Лекция "биохимия миокардиоцитов"
жүктеу/скачать 112 Kb.
|
| Гликолиз. Существенно изменяется при гипоксии и гликолиз.
На первом (начальном) этапе ишемии гликолиз активируется - это единственный значимый источник энергии. Известно, что факторами регулирующими протекание гликолиза являются: концентрация глюкозы, гексокиназа, фосфофруктокиназа и скорость соответствующих реакций. В условиях ишемии приток глюкозы ограничен, в результате дефицита АТФ ограничивается и работа гексокиназы, одним из факторов, лимитирующих скорость гликолиза становится фермент глицеральдегид-3ф-дегидрогеназа, работающая на этапе превращения глицеральдегид-3ф в 1,3-дифосфоглицериновую кислоту. Повышение активности этой дегидрогеназы гликолиза сопровождается гиперпродукцией НАДН. Поскольку работа малат-аспартатного челночного механизма ингибируется, концентрация НАДН растет до уровня, ингибирующего активность глицеральдегид-3ф-дегидрогеназы. В этих условиях единственным путем окисления НАДН является лактакдегидрогеназная реакция, протекающая с образованием лактата из пирувата. Однако при ишемии в связи с нарушением удаления из зоны ишемии продуктов метаболизма накопление лактата быстро ведет к развитию внутриклеточного ацидоза. В этих условиях активность ЛДГ подавляется. На втором этапе ишемии (терминальном) отмечается, кроме дальнейшего повышения концентрации НАДН в цитозоле, ингибирование фосфорилирования глюкозы (гексокиназной реакции) и образования фруктозо-1,6-дифосфата (фосфофруктокиназной реакции) вследствие дефицита АТФ. Это в свою очередь ведет к еще более глубокому снижению АТФ и увеличению НАДН. Как итог - подавление гликолитических реакций в миокарде, что рассматривается как главный фактор необратимости повреждения миокардиоцитов - развитие некроза. Таким образом, снижение продукции АТФ в первые минуты ишемии является основным результатом подавления аэробного метаболизма глюкозы и ВЖК. Дальнейшее снижение уровня АТФ ниже критического уровня (менее 1 мкмоль/г), накопление НАДН, угнетение активности ферментов, а также накопление лактата обусловливает развитие внутриклеточного ацидоза. Ацидоз приводит к угнетению инициальных звеньев гликолиза - гексокиназного и фосфофруктокиназного, которые требуют затрат АТФ. Подавление гликолиза ведет к прекращению продукции АТФ, что в свою очередь является причиной необратимых структурных изменений и потере клеточных функций: сократимости, поддержание мембранных градиентов ионов (возбудимости, автоматизма), пластических процессов, регуляторных механизмов - некроз клетки. Б) НАРУШЕНИЕ ТРАНСПОРТА АТФ при ишемии. Причиной нарушения транспорта АТФ в клетки являются условия, возникающие в результате накопления продуктов метаболизма - НАДН, лактата, что ведет к ингибированию ферментов, участвующих в транспорте АТФ - АТФ-АДФ-транслоказа, КФК. (Вследствие дефицита карнитина и снижение активности фермента карнитин-ацил-КоА-трансферазы). Эти процессы ведут к повышению концентрации ацил-КоА. В) НАРУШЕНИЕ УТИЛИЗАЦИИ АТФ. Одной из причин снижения энергообеспечения миокардиоцитов является нарушение утилизации АТФ. Это явление связано также со снижением активности ряда ферментов: Прогрессирующее снижение при ишемии активности АТФазы миозина - фермента, участвующего в процессе сокращения миофибрилл за счет гидролиза АТФ. Поэтому в условиях ингибирования этого фермента даже наличие АТФ в зоне ишемии не может использоваться на сокращение. Подавляется АТФазная активность и других эффекторных структур клетки: Na-K-АТФазы, АТФазы митохондрий. жүктеу/скачать 112 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|