,25-dihydroxyvitamin D3 modulates Th17 polarization and interleukin-22 expression by memory T cells from patients with early rheumatoid arthritis

1,25-dihydroxyvitamin D3 modulates Th17 polarization and interleukin-22 expression by memory T cells from patients with early rheumatoid arthritis.

• 
  ¹Erasmus MC, University Medical Center, Department of Rheumatology, Rotterdam, The Netherlands. e.colin@erasmusmc.nl
  

METHODS:

Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and CD4+CD45RO+ (memory) and CD4+CD45RO- (non-memory) T cells separated by fluorescence-activated cell sorting (FACS) from treatment-naive patients with early RA were stimulated with anti-CD3/anti-CD28 in the absence or presence of various concentrations of 1,25(OH)(2)D(3), dexamethasone (DEX), and 1,25(OH)(2)D(3) and DEX combined. Levels of T cell cytokines were determined by enzyme-linked immunosorbent assay and flow cytometry.

RESULTS:

The presence of 1,25(OH)(2)D(3) reduced interleukin-17A (IL-17A) and interferon-gamma levels and increased IL-4 levels in stimulated PBMCs from treatment-naive patients with early RA. In addition, 1,25(OH)(2)D(3) had favorable effects on tumor necrosis factor alpha (TNFalpha):IL-4 and IL-17A:IL-4 ratios and prevented the unfavorable effects of DEX on these ratios. Enhanced percentages of IL-17A- and IL-22-expressing CD4+ T cells and IL-17A-expressing memory T cells were observed in PBMCs from treatment-naive patients with early RA as compared with healthy controls. Of note, we found no difference in the percentage of CD45RO+ and CD45RO- cells between these 2 groups. Interestingly, 1,25(OH)(2)D(3), in contrast to DEX, directly modulated human Th17 polarization, accompanied by suppression of IL-17A, IL-17F, TNFalpha, and IL-22 production by memory T cells sorted by FACS from patients with early RA.

CONCLUSION:

These data indicate that 1,25(OH)(2)D(3) may contribute its bone-sparing effects in RA patients taking corticosteroids by the modulation of Th17 polarization, inhibition of Th17 cytokines, and stimulation of IL-4.

1,25-дигидроксивитамин D3 модулирует Th17 поляризации и интерлейкина-22 выражения памяти т-клеток у пациентов с раннего ревматоидного артрита.
Чтобы проверить иммунный механизм, с помощью которого 1,25-дигидроксивитамин D(3) (1,25[OH](2)D(3)) может предотвратить кортикостероид-индуцированного остеопороза у больных с ранним ревматоидным артритом (ра), с акцентом на Т-клеточной биологии.
Методы:Мононуклеарных клеток периферической крови (Рвмс) и CD4+CD45RO+ (память), а число лимфоцитов CD4+CD45RO- (без памяти) т-клеток, разделенных флуоресценции-активированный сортировки клеток (FACS) от лечения не леченных пациентов с ранней ра стимулировали с Анти-CD3/анти-CD28 в отсутствии или присутствии различных концентраций, 1,25(OH)(2)D(3), дексаметазон (DEX), 1,25(OH)(2)D(3) и DEX сочетании. Уровень т-клеток, цитокинов определяли иммуноферментным набором и проточной цитометрии.
Результаты:Наличие 1,25(OH)(2)D(3) снижение уровня интерлейкина-17а (IL-17A) и интерферона-гамма уровнях и повышение IL-4 уровней в стимулировало Рвмс лечение назначают пациентам с ранним ра. Кроме того, 1,25(OH)(2)D(3) оказывают благоприятное воздействие на фактор некроза опухоли Альфа (TNFalpha):IL-4 и IL-17A:IL-4 коэффициенты и предотвратить неблагоприятные эффекты DEX на эти коэффициенты. Расширенные процент IL-17A - и ил-22-выражая CD4+ т-клеток и IL-17A-выражая T-клетки памяти наблюдались в Рвмс лечение назначают пациентам с ранним ра, по сравнению со здоровыми лицами. Следует отметить, что мы обнаружили никакой разницы в процентах CD45RO+ и CD45RO - клеток между этими 2 группы. Интересно, 1,25(OH)(2)D(3), в отличие от DEX, непосредственно модулированных человека Th17 поляризации, сопровождается подавлением IL-17A, IL-17F, TNFalpha, и ил-22 производства т-клеток памяти, отсортированных по FACS от пациентов с ранней ра.
Вывод:Эти данные указывают на то, что 1,25(OH)(2)D(3) может внести свои кости щадящей эффекты у пациентов с ра, принимая кортикостероидов модуляции Th17 поляризации, угнетение Th17 цитокинов, а также стимулирования ил-4.

Curr Med Chem. 2001 Nov;8(13):1661-79.

Vitamin D analogs: mechanism of action and therapeutic applications.

Nagpal S¹, Lu J, Boehm MF.

• 
  ¹Gene Regulation, Bone and Inflammation Research, Eli Lilly and Company, Lilly Corporate Center, Indianapolis IN-46285, USA. nagpal_sunil@lilly.com
  

The physiological VDR ligand, 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3, acts upon a wide variety of tissues and cells, both related to and unrelated to calcium and phosphate homeostasis. The noncalcemic actions of natural and synthetic VDR ligands are exemplified by their potent anti-proliferative, prodifferentiative and immunomodulatory activities. As a result, a VDR ligand is an approved drug for the topical treatment of psoriasis. A plethora of actions of 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 in various systems have suggested wide clinical applications of VDR ligands in such diverse disease states as inflammation (rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis), dermatological indications (psoriasis, photoaging and skin rejuvenation), osteoporosis, cancers (breast, prostate, colon, leukemia and myelodysplastic syndrome) and autoimmune diseases (multiple sclerosis, type I diabetes and systemic lupus erythematosus). VDR ligands have shown therapeutic potential in limited human clinical trials as well as in animal models of these diseases. Some of the VDR ligands have shown not only potent preventive but also therapeutic anabolic activities in animal models of osteoporosis. However, the use of VDR in above mentioned indications as well as in oral therapy for psoriasis and even topical therapy for severe psoriasis is hampered by its associated toxicity, namely hypercalcemia. New VDR ligands have been synthesized which exhibit greater specificity by retaining desirable properties, but with reduced calcemic potential. The discovery of novel vitamin D3 analogs along with an increased understanding of the biological functions and mechanisms of action of VDR are likely to result in improved treatments for responsive indications.

Аналоги витамина D: механизм действия и терапевтического применения.
Физиологические VDR лиганда, 1 Альфа -, 25-дигидроксивитамин D3, действует в различных тканях и клетках, как со связанными, так и не связанных гомеостаза кальция и фосфатов. В noncalcemic действия природных и синтетических VDR лигандами на примере их мощным антипролиферативное, prodifferentiative и иммуномодулирующее действие. Как следствие, АСГ лиганда и одобренный препарат для местного лечения псориаза. Множество действий 1-Альфа,25-дигидроксивитамин D3 в различных систем предложили широкого клинического применения VDR лигандов в такие разнообразные заболевания, как воспаление (ревматоидный артрит, псориатический артрит), дерматологические указаний (псориаз, фотостарение и омоложения кожи), остеопороз, онкологические заболевания (рак молочной железы, предстательной железы, толстой кишки, лейкоз и миелодиспластического синдрома) и аутоиммунных заболеваниях (рассеянный склероз, сахарный диабет I типа и системная красная волчанка (СКВ). АСГ лигандов показали, терапевтический потенциал в ограниченных клинических испытаниях, а также на животных моделях этих заболеваний. Некоторые VDR лигандов показали не только мощное профилактическое, но и лечебное анаболические деятельности на животных моделях остеопороза. Однако, использование АСГ в вышеупомянутых указаний, а также в пероральной терапии псориаза и даже актуальные лечение больных тяжелыми формами псориаза затруднено его токсичности, связанных, в частности гиперкальциемии. Новый VDR лигандов были синтезированы, которые демонстрируют большую специфичность, сохраняя полезные свойства, но с уменьшенной calcemic потенциал. Открытие новых витамин D3 аналогов наряду с увеличением понимания биологических функций и механизмов действия VDR, вероятно, приведут в улучшение лечения реагировать показания.
J Immunol. 2007 Aug 1;179(3):1634-47.

жүктеу/скачать 3.28 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: