Ресвератрол на основе комбинаторных стратегий борьбы с раковыми заболеваниями
The β-catenin/TCF complex as a novel target of resveratrol in the Wnt/β-catenin signaling pathway
жүктеу/скачать 2.08 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Бета-катенин/ФТС комплекса, как Роман целевой ресвератрола в Wnt/β-катенин сигнальный путь.
- Ресвератрол аналоговый, HS-1793 повышение противоопухолевого иммунитета путем снижения CD4+CD25+ регуляторных Т-клеток в FM3A опухоли мышей, несущих.
The β-catenin/TCF complex as a novel target of resveratrol in the Wnt/β-catenin signaling pathway.Chen HJ1, Hsu LS, Shia YT, Lin MW, Lin CM.
Wnts are secreted glycolipoproteins that play important roles in the regulation of embryonic development and tissue homeostasis. Binding of Wnt to receptors and co-receptors causes inactivation of the β-catenin destruction complex, which leads to the stabilization and nuclear translocation of β-catenin to initiate Wnt-responsive gene expression after associating with TCF in the nucleus. As its deregulation results in serious human diseases, especially cancers, the Wnt signaling pathway serves as a promising platform for screening anti-cancer drugs. Resveratrol was selected based on its ability to inhibit the β-catenin/TCF-mediated transcriptional activity. Resveratrol, a natural phytoalexin found in a variety of plants, possesses health-promoting properties including anti-aging, anti-inflammatory, anti-oxidant, anti-cancer, cardioprotective and neuroprotective activities. We found that resveratrol indeed exhibited dose-dependent suppression of Wnt signaling, reduced the expression of Wnt target genes such as cyclin D1 and conductin, and inhibited the growth of Wnt-stimulated cells and Wnt-driven colorectal cancer cells. Further studies indicated that resveratrol functions downstream of GSK3β. Treatment with resveratrol did not alter the amount of β-catenin and its distribution in the cytoplasm and nucleus, suggesting that resveratrol did not affect the accumulation and nuclear targeting of β-catenin. In contrast, co-immunoprecipitation and in vitro binding analyses substantiated that resveratrol was capable of disrupting the binding between β-catenin and TCF4, contributing to the decreased Wnt signaling. Our discoveries not only reveal a novel target of resveratrol in the Wnt signaling pathway but also show the potential of therapy with harmless resveratrol in colorectal cancer and other Wnt-related diseases. Бета-катенин/ФТС комплекса, как Роман целевой ресвератрола в Wnt/β-катенин сигнальный путь. Wnts выделяются glycolipoproteins, которые играют важную роль в регуляции эмбрионального развития и тканевого гомеостаза. Связывание Wnt, чтобы рецепторов и co-рецепторов вызывает инактивацию бета-катенин уничтожение комплекса, что приводит к стабилизации и ядерной транслокации бета-катенин инициировать Wnt, реагирующего на экспрессию генов после связывания с ФТС в ядре. Как ее дерегулирование приводит к серьезным нарушениям заболеваний, особенно рака, Wnt сигнальный путь служит в качестве перспективной платформы для скрининга анти-противораковые препараты. Ресвератрол был выбран исходя из его способности ингибировать бета-катенин/TCF-опосредованной транскрипционной активности. Ресвератрол, естественный phytoalexin найдены в различных растений, обладает лечебными свойствами, в том числе анти-старения, противовоспалительное, антиоксидантное, противоопухолевое, кардиопротекторное нейропротекторного действия. Мы показали, что ресвератрол действительно выставлены дозозависимое подавление Wnt сигнализации, снижение экспрессии Wnt целевых генов, таких как циклин D1 и conductin, и тормозило рост Wnt-стимулирует клетки и Wnt-driven клеток колоректального рака. Дальнейшие исследования показали, что ресвератрол функции по течению GSK3β. Лечение с ресвератрол не изменять количество бета-катенин и его распределение в цитоплазме и ядре, предполагая, что ресвератрол не влияет на накопление и ядерных мишеней бета-катенин. В отличие от этого, co-иммунопреципитации и in vitro связывание анализа обосновано, что ресвератрол был способен разрушить связи между β-катенин и TCF4, способствуя уменьшению Wnt сигнализации. Наши открытия не только выявить Роман целевой ресвератрола в Wnt сигнальный путь, но и показать потенциал терапии с безобидной ресвератрол в лечении колоректального рака и других Wnt заболеваний. Int Immunopharmacol. 2012 Nov;14(3):328-3p.2012.07.018. Epub 2012 Aug 9. Resveratrol analog, HS-1793 enhance anti-tumor immunity by reducing the CD4+CD25+ regulatory T cells in FM3A tumor bearing mice.Jeong MH1, Yang KM, Choi YJ, Kim SD, Yoo YH, Seo SY, Lee SH, Ryu SR, Lee CM, Suh Hs, Jo WS.
Natural agents with the immunomodulating property have been gaining traction to be employed in the complementary therapy of cancer because the ineffectiveness of numerous therapeutic strategies may be related in part to the tumor-induced immunosuppressive phenotypes, especially regulatory T (Treg) cells found in the tumor microenvironment. The present study was undertaken to examine whether HS-1793, synthetic resvertrol analog free from the restriction of metabolic instability and high dose requirement of resveratrol, induces an in vivo anti-tumor effect in FM3A tumor bearing mice through the suppression of Treg cells, which contribute to an increase in tumor specific cytotoxic T cell responses. Intraperitoneal injections of HS-1793 showed not only therapeutic benefits on established tumors, but also preventive anti-tumor effects. Treg cells (CD4+CD25+Foxp3+ cells) were significantly reduced in the total splenocytes as well as tumor tissues from HS-1793-administered mice, and the production of TGF-β inducing Treg showed a similar pattern. On the contrary, the administration of HS-1793 increased IFN-γ-expressing CD8+ T cells, upregulated IFN-γ production, and enhanced the cytotoxicity of splenocytes against FM3A tumor cells both in therapeutic and preventive experimental animals. These results demonstrated the suppressive role of HS-1793 on the function of Treg cells contributing to tumor specific cytotoxic T lymphocyte responses in tumor-bearing mice, which explained the underlying mechanism of the anti-tumor immunity of HS-1793. Ресвератрол аналоговый, HS-1793 повышение противоопухолевого иммунитета путем снижения CD4+CD25+ регуляторных Т-клеток в FM3A опухоли мышей, несущих. Натуральные вещества с иммуномодулирующие свойства были набирает обороты, которые будут работать в альтернативной терапии рака, поскольку неэффективность многочисленных терапевтических стратегий может быть связана, в частности, опухолей, индуцированных иммуносупрессивной фенотипов, особенно нормативно-T (Treg) клеток, находящихся в микроокружения опухоли. Настоящее исследование было проведено, чтобы проверить, в состоянии ли HS-1793, синтетических resvertrol аналоговых свободным от ограничений метаболических нестабильности и высокой дозы требование ресвератрол, вызывает в организме противоопухолевый эффект в FM3A опухоли мышей, несущих путем подавления Treg-клеток, которые способствуют росту опухоли специфических цитотоксических Т-клеточного ответа. Внутрибрюшинном введении инъекции HS-1793 показали не только терапевтические преимущества по раковых опухолей, но и профилактические противоопухолевым эффектом. Treg-клеток (CD4+CD25+Foxp3+ - клетки) были значительно сокращены в общем спленоциты, а также опухоли тканей от HS-1793, административные функции которых выполняет мышей, и производство TGF-b вызывая Treg продемонстрировали аналогичную картину. Наоборот, администрация HS-1793 году увеличился гамма-интерферона, экспрессирующих CD8+ Т-клеток, upregulated ИФН-производство и усиливает цитотоксичность спленоциты против FM3A опухолевых клеток как в лечебно-профилактических экспериментальных животных. Эти результаты показали, подавляющая роль HS-1793 году на функцию Treg-клеток, способствуя опухоли специфических цитотоксических Т-лимфоцитов ответы в опухоли мышей, несущих, в котором разъяснено, базовый механизм противоопухолевого иммунитета HS-1793 г. Antioxid Redox Signal. 2013 Apr 10;18(: 10.1089/ars.2012.4573. Epub 2012 Oct 9. жүктеу/скачать 2.08 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|