Занятие №4 «Основные симптомы иммунной патологии. Врожденные иммунодефицитные заболевания» 4 ч. Актуальность

Не во всех случаях деятельность иммунной системы оказывается согласованной и полезной для организма. Нарушения нормальной деятельности иммунной системы могут носить характер гипочувствительности, когда иммунный ответ организма оказывается недостаточным, или гиперчувствительности, если деятельность иммунной системы оказывается избыточной и вредной для организма. В случаях гипочувствительности иммунной системы развиваются иммунодефицитные состояния.

• 
  научить студентов распознавать основные симптомы и синдромы при первичных иммунодефицитах;
  

• 
  ознакомить студентов с методами обследования, которые применяют для диагностики врожденных иммунодефицитных заболеваний, показаниями для их назначения, методикой выполнения, диагностической ценностью каждого из них;
  

• 
  научить студентов самостоятельно трактовать результаты проведенных обследований;
  
• 
  ознакомить студентов с тактикой лечения врожденных иммунодефицитных состояний.
  

• 
  повторить анатомо-физиологические особенности органов иммунной системы;
  
• 
  основные функции иммунной системы организма;
  
• 
  иммунологические методы исследования.
  

• 
  Определение и классификацию первичных иммунодефицитов;
  
• 
  Механизмы развития врожденных иммунодефицитных заболеваний;
  
• 
  Клинико-лабораторные проявления иммунодефицитных состояний, способы их выявления;
  
• 
  Самые распространенные формы первичных иммунодефицитов: клиника, диагностика;
  
• 
  Принципы лечения первичных иммунодефицитов.
  

• 
  Обнаруживать на основе клинико-лабораторных данных иммунодефицит;
  
• 
  Обосновывать и формулировать диагноз при основных иммунодефицитных синдромах на основании анализа данных лабораторного и инструментального обследования;
  
• 
  Дифференцировать первичный иммунодефицит с ВИЧ-инфекцией и вторичным иммунодефицитом;
  
• 
  Назначить необходимое обследование и план лечения иммунологических нарушений;
  
• 
  Обосновать консультацию иммунолога;
  
• 
  Демонстрировать владение морально-деонтологическими принципами медицинского специалиста и принципами профессиональной субординации.
  

• 
  Уметь проводить опрос и физикальное обследование пациентов с иммунодефицитными состояниями (собрать иммунологический анамнез, определить наследственную склонность к развитию иммунодефицитов, оценка данных физикальных методов исследований и др.);
  
• 
  Овладеть навыками трактовки данных лейкограммы и иммунограммы с учетом клиники, периода болезни, иммунологического анамнеза;
  

Стойкость организма к инфекциям предопределена рядом факторов. Первая линия защиты - механические барьеры кожи и слизистых, ресничный эпителий, лизоцим, слизь, лактоферрин, интерферон. Вторая линия - комплемент, нейтрофилы, макрофаги, натуральные киллеры. Третья линия защиты – приобретенный иммунитет – Т- и В-клетки. Иммунодефициты бывают первичными и вторичными, врожденными и приобретенными.

• 
  высокой чувствительности к инфекциям, в т.ч. оппортунистических
  
• 
  склонности инфекций к ациклическому течению
  
• 
  аллергических и аутоиммунных заболеваний
  
• 
  возникновение онкологических заболеваний.
  

Первичные иммунодефициты возникают в результате генетических нарушений в развитии и дозревании клеток иммунной системы. Эти дефекты усиливают чувствительность организма к инфекциям. Считают, что рецидивирующие гнойные инфекции влекут нарушения гуморального иммунитета, в то время как оппортунистические инфекции чаще сопровождают изменения клеточного иммунитета. Нарушение развития В-лимфоцитов влечет недостаточность гуморального, а Т-лимфоцитов – клеточно-опосредствованного иммунитета.

• 
  Подавляющие дефекты продукции антител (недостаточность гуморального иммунитета) - 50-60%;
  
• 
  Недостаточность клеточного иммунитета (патология Т-лимфоцитов с вторичным влиянием на продукцию антител) - 5-10%;
  
• 
  Первичные нарушения клеточного и гуморального иммунитета, следствием которых является комбинированный иммунодефицит - 20-25%;
  
• 
  Имунодефицити, связанные с недостаточностью фагоцитов - 10-15%;
  
• 
  Недостаточность комплемента - до 2%.
  
• 
  Иммунодефицитные состояния при наследственных аномалиях обмена;
  
• 
  Нарушение в системе интерлейкинов и кооперации клеток в иммунном ответе;
  
• 
  Минорные или компенсированные аномалии иммунной системы.
  

Специфический иммунный ответ не патоген приводит до формирования ефекторных ланок иммунитета - образования антител и дозревание цитотоксических Т-лимфоцитов. Это происходит после представления антигена соответствующими антигенпредставляющими клетками (макрофагами, дендритными клетками) Т- хелперам, которые, в свою очередь, активируют или В- или Т-лимфоциты. Пролиферация дифференциация, активация этих двух типов клеток контролируется гуморальными факторами - цитокинами. Цитокины имеют направленное действие, которое определяется их высокоафинными рецепторами, експрессированными на клетках-мишенях. Любые мутации, которые вызывают снижение или отсутствие функции цитокинов, ведут к иммунодефицитам.

Изучение механизмов формирования иммунологических дефектов при первичных иммунодефицитах позволило установить для отдельных из них точную локализацию мутантного гена. Особенно это касается иммунодефицитов, связанных с полом (патологическая Х-хромосома). Обнаружен ряд иммунодефицитов, которые кодируются несколькими генами на разных хромосомах. С патологией Х-хромосомы связаны такие иммунодефициты: агаммаглобулинемия Брутона, дефицит IgM и IgG, гипер-IgM синдром, синдром Вискотта–Олдрича (встречаются только у мальчиков). А такая патология, как общий вариабельный иммунодефицит, селективный дефицит IgA или атаксия-телеангиэктазия проявляются у мальчиков и девочек в одинаковом количестве. Часто иммунодефициты имеют рецессивный тип наследования, то есть не проявляются у гетерозигот. Рецессивный тип наследования и сцепленный с Х-хромосомой обеспечивают шанс сохранить популяцию. Иммунологические нарушения можно воспроизвести в эксперименте с помощью технологии нокаута (исключение) известных генов.

Обнаруживать первичные иммунодефициты трудно, ведь они встречаются у детей в раннем возрасте, проявляются тяжелыми инфекциями, от которых дети умирают. Причина смерти связывается с основной патологией, а к диагностике иммунодефицита так и не доходит. В раннем постнатальном периоде вообще причина смерти остается точно не диагностированной, потому что для этого нужны сложные и дорогостоящий обследование. К счастью, первичные иммунодефициты принадлежат к редким заболеваниям.

Распространенность отдельных из них составляет:

• 
  Селективный ИД IgA - 1:300-1:1000;
  
• 
  Агаммаглобулинемия - 1:1000000;
  
• 
  Гипогамаглобулинемия - 1-3: 100000;
  
• 
  Синдром Вискотта- Олдрича - 5:1000000;
  
• 
  Можественный комбинированный иммунодефицит - 1: 5000000;
  
• 
  Наследственные дисфукции фагоцитов - 2:1000
  

Агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста, связанная с Х-хромосомой (болезнь Брутона). Это ИД, в основе которого лежит нарушение процессов дифференциации и дозревание В-лимфоцитов. Вызывается геном, который кодирует тирозинкиназу, которая контролирует дозревание В-лимфоцитов. При этом иммуноглобулины отсутствующие, или концентрация их резко снижена, В-лимфоциты незрелые, не дифференцируются в плазматические клетки. Тип наследования – сцепление с Х- хромосомой. Болеют мальчики с 9-12 мес. До этого, они пассивно защищенные иммуноглобулинами матери. Дальше у них развиваются тяжелые гнойные инфекции (отиты, синуситы, конъюнктивиты, пневмонии, пиодермии). Возбудителями является преимущественно стафилококк пневмонии и гемофильная палочка. У них преимущественно фатальные формы персистирующей энтеровирусной инфекции (ЕСНО вирусы), которая сопровождается менингоэнцефалитами, вторичным дерматомиозитом. Дети не доживают до 10-12 лет, умирают от гнойных осложнений. С возрастом присоединяется гнойно-деструктивные изменения в легких, артриты, эндокардиты. Диагноз ставится на основании выявления очень низких уровней иммуноглобулинов, особенно IgM и IgG при возможно сохраненном IgA. Основной способ лечения - в/в введение иммуноглобулинов в дозе 300-500 мг на 1кг массы тела один раз в неделю, иногда - до 600 мг, переливание плазмы.

Гипер-IgM-синдром открыт в 1961 году. Наследование сцеплено с Х- хромосомой. Болеют только мальчики. Причина - мутации в гене, который кодирует специфический СD40L, который является ключевым сигналом к превращению В-клеток памяти в герминативные центры в лимфатических узлах. Клинически проявляется рецидивирующими пиогенными инфекциями. У этих пациентов высокая чувствительность к оппортунистичным инфекциям, частые пневмоцистные пневмонии, энтериты, аутоиммунные заболевания (тромбоцитопеническая пурпура, поворотная нейтропения, гемолитическая анемия). Лабораторным признаком является резкое увеличение IgM (15-10г/л), полное отсутствие IgG, снижение активности CD4+, снижением фагоцитоза. У больных наблюдается неконтролированное размножение плазматических клеток, которые продуцируют IgM. Эти клетки разрастаются в виде опухолей в ШКТ, печени, желчном пузыре. Терапевтическая тактика - введение в/в иммуноглобулинов в указанных дозах, при нейтропении используют колониестимулирующие факторы (беталейкин, лейкомакс, граноцит, неупоген).

Общий вариабельний иммунодефицит (ОВИД). Этот срок помечает группу ПИД, с разными дефектами функции лимфоцитов. От двух предыдущих ИД отличается поздним дебютом заболевания в зрелом возрасте. Есть два варианта течения - Т-клеточный с подавляющим притеснением Т-хелперов и преимуществом Т-супрессоров, или В-клеточный с нарушением образования антител. ОВИД ассоциируется с HLA-DR3. Чем более тяжелая патология тем меньший индекс CD4/CD8, Th1. В основе патогенеза сложные изменения разных звеньев иммунной системы . Проявления: увеличение СД8+ свыше 40%, снижение СД4+. Индекс СД4+/ СД8+ - О,7-О,8, уменьшается продукция ИЛ2, 4, 5, IFN-Y. Клинически – бактериальные, вирусные инфекции с хроническим и рецидивирующим течением (локализация – ЛОР-органы, бронхолегочные, аутоиммунные, лимфопролиферативные заболевания, поражение ШКТ – редко). Причина инфекции - условнопатогенная флора, часто пиогенный стрептококк, грибковые поражения, герпетические инфекции, стойкие к химиотерапии, с нагнойными осложнениями. Присущие дисбактериоз кишечника, ротоглоточный кандидоз, атрофический гастрит, онкопатология ШКТ. Диагностические признаки – снижение количества В-лимфоцитов (СД19+), СД4+, увеличение СД8+. Чем тяжелее патология, тем меньший индекс СД4+/СД8+(Х/С). Дифферециируют с другими ИД, ВИЧ-инфекцией. Лечение ОВИД предусматривает использование иммуномодуляторов и заместительной терапии Ig. Принципы иммунотерапии при ОВИД:

• 
  Ежемесячная заместительная терапия донорской плазмой или Ig;
  
• 
  Адекватная антибактериальная терапия во время обострений;
  
• 
  Иммунокорекция клеточного иммунитета;
  
• 
  Санация хронических очагов;
  
• 
  Лечение дисбактериоза;
  
• 
  Использование неспецифических адаптогенов;
  
• 
  Витаминотерапия.
  

При атаксии-телеангиэктазии и синдроме “голых лимфоцитов”- дефицит IgG2, при синдроме Вискотта-Олдрича - дефицит IgG3. Проявляется хроническими пневмониями, отитами, синдромом мальабсорбции. Соединенный дефицит IgG2 и IgG3 ассоциируется с ювенильным диабетом, ИТЦП, атопиями, врожденными кардиомиопатиями, бронхиальной астмой. При дефиците IgG1 частые вирусные респираторные инфекции.

• 
  без клинических признаков;
  
• 
  при атаксии-телеангиэктазии;
  
• 
  в сочетанных с гипер-IgМ;
  
• 
  в сочетанных с хромосомными мутациями.
  

Лимфопролиферативный синдром, сцепленный с Х-хромосомой. Этот ИД характеризуется селективной неспособностью отвечать на EBV, что приводит к мононуклеозу и вторичным иммунодефицитам. Такие больные могут погибнуть от инфекционного мононуклеоза с некрозом печени, аплазией костного мозга. Сопутствующими являются рецидивирующие инфекции. Лечение – ацикловир или ганцикловир, профилактика - глобулином с высоким титром антител к вирусу ЕВV.

Характерным признаком является лимфопения. Нарушение процессов дифференцирования иммунокомпетентных клеток сопровождается действительным снижением количества CD4+CD45RA+, CD4+CD45RO+, CD8+ Т-лимфоцитов и CD5+ В-лимфоцитов. В гуморальном звене изменения могут колебаться в широких пределах. Чаще всего синтез антител не является нарушенным. Это обстоятельство позволило ученому А.К. Юнкеру (Junker) сделать выводы о том, что больные с гипоплазией тимуса могут быть иммунизированы против ряда бактериальных и вирусных инфекций (дифтерии, столбняка, полиомиелита, кори, краснухи но др.). Содержимое иммуноглобулинов отдельных классов может изменяться в широких пределах. Однако, по некоторым данным, со стороны IgA чаще оказывается дефицит, а не гиперглобулинемия.

Клинически проявляется в первые шесть месяцев жизни задержкой роста, частыми вирусными инфекциями (герпес, цитомегаловірус, аденовирус), тяжелые длительные диареи, для таких детей смертельно опасная вакцинация БЦЖ!, другими живыми вакцинами. Дети умирают в первые годы жизни. Диагностический критерий – снижение CD4+ и молекул HLA ІІ.

1. Мероприятия, направленные на поддержку жизни. Чем ближе к стволовой гемопоэтической клетке оказывается блок при ИД, тем более тяжелое будет его течение. Поэтому первоочередным заданием является обеспечить защиту ребенка от развития осложнений, вызванных оппортунистическими инфекциями. Это достигается содержанием таких пациентов в стерильных боксах и интенсивной противомикробной терапией. Однако, такие мероприятия могут быть эффективными до 5-6-летнего возраста детей, в дальнейшем существует опасность развития в них злокачественных опухолей.

2. Заместительная терапия. При тотальном В-клеточном дефиците возможно внутривенное введение гаммаглобулина (что противопоказано, если дефицит В-ланки иммунитета не носит тотальный характер).

3. Трансплантация костного мозга, тимуса. Сделать это достаточно сложно, поскольку вероятность выявления иммунологически совместимого донорского органа составляет 1:150 тыс.

4. Генная терапия. Трансфицирование стволовых клеток костного мозга генетическим вектром (вирусом), что несет ген аденозиндезаминазы, что дает начало линиям полноценных лимфоцитов.

Клинические задания для самоподготовки (тема – №4)

1. К иммунодефицитам с В-клеточной недостаточностью принадлежат:

1. 
   Синдром Вискотта- Олдрича
   
2. 
   Хронический гранульоматоз
   
3. 
   Болезнь Брутона
   
4. 
   Синдром Ди Джорде
   
5. 
   Синдром Незелофа
   

1. 
   Агаммаглобулинемия
   
2. 
   Гипер-IgM синдром
   
3. 
   Недостаточность комплемента
   
4. 
   Недостаточность секреторного IgA
   

3. Дефицит каких клеток оказывается при болезни Брутона:

1. 
   Макрофагов
   
2. 
   Нейтрофилов
   
3. 
   В-клеток
   
4. 
   Т-клеток
   
5. 
   Натуральных киллеров
   

1. 
   Недостаточность системы комплемента
   
2. 
   Нарушение функции нейтрофилов
   
3. 
   Нарушение функции макрофагов
   
4. 
   Нарушение В-клеток
   
5. 
   Нарушение Т-клеток
   

1. 
   Желтуха
   
2. 
   Герпетические поражения
   
3. 
   Диарея
   
4. 
   Гнойные синуситы
   
5. 
   Хронический гнойный бронхит
   

1. 
   Вторичный индуцированный иммунодефицит, инфекционный синдром, подострый ход, гуморально-клеточный, средней тяжести, субкомпенсированный, иммунная недостаточность ІІ-ІІІ. Лечение в пульмонологическом отделении с введением иммуноглобулинов, плазмы, коррекцией клеточных нарушений под наблюдением иммунолога;
   
2. 
   Первичный иммунодефицит: общий вариабельный иммунодефицит, субкомпенсированный, иммунная недостаточность ІІ-ІІІ. Лечение в иммунологическом отделении с введением иммуноглобулинов, плазмы, коррекцией клеточных нарушений. Длительная иммунореабилитация и заместительная терапия. Диспансерное наблюдении и лечение у иммунолога пожижненно;
   
3. 
   Вторичный индуцированный иммунодефицит, инфекционный, аутоиммунный синдром, подострое течение, гуморально-клеточный, средней тяжести, субкомпенсированный, иммунная недостаточность ІІ. Лечение в ревматологическом отделении, исключение ревматизма, ЮРА, консультация отоларинголога, антибактериальная, иммунокоректирующая терапия.
   

1. 
   Первичный иммунодефицит, нарушение гуморального иммунитета. Лечение и диспансеризация у иммунолога.
   
2. 
   Вторичный индуцированный (вирусный) иммунодефицит, инфекционный и аллергический синдром. Лечение у аллерголога.
   
3. 
   Бронхиальная астма, хронический панкреатит. Лечение у врача общей практики с осмотром гастроэнтеролога, аллерголога. Назначение эхинацеи.
   

8. 
   К дефициту системы фагоцитов не принадлежат:
   

В. Хронический гранулематоз

С. Синдром Джоба

D. Синдром Чедиака-Стейнбринка-Хигаси

Е. Синдром Луи-Бар

В основе синдрома Ди Джордже лежит:

А. Дефицит гуморального звена иммунитета

В. Т-клеточный дефект

С. Комбинированный Т- и В-иммунодефицит

D. Дефицит системы комплемента

Е. Дефицит системы фагоцитоза

8. 
   Развитие врожденного ангионевротического отека предопределено недостаточностью ингибитора:
   

В. С5

D. С6

1-С, 2-D, 3-С, 4-В, 5-А, 6-В, 7-А, 8-Е, 9-В, 10-Е.

1. “Клиническая иммунология и аллергология”. Учебник за редакцией проф. Г.М. Драника.-К.:Здоровъе, 2006.-888 с.

2. Драник Г.Н. “Клиническая иммунология и аллергология”. Пособие для студентов, врачей-интернов, иммунологов, аллергологов, врачей лечебного профиля всех специальностей. - 3 изд., доп. – Киев: – ООО ”ПОЛИГРАФПЛЮС”.-2006.-482 с.

3. 
   Казмирчук В.Е., Ковальчук Л.В. Клиническая иммунология и аллергология.- Винница: НОВАЯ КНИГА.-2006.-528 с.