына қарамайтын, бірақ өнімнің өзі жұтқан сәулелену мөлшерін сандық тіркеуді қамтамасыз ететін дозиметрлерді пайдаланған жөн. Дозиметрлер жүктеме арасында жеткілікті және сәулеге шалдығатын барлық жерлерде дозиметлердің бар болуына кепілдік беру үшін бірі бірінен жақын қашықтықта орналасуы тиіс. Пластмасса дозиметрлері олардың мөлшерлеу мерзімі шегінде ғана пайдалану керек. Дозиметр көрсеткіштерін сәулеге шалдыққаннан кейін қысқа мерзімнің ішінде алып отыру керек. 100. Қосымша бақылау құралы ретінде биологиялық индикаторлар қолданылу мүмкін. 101. Валидация рәсімі стерильденген өнімнің әртүрлі орналасуы ескерілуіне кепілдік беруі тиіс. 102. Материалдармен жұмыс жасау сәулеге шалдыққан және шалдықпаған материалдардың ауысып кетуін алдын алады. 103. Стерильдеу процесіне берілген уақыт ішінде таңдалған сәулеленудің барлық сіңірілген дозасы. Этилен оксидімен стерилдеу 104. Этилен оксидімен зарарсыздандыру әдісін басқа әдісті қолдану мүмкін болмаған кезде ғана қолдануға болады. Процесті валидациялау кезінде өнімге зақымдаушы әсері жоқ екендігі дәлелденуі тиіс, ал газсыздандыру үшін көзделген жағдайлар мен уақыт қалдық газ бен реакция өнімдерінің мөлшері өнімнің немесе материалдың осы түрі үшін белгіленген рұқсат етілген шектерде болуы тиіс. 105. Газ бен микроорганизмдер арасындағы тікелей байланыс маңызды. Микроорганизмдерді материалға (мысалы, кристалдарға немесе кептірілген ақуызға) енгізуден сақтық шараларын қолдану керек. Қаптама материалдарының түрі мен мөлшері процеске айтарлықтай әсер етуі мүмкін. 106. Газбен өңдеу алдында материалдардың ылғалдылығы мен температурасының процесс талаптарына сәйкестігі қамтамасыз етіледі. Бұл үшін қажетті уақыт мүмкіндігінше аз болуы керек. 107. Стельдеудің әрбір циклі тиісті биологиялық индикаторлардың көмегімен бақылануы тиіс, олардың қажетті саны бүкіл жүктеме бойынша біркелкі бөлінуі тиіс. Бұл ретте алынған ақпарат дайын өнімнің сериясына (серияға дерекнама) қатысты жазбалардың бір бөлігін құрауға тиіс. 108. Стерильдеудің әрбір циклі үшін циклдың толық аяқталу уақыты, процесс кезіндегі камерадағы қысым, температура мен ылғалдылық, сондай-ақ пайдаланылған газдың концентрациясы мен жалпы мөлшері көрсетілген жазбалар ресімделуі тиіс. Қысым мен температураны диаграммада бүкіл цикл бойы тіркеу керек. Бұл жазбалар дайын өнімнің сериясына (серияға дерекнама) қатысты жазбалардың бір бөлігін құрауға тиіс. 109. Стерилизациядан кейін тиеуді қалдық газдың және реакция өнімдерінің мөлшерін белгіленген шекке дейін төмендетуді қамтамасыз ету үшін желдету жағдайында бақылауда ұстау керек. Бұл процесс тексеруден өтуі керек. Соңғы қаптамада стерильденуге болмайтын дәрілік заттарды сүзу 110. Егер өнімді соңғы орамада стерильдеу жүргізу мүмкін болса, стерильдеу фильтрациясын жүргізу стерильдеудің жеткілікті шарты болып табылмайды. Бумен зарарсыздандыру әдісі қолайлы. Егер өнім түпкілікті қаптамада стерильденбесе, онда ерітінділер немесе сұйықтықтар номиналды кеуек мөлшері 0,22 мкм (немесе одан аз) стерильденген сүзгі арқылы немесе микроорганизмдерді алдын ала стерильденген контейнерлерге (қаптамаларға) салу қабілеті ұқсас сүзгі арқылы сүзілуі мүмкін. Мұндай сүзгілер бактериялар мен көгерудің көп бөлігін алып тастай алады, бірақ барлық вирустар немесе микоплазмалар емес. Сондықтан сүзу процесін белгілі бір дәрежеде термиялық өңдеумен толықтыру мүмкіндігі қарастырылуы керек. 111. Стерильдеудің басқа процестерімен салыстырғанда стерильдейтін фильтрация кезінде әлеуетті қосымша тәуекел болуына байланысты, тікелей өлшеп-орау алдында микроорганизмдерді ұстап тұратын қосымша стерильдейтін сүзгі арқылы қайта сүзу ұсынылады. Соңғы стерильдейтін сүзуді өлшеп-орау орнына мүмкіндігінше жақын жүзеге асыру қажет. 112. Талшықтардың минималды бөлінуі бар сүзгілерді қолдану керек. 113. Стерильдеу сүзгісін қолданар алдында және оны пайдаланғаннан кейін бірден оның тұтастығын "көпіршік нүктесі", диффузиялық ағын әдісі немесе қысым сынағы сияқты әдіспен тексеру керек. Валидация кезінде берілген көлемнің ерітіндісін сүзу үшін қажетті уақытты және сүзгідегі қысымның төмендеуін анықтау керек, ағымдағы өндіріс кезінде осы параметрлерден кез келген елеулі ауытқуларды тіркеу және зерттеу керек. Тексеру нәтижелері өнім сериясына (сериясына арналған дерекнамаға) жататын жазбалардың құрамына енгізілуге тиіс. Пайдаланғаннан кейін бірден сыни газ ауа фильтрінің тұтастығын растау керек. Басқа фильтрдің тұтастығын тиісті уақыт аралықтары арқылы растау қажет. 114. Бір фильтрді валидациямен неғұрлым ұзақ пайдалану мүмкіндігі расталған жағдайларды қоспағанда, бір жұмыс күнінен астам уақыт бойы пайдалануға жол берілмейді. 115. Сүзгі өнім ингридиенттерін ұстап қалып немесе оған кейбір заттарды шығарып, өнімге әсер етпейді. Стерильді өнім өндірісінің процесінің аяқталуы 116. Лиофильді кептіруден кейін іінара тығындалған құтылар толық тығындалғанша дейін А сыныбы аймағында болуы тиіс. 117. Контейнерлер (бірінші қаптама) валидациядан өткен тиісті тәсілдермен тығындалуы тиіс. Мысалы, шыны немесе пластмасса ампулаларғадәнекерлеу тәсілін пайдаланған кезде барлық өнім бүтіндігі жағынан 100% бақылауға жатады. Өзге жағдайларда өнімнің бүтіндігін бақылау белгіленген тәсілдермен жүргізілуі тиіс. 118. Асептикалық жағдайларда толтырылған флакондарды тығындау жүйесі тығындалған құты алюминий қалпақшамен (қақпақ) жабылмағанша толық тұтас деп саналмайды. Осыған байланысты құты тығындалғаннан кейін қалпақшаны барынша ертерек жабу керек. 119. Қалпақшаны жапқан кезде біраз механикалық бөлшектер бөлінетіндіктен, жабу қондырғысын бөлек орналастыру және оны ауа тарту жүйесімен қамту қажет. 120. Құытлардың қалпақшаларын жабу асептикалық процестің бөлігі ретінде стерильдеуланған қалпақшаларды қолдану арқылы немесе асептикалық аймақтан тыс жерде таза үй-жайда жүргізілуі мүмкін. Соңғы жағдайда флакондар асептикалық аймақтан шығарылмағанша А сыныбы аймағымен қорғаулы тиіс, кейін тығындалған құтылар қалпақшалар жабылмағанша А сыныбы таза ауа беру жолымен қорғаулы тиіс. 121. Тығын салынбаған немесе тығыны жылжып кеткен құтыларды қалпақшалар жабылғанша дейін жою қажет. Егер қалпақшаны жапқан кезде адамның араласуы қажет болса, құтылармен тікелей байланысты болдырмайтын және микробтық контаминацияны азайтатын тиісті технология қолдану керек. 122.Тиімді қорғану құралдары ретінде жұмыс аймағына рұқсатты шектейтін, талап етілетін шарттарды қамтамасыз ететін және құтыны жабу операциясына адамның тікелей қатысуына жол бермейтін тосқауылдар мен изоляторлар бола алады. 123. Ваккумның астында қымталған бастапқы қаптау (ваккум қаптамасы) алдын ала белгіленген уақыт аралығынан кейін ваккумның сақталуына тексерілуі тиіс. 124. Ауыз арқылы енгізу үшін өнімнің бастапқы қаптама басқа қосылымдардың немесе сапасы бойынша сәйкессіздіктердің бар болуына жеке (дана) тексерілуі қажет. Визуалды бақылау жарықтың белгіленген деңгейінде және жұмыс алаңында жүргізілуі тиіс. Визуалды бақылауды жүзеге асыратын операторлардың (егер оператор көзілдірік тақса, көзілдірікпен дұрыс көруі тексеріледі)дұрыс көруін жүйелі түрде тексерілуі тиіс. Өнімнің визуалды бақылау барысында операторлардың жұмысында жиі үзілістер ұйымдастыру қажет. Бақылаудың өзге түрлерін қолданған кезде, бақылау процесін валидациялау, қондырғының жай-күйін тексеріп отыру қажет. Визуалды бақылаудың нәтижелері құжатта рәсімделуі тиіс. Сапаны бақылау 125. Дайын өнімдерді стерильдеуге сынауды стерильдеуге кепілдік беретін бақылау іс-шаралары сериясындағы соңғы кезең ретінде ғана қарау қажет. Зарарсыздандыруға сынау әдістемесі әрбір өнім үшін валидациялануы тиіс. 126. Егер Тиісті өндірістік практика стандартының № 17-қосымшасына сәйкес параметрлер бойынша шығару жүйесінде көзделген параметрлер бойынша стерильді өнімді шығаруға рұқсат алынған жағдайда валидацияға және барлық технологиялық процесті бақылауға ерекше назар аудару қажет. 127. Стерильдеуге сынақ жүргізу үшін іріктеліп алынған өнім үлгілерін іріктеу барлық серия үшін репрезентативті болуы тиіс және міндетті түрде контаминацияның ең жоғары қаупі болжанатын серияның сол бөліктерінен іріктеп алынған үлгілерді қамтуы тиіс, мысалы: а) асептикалық жағдайларда толтырылған өнімдер үшін үлгілер серия өндірісінің басында және соңында, сондай-ақ кез келген елеулі араласудан кейін толтырылған контейнерлерді (бастапқы қаптамаларды) қамтуы тиіс; b) соңғы қаптамада термиялық зарарсыздандырудан өткен өнімдер үшін жүктеудің ең суық бөліктерінен сынамаларды іріктеуге назар аударылуы тиіс.
Биологиялық (оның ішінде иммундық-биологиялық) белсенді фармацевтикалық субстанцияларды және медициналық қолдануға арналған дәрілік препараттарды өндіруге қойылатын Талаптар Қолдану саласы Медициналық қолдануға арналған биологиялық (оның ішінде иммундық – биологиялық) белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттарды (бұдан әрі-биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттар) өндіру технологиясы тиісті реттеушілік бақылауды айқындайтын сыни фактор болып табылады. Сондықтан белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттар оларды өндіру технологиясына сүйене отырып, биологиялық ретінде айқындалуы мүмкін. Осы қосымша биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен биологиялық дәрілік препараттардың барлық спектрі үшін нұсқаулық болып табылады. Осы қосымша екі негізгі бөлікке бөлінген: а) А бөлігі егіс дақылдары мен жасуша банктерін бақылаудан бастап қорытынды операциялармен және сынақтар жүргізумен аяқталатын биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттарды өндірудің қосымша ережелерін қамтиды; b) B бөлігі биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттардың жекелеген түрлеріне арналған қосымша нұсқаулықтан тұрады. Осы қосымша кейбір басқа қосымшалармен қатар тиісті өндірістік практика стандартының I және II бөліктерін толықтыратын нұсқауларды қамтиды. Осы қосымшаның қолданылу саласы мынадай аспектілерді қамтиды: a) өндіріс сатысы: биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар зарарсыздандырылғанға дейін олар үшін негізгі құжат тиісті өндірістік практика Стандартының II бөлігі болып табылады биологиялық дәрілік препараттарды өндірудің кейінгі сатылары үшін стандарт тиісті өндірістік практика Стандартының I бөлігінде қамтылған; b) өнім түрі: осы қосымша биологиялық дәрілік препараттардың барлық спектрі үшін басшылық құжат болып табылады. Көрсетілген аспектілер кестеде келтірілген, ол тек қана иллюстрациялық болып табылады және осы қосымшаның қолданылу саласын дәл сипаттауға арналмаған. Тиісті өндірістік практика стандартының II бөлігіндегі тиісті кестедегідей, талаптардың деңгейі биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар өндірісінің ерте сатыларынан кеш кезеңдеріне өту шамасына қарай күшейтіледі, алайда тиісті өндірістік практика Стандартының қағидаттары әрдайым сақталуы тиіс. Өндірістің кейбір ерте сатыларын осы қосымшаның қолданылу саласына енгізу бұл сатылар уәкілетті органдардың (ұйымдардың) тұрақты тексерулеріне жататынын білдірмейді. Антибиотиктер биологиялық дәрілік препараттар болып табылмайды, алайда осы қосымшаның талаптары оларды өндірудің биологиялық сатыларында пайдаланылуы мүмкін. Фракцияланған донорлық қаннан немесе плазмадан алынатын дәрілік препараттарды өндіруге қойылатын талаптар Тиісті өндірістік практика стандартының № 14-қосымшасында, ал трансгенді емес өсімдік дәрілік препараттары үшін Тиісті өндірістік практика стандартының № 7-қосымшасында белгіленген. Бастапқы шикізатқа қатысты, егер олар арнайы заңдарда көзделсе, басқа да талаптар қолданылуы мүмкін. Кейбір жағдайларда мынадай ережелер қолданылады: a) өнімді (дәрілік заттарды) өнеркәсіптік өндіру үшін пайдаланылатын тіндер (жасушалар) үшін тиісті заңнама қолданылады. Мұндай тіндер мен жасушалар биологиялық дәрілік препараттардың кейбір түрлері үшін биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанцияларға айналады (мысалы, жекелеген тіндерді ішінара немесе толық ауыстыру үшін қызмет ететін тіндік инженерияның дәрілік препараттары), олар үшін тиісті өндірістік практика Стандартының талаптары және дәрілік заттарға қойылатын басқа да талаптар қолданылады; b) қан немесе қан компоненттері бастапқы шикізат ретінде пайдаланылатын жоғары технологиялық дәрілік заттарға (ATMP) қатысты донорларды іріктеуге, адам қаны мен оның компоненттерін алу, тестілеу, өңдеу, сақтау кезінде сапасы мен қауіпсіздігіне қойылатын талаптарды белгілейтін тиісті заңнама қолданылады; c) генетикалық түрлендірілген организмдерді өндіру және бақылау заңнама талаптарына сәйкес келуге тиіс. Генетикалық түрлендірілген микроорганизмдермен қандай да бір жұмыс жүзеге асырылатын объектілерде тиісті оқшаулау басқа да қорғау шаралары қамтамасыз етілуге және сақталуға тиіс. Биологиялық қауіпсіздіктің қажетті деңгейін белгілеу және сақтау үшін, егер бұл заңнамада көзделсе, уәкілетті органдардың (ұйымдардың) тиісті рұқсаты алынуға тиіс, бұл ретте тиісті өндірістік практика Стандартының талаптарына да қайшы келмеуі тиіс.
Медициналық қолдану үшін биологиялық (соның ішінде иммунобиологиялық) белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік заттардың өндірісіне қойылатын талаптарды қолдану саласы аясында өндірістік қызмет бойынша қолдану
жүктеу/скачать 0.97 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||