Ресвератрол на основе комбинаторных стратегий борьбы с раковыми заболеваниями
AMPK in BCR-ABL expressing leukemias. Regulatory effects and therapeutic implications
жүктеу/скачать 2.08 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Resveratrol induces apoptosis via ROS-triggered autophagy in human colon cancer cells.
AMPK in BCR-ABL expressing leukemias. Regulatory effects and therapeutic implications.Vakana E1, Platanias LC.
The abnormal BCR-ABL oncoprotein is a constitutively active tyrosine kinase driving aberrant proliferation of transformed hematopoietic cells. BCR-ABL regulates activation of many mitogenic and pro-survival pathways, including the PI 3'K/AKT/mTOR pathway that controls various effectors and regulates initiation of mRNA translation in mammalian cells. Although tyrosine kinase inhibitors (TKIs) that target the ABL kinase domain have remarkable clinical activity and have dramatically changed the natural history of Ph+ leukemias, resistance to these agents also develops via a wide range of mechanisms. Efforts to target the PI3'K/AKT/mTOR signaling pathway using kinase inhibitors have been the focus of extensive ongoing investigations by several research groups. Here we review the effects of activation of the AMPK kinase, which regulates downstream targeting and inhibition of mTOR. The potential for future clinical-translational applications of AMPK activators such as AICAR, metformin and resveratrol for the treatment of chronic myelogenous leukemia (CML) and Ph+ acute lymphoblastic leukemia (ALL) are discussed. AMPK в BCR-ABL выражая лейкозы. Регуляторные эффекты и терапевтическим. Аномальные BCR-ABL oncoprotein-это сущностно активных тирозин киназы вождения аномальным пролиферации трансформированных гемопоэтических клеток. BCR-ABL регулирует активизации многих митогенной и pro-пути выживания, в том числе PI 3 ДНЕПРОПЕТРОВСК/AKT/mTOR, который управляет различных эффекторных и регулирует инициации перевод мРНК в клетках млекопитающих. Хотя ингибиторов тирозинкиназы (TKIs), предназначенных ABL киназы домена обладают замечательными клинической деятельности и резко изменилась, естественные истории Ph+ лейкозы, сопротивление этих агентов также развивается через широкий спектр механизмов. Усилия целевой PI3 ДНЕПРОПЕТРОВСК/AKT/mTOR сигнальный путь, используя киназы ингибиторы было уделено большое внимание в проводимых расследованиях несколькими исследовательскими группами. Здесь мы рассмотрим последствия активации AMPK киназы, который регулирует вниз по течению адресности и ингибирование mTOR. Потенциал для будущего клинико-поступательного применения AMPK возбудителей, таких как AICAR, метформин и ресвератрол для лечения хронический миелолейкоз (ХМЛ) и Ph+ - острый лимфобластный лейкоз (олл) обсуждаются. Int J Oncol. 2012 Apr;40(4):1020-8. doi: 10.3892/ijo.2012.1325. Epub 2012 Jan 3. Resveratrol induces apoptosis via ROS-triggered autophagy in human colon cancer cells.Miki H1, Uehara N, Kimura A, Sasaki T, Yuri T, Yoshizawa K, Tsubura A.
Resveratrol (Res; 3,4',5-trihydroxy-trans-stilbene), which is a polyphenol found in grapes, can block cell proliferation and induce growth arrest and/or cell death in several types of cancer cells. However, the precise mechanisms by which Res exerts anticancer effects remain poorly understood. Res blocked both anchorage-dependent and -independent growth of HT-29 and COLO 201 human colon cancer cells in a dose- and time-dependent manner. Annexin V staining and Western blot analysis revealed that Res induced apoptosis accompanied by an increase in Caspase-8 and Caspase-3 cleavage. In HT-29 cells, Res caused autophagy as characterized by the appearance of autophagic vacuoles by electron microscopy and elevation of microtubule-associated protein 1 light chain 3 (LC3)-II by immunoblotting, which was associated with the punctuate pattern of LC3 detected by fluorescein microscopy. Inhibition of Res-induced autophagy by the autophagy inhibitor 3-methyladenine caused a significant decrease in apoptosis accompanied by decreased cleavage of Casapse-8 and Caspase-3, indicating that Res-induced autophagy was cytotoxic. However, inhibition of Res-induced apoptosis by the pan-caspase inhibitor Z-VAD(OMe)-FMK did not decrease autophagy but elevated LC3-II levels. Interestingly, Res increased the intracellular reactive oxygen species (ROS) level, which correlated to the induction of Casapse-8 and Caspase-3 cleavage and the elevation of LC3-II; treatment with ROS scavenger N-acetyl cysteine diminished this effect. Therefore, the effect of Res on the induction of apoptosis via autophagy is mediated through ROS in human colon cancer cells. Ресвератрол индуцирует апоптоз через Рось-срабатывает аутофагии человеческих клеток рака толстой кишки. Ресвератрол (ВИЭ; 3,4',5-тригидрокси-транс-стильбена), полифенол, который нашел в винограда, могут блокировать пролиферации клеток и стимулируют рост ареста и/или клеточной гибели нескольких типов раковых клеток. Однако, точные механизмы, с помощью которых Res оказывает противоопухолевый эффект, по-прежнему плохо понял. Res блокировали Анкоридж-зависимые и независимые рост HT-29 и КОЛО 201 человека клеток рака толстой кишки дозы, и в зависимости от времени. Аннексина V окрашивание и Вестерн-блот-анализ показал, что Res индуцированного апоптоза сопровождается увеличением Каспазы-8 и Каспазы-3 декольте. В HT-29 клеток, Res, причиненный аутофагии, как характеризуется появлением autophagic вакуолей с помощью электронной микроскопии и поднятия системы микротрубочек, связанные белка, 1 легкая цепь 3 (LC3)-II иммуноблотинга, что было связано с пунктировки из LC3 обнаружены флюоресцентной микроскопии. Ингибирование Res-индуцированной аутофагии по аутофагии ингибитором 3-methyladenine, вызванного значительным снижением апоптоза сопровождающиеся пониженной расщепление Casapse-8 и Каспазы-3, указывая, что Res-индуцированной аутофагии был цитотоксических. Однако, угнетение Res-индуцированного апоптоза Пан-каспазы ингибитор Z-VAD(OMe)-FMK не уменьшается аутофагии но повышенный LC3-II уровней. Интересно, Res увеличил внутриклеточных активных форм кислорода (АФК) уровня, который коррелирует индукции Casapse-8 и Каспазы-3 в области декольте и на высоте LC3-II; лечение с ROS старьевщик N-ацетил цистеин уменьшилась этот эффект. Таким образом, эффект использования ВИЭ на индукцию апоптоза через аутофагии опосредуется через Рось, человеческих клеток рака толстой кишки. Anticancer Res. 2012 Jan;32(1):81-7. жүктеу/скачать 2.08 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|