Таблица 24. Трансфузионные реакции на эритроцитарную массу и отмытые эритроциты

Проблема трансфузий концентрата тромбоцитов (ТКТ) в период цитостатически индуцированной тромбоцитопении остается актуальной. В исследование вошли 86 пациентов в возрасте от 1 до 16 лет, страдающих солидными опухолями и получающих цикловую полихимиотерапию. Проанализировано 368 миелотоксичных блоков химиотерапии с включением стандартных доз винкристина, циклофосфамида, ифосфамида, доксорубицина, актиномицина Д, цисплатина, карбоплатина, блеомицина, высоких доз метотрексата, высоких доз цитарабина. В 314 случаях (85,3%) зарегистрирована тромбоцитопения менее 75х10⁹/мкл, развившаяся на 7-23 дни от начала блока химиотерапии. В 37 случаях (11,8%) тромбоцитопения составила менее 10 х 10⁹/л. Геморрагический синдром зарегистрирован в 8 (21,6%) случаях, бессимптомная тромбоцитопения – в 29 (78,4%) случаях. Профилактику кровотечений проводили в соответствии с рекомендациями Gmur et al, 1991. Трансфузии концентрата тромбоцитов проводились в 36 эпизодах тромбоцитопении, как с профилактической, так и с лечебной целью. Пациентам проведено 114 ТКТ (от 1 до 6 трансфузий, в среднем 2,7). ТКТ проводились из расчета 1 доза (0,5-0,75 х 10¹¹ тромбоцитов) на 10 кг массы тела больного или 4 дозы на 1 м² поверхности тела больного. Критериями эффективности трансфузионной терапии служили: клинические признаки остановки кровотечения, уменьшение геморрагических проявлений, увеличения числа тромбоцитов, исследованных через 24 часа после трансфузии.

В резистентных к трансфузиям случаях использовался показатель скорректированного прироста числа тромбоцитов (СПЧТ), рассчитываемый по формуле:
Абсолютный прирост числа тромбоцитов Х площадь поверхности тела (м²)

N доз тромбоцитов х 0,6х10¹¹
Отрицательные значения СПЧТ в нашем наблюдении не встречалась. Таким образом, рефрактерность не была связана с аллоиммунизацией. Относительная рефрактерность к трансфузиям тромбоцитов наблюдалась в 4 случаях тромбоцитопении (3,5%) и была обусловлена наличием у пациента сепсиса (3 наблюдения) и дыхательным дистрес-синдромом, развившимся на фоне легочного пневмоцистоза (1 случай). При ТКТ в 18 случаях (15,8%) отмечены побочные реакции. В 16 случаях (14,0%) отмечалась фебрильная реакция – подъем температуры тела до фебрильных цифр во время трансфузии или непосредственно после нее, в 2 случаях (1,75%)– появление уртикарной сыпи, купируемой введением антигистаминных препаратов. Анафилактического шока не было зарегистрировано ни разу.

Лабораторные признаки эффективности заместительной терапии переливания тромбоцитарного концентрата заключались в увеличении количества циркулирующих тромбоцитов в русле крови реципиента через час после трансфузии (при эффективном переливании их число достигает 50 - 60 х 10⁹/л).

Особенностью ведения больных с синдромом компрессии органов переднего средостения интраторакально расположенной опухолью в практике детского онколога является необходимость морфологической верификации диагноза в виду различных подходов в программном лечении больных при различных нозологических формах опухоли. В наблюдаемой нами группе больных было проанализировано 11 пациентов с изолированными опухолями переднего средостения и гемиторакса в возрасте от 9 месяцев до 16 лет (медиана 4,3 года).

Клинические симптомы включали: выраженную дыхательную недостаточность, боль в груди, стридорозный кашель, ортопноэ, развитие коллатеральных вен на грудной стенке, отечность лица, сопор, снижение насыщения кислородом капиллярной крови. Клинические симптомы синдрома компрессии верхней полой вены представлены в таблице 25. Тяжесть состояния больных определялась выраженной дыхательной и сердечной недостаточностью, требовавшая проведение вспомогательной искусственной вентиляции легких у 6 (54,5%) больных.

Лечебно-диагностические мероприятия проводились в реанимационном отделении. В связи с возможностью наличия у больных герминогенной опухоли средостения исследовался уровень альфа-фетопротеина. При этом у 2 пациентов выявлено значительное повышение этого показателя (785600 МЕ/мл и 1243610 МЕ/мл), что подтверждало диагноз герминогенной опухоли средостения. Оба ребенка были в возрасте до 3 лет и морфологическая верификация диагноза в данном случае не требовалась. В обоих случаях назначалась соответствующая химиотерапия по программе ВЕР с уменьшением компрессии в первые дни химиотерапии (рис.5). В связи с высоким риском общего обезболивания у больных во время диагностической торакотомии 9 пациентам (81,8%), уровень альфа-фетопротеина которых соответствовал нормальным значениям, с целью устранения компрессии назначался преднизолон 20-40 мг/м² и циклофосфан по 200 мг/м² №1-3.

На 2-5 сутки у 7 больных достигнута регрессия опухоли и уменьшение признаков дыхательной недостаточности, после чего проводилось хирургическое вмешательство в виде диагностической торакотомии. В 2 случаях эффекта от циторедуктивной химиотерапии не наступило и проведение диагностической торакотомии осуществлялось на фоне продолжающейся искусственной вентиляции легких. Программная химиотерапия была назначена в первые сутки после получения предварительного морфологического заключения, послеоперационная летальность составила 0%. Результаты морфологических исследований представлены в таблице 26.

АФП- альфа-фетопротеин, ХТ ВЕР- режим химиотерапии (блеомицин, этопозид, цисплатин)

Общепринятая практика ведения пациентов с фебрильной нейтропенией, индуцированной цитостатическим лечением, включает проведение рентгенографии органов грудной полости в первые часы развития этого осложнения. Нами сделано предположение, о том, что патогенетически у пациентов в индуцированной нейтропении типичной рентгенологической картины пневмонии не будет, а выраженные изменения в легких будут зафиксированы только при повышении уровня лейкоцитов как в периферической крови, так и в легочном инфильтрате. В связи с этим мы проанализировали 145 эпизодов лихорадки, развившихся на фоне нейтропении у 72 пациентов, которым в ходе обследования проводилась рентгенография органов грудной полости с целью исключения пневмонии как причины повышения температуры тела и ухудшения состояния. Рентгенографию органов грудной полости проводили в первые сутки лихорадки, при показаниях – повторно. Всего было проведено 176 исследований. В соответствии с критериями ВОЗ нейтропенией считалось снижение общего числа гранулоцитов в периферической крови менее 0,5 х 10⁹/л.

Под термином «лихорадка» подразумевалось повышение температуры тела свыше 37,5^оС в течение 2 часов или выше 38^оС однократно. Пациенты страдали солидными опухолями, их возраст варьировал от 6 месяцев до 17 лет, в среднем 8,2 года. Все пациенты в качестве профилактики пневмоцистной пневмонии получали перорально бисептол из расчета 5 мг/кг массы тела в сутки (по триметоприму), при снижении общего числа лейкоцитов ниже 2.0 х 10⁹/л бисептол назначали одновременно с ципрофлоксацином в дозе 10 мг/кг/сутки в качестве деконтаминации желудочно-кишечного тракта. В качестве противогрибкового деконтаминтанта применяли флюконазол в дозе 6 мг/кг/сутки. В понятие эмпирической антибактериальной терапии входило назначение двух антибиотиков широкого спектра действия при первых признаках инфекционно-септических осложнений до получения данных более детального обследования.

В таблице 27 представлена клинико-рентгенологическая характеристика пациентов в первые часы возникновения лихорадки, из которой видно, что в 7 из 145 случаев (4,8%) лихорадки в первые 24 часа у пациентов с нейтропенией действительно были документированы рентгенологические изменения в легких, которые были расценены как нижнедолевая пневмония (2 случая) или прогрессирование основного заболевания (опухолевый плеврит, метастатическое поражение легких) в 5 случаях. При этом важно отметить, что во всех случаях отмечались те или иные признаки синдрома дыхательных расстройств (тахипноэ, акроцианоз, кашель, болевой синдром, хрипы в легких, ослабление дыхания, снижение насыщения периферической крови кислородом), либо расстройства гемодинамики.

Таким образом, информативность рентгенографии, выполненной в первые часы возникновения лихорадки, составила 4,8%. В 23 случаях (15,8%) сохраняющейся на фоне антибактериальной терапии лихорадки с нейтропенией рентгенологическое исследование проводилось повторно в динамике с интервалом 3-8 дней. При этом у 5 пациентов были зафиксированы изменения в легких на «выходе» из аплазии кроветворения при числе гранулоцитов периферической крови более 1,0 х 10⁹/л (табл. 28). На рентгенограммах были выявлены скиаскопические признаки интерстициальной пневмонии (диффузные изменения в легких по типу «снежной бури», сгущение интерстициального компонента легочного рисунка), в 2 случаях – инфильтративные изменения в нижней доле легкого в сочетании с плевритом, в одном – подозрение на аспергилему легкого. Следует отметить, что клинических признаков дыхательной недостаточности у больной с подозрением на аспрегилему не отмечалось.

Руководствуясь результатами проведенного анализа, можно заключить, что рентгенография органов грудной полости, как обязательный метод обследования у всех лихорадящих больных, находящихся в индуцированной аплазии кроветворения в первые часы возникновения лихорадки без наличия синдрома дыхательных расстройств, является, по меньшей мере, нецелесообразной. При наличии признаков дыхательной недостаточности в первые часы развития фебрильной нейтропении, наоборот, действительно требует рентгенографии органов грудной полости.
Таблица 28. Клинико-рентгенологическая характеристика пациентов при повторной рентгенографии органов грудной полости

Характеристика больных	Без признаков дыхательной недостаточности (n=17)	Наличие синдрома дыхательных расстройств (n=6)	Всего (n=23)
С рентгенологическими изменениями	1 (5,9%)	4 (66,7%)	5 (21,7%)
Без рентгенологических изменений	16 (94,1%)	2 (33,3%)	18 (78,3%)

Показанием к проведению этого исследования на фоне фебрильной нейтропении служит наличие клинических признаков дыхательного дистресс-синдрома (одышка, кашель, акроцианоз, аускультативное ослабление дыхания, гипоксемия и др.) и/или расстройства гемодинамики.

Наряду с выраженными соматическими проблемами, у заболевшего раком ребенка или подростка всегда наблюдаются психологическая дезадаптация, тревога, страх, ужас и другие негативные эмоции. Это значит, что результаты высокотехнологичного лечения определяются не только тяжестью основного заболевания, проводимой химиотерапией, но и психологическим состоянием ребенка, а также членов его семьи. Большинство пациентов детских онкологических отделений нуждаются в психологической поддержке, однако действующими штатными нормативами психологическая помощь в таких отделениях не предусмотрена. Заболевшие дети и подростки с трудом справляются с психологической нагрузкой, не всегда в состоянии выработать необходимые конструктивные средства психологической адаптации к своей болезни, ходу лечения, тяжести побочных эффектов и прогнозу заболевания. Целью психологической поддержки в детской онкологической клинике является создание условий для наилучшей адаптации пациента и его родственников в период лечения, а в идеале - и на более продолжительное время. После выздоровления у ребенка возникают серьезные трудности с интеграцией в школьный коллектив, подростковое сообщество. Это объясняется имеющимися остаточными последствиями пережитых стрессов, депрессивным состоянием, страхом перед возвращением к «нормальной» жизни. В детской онкологической клинике перед врачом, медицинским коллективом, психологом ставится цель создания условий для наилучшей психологической адаптации пациента и его родителей в период лечения. Задача состоит в возможности формирования оптимальной мотивации сопротивлению болезни и сотрудничества с врачами. Такого рода психо-эмоциональные состояния (психологическая дезадаптация, выражающаяся в наличии повышенного уровня тревожности, депрессивного синдрома, заниженной самооценки, нарушения круга межличностного общения) могут быть основой для низкой социальной адаптации детей и подростков после выздоровления и возвращения в коллектив сверстников.

Подход к решению психологических задач определяется индивидуальными личностными особенностями ребенка, а методы, применяемые в работе, могут отличаться разнообразием, что требует от психолога владением самыми разносторонними методиками. В работе использованы проективные методики (метод построения «социального атома», «рисунка семьи», «рисуночного изображения болезни»), представляющие собой неструктурированную задачу для испытуемого, не вызывая защитные реакции, и помогая налаживанию контакта с пациентом.

Одной из задач в работе было изучение эффективности противорвотной терапии при высокоэметогенных режимах, применяемых при лечении сарком мягких тканей и саркомы Юинга. Исследовано три группы пациентов химиотерапии – получающие в качестве противорвотного прикрытия только дексаметазон, только гранисетрон и комбинацию «дексаметазон+гранисетрон». Противорвотное лечение было успешным (полный и удовлетворительный эффект) в 89 курсах химиотерапии (81,6%) первой группы, в 113 (82,5%) курсах химиотерапии группы и в 158 (97,0%) курсах третьей группы при одновременном назначении гранисетрона и дексаметазона (P<0.001).

Антрациклиновая кардиотоксичность в виде дилятационной кардиомиопатии развилась у 2,8% пациентов, причем лишь у тех из них, у которых был превышен порог кумулятивной дозы доксорубицина, составляющий 300 мг/м². Полученные данные свидетельствуют о необходимости использовать другие антрациклиновые антибиотики с менее выраженным кардиотоксическим эффектом. Для выявления более поздней кардиотоксичности необходимо проведение углубленного кардиологического катамнеза за пациентами, излеченными от злокачественных новообразований. Как показано в исследовании, проведение лучевой терапии на область грудной полости, применение совместно с доксорубицином алкилирующих препаратов (циклофосфамида и ифосфамида) способствовали развитию антрациклиновой кардиомиопатии при преодолении порога кумулятивной дозы. Проведенный анализ применения эпирубицина в программной химиотерапии показал его преимущества перед доксорубицином в плане развития кардиотоксичности: кумулятивные дозы эпирубицина 450-600 мг/м² не привели к развитию антрациклиновой кардиомиопатии.

Одним из путей профилактики развития легочной токсичности блеомицина является минимизация общей кумулятивной дозы препарата. Суммарная доза препарата не должна превышать 200 мг/м². Проведение лучевой терапии на область легочных полей, средостения недопустимо способствовало развитию интерстициального пульмонита с исходом в легочный фиброз. Легочная токсичность после использования блеомицина развилась у 6,9% при превышении дозы препарата 200 мг/м².

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона представляет собой ургентную ситуацию в практике детского онколога, связанную с цитостатическим лечением, которая может развиться как во время полихимиотерапии с применением винкристина, цисплатина, циклофосфамида, так и в период септических осложнений и привести к смертельному исходу. Частота этого осложнения, выявляемая по мониторингу электролитов в сыворотке крови, при проведении стандартной химиотерапии достигала 6,9% случаев. Эффективным методом профилактики этого синдрома явилась ежедневная оценка клинического состояния во время проведения химиотерапии, в ранний цитостатический период, а также исследование электролитов сыворотки крови на предмет выявления гипонатриемии.

Высокие дозы метотрексата (5 г/м²) удовлетворительно переносились детьми грудного возраста (от 6 до 12 мес.), толерантность к метотрексату была выше, чем у детей более старшего возраста, без выраженной токсичности или отсроченной метотрексатовой экскреции. Эти данные позволяют обсуждать интенсификацию химиотерапии высокими дозами метотрексата у детей раннего возраста, которые из-за биологических особенностей опухолей имеют наихудший прогноз. Важно при этом, что риск увеличения токсичности лечения, по-видимому, будет минимален. Ускоренная элиминация метотрексата у детей раннего возраста явилась ключом к пониманию безопасности применения более высоких доз препарата.

Для профилактики реакций гиперчувствительности на введение блеомицина проводилась гипосибилизирующая премедикация, состоящая из антипиретиков, глюкокортикоидов и антигистаминных препаратов. В нашем исследовании проведение подобных мероприятий снизило частоту реакций гиперчувствительности на 50-85%. Что не требовало отмены блеомицина в последующие курсы химиотерапии.

В исследовании показано абсолютное преимущество трансфузий отмытых эритроцитов перед эритроцитарной массой по эффективности и числу осложнений. Глубокая тромбоцитопения (менее 10 х 10⁹/л) требовала заместительной ТКТ. Умеренная тромбоцитопения (менее 25 х 10⁹/л), сопровождающаяся геморрагическим синдромом, сепсисом, нарушением мозгового кровообращения также требовала немедленной заместительной ТКТ. Расчет количества доз проводили исходя из массы или площади поверхности тела пациента. Клиническими критериями эффективности переливания тромбоцитарного концентрата явились прекращение спонтанной кровоточивости и отсутствие свежих геморрагий на коже и видимых слизистых. Клинически наблюдаемый гемостаз являлся важнейшим критерием эффективности и адекватности дозы перелитых донорских тромбоцитов, хотя при этом зачастую не происходило рассчитанного и ожидаемого увеличения количества тромбоцитов в циркуляции. Среди реакций на ТКТ следует, прежде всего, отметить фебрильные реакции, в анализируемом клиническом материале они встречались в 14% трансфузий.

Описанная тактика предоперационной подготовки пациентов при синдроме компрессии верхней полой вены интраторакально расположенной опухолью позволила: обеспечить высокий показатель выживаемости у данной категории больных, ранее считавшихся инкурабельными, провести отсроченную диагностическую торакотомию с биопсией опухоли и правильно верифицировать морфологический диагноз. Данный методологический подход позволил однозначно определиться с морфологическим диагнозом и включить пациента в соответствующую лечебную программу.

В нашем исследовании установлено, что рентгенологические изменения в органах грудной полости в первые сутки развития фебрильной нейтропении выявлялись лишь у больных, имеющих синдром дыхательных расстройств. С учетом патофизиологического механизма формирования воспалительных инфильтратов и гранулем во внутренних органах сделано заключение о том, что проведение рентгенографии органов грудной полости наиболее информативно на этапе «выхода» из аплазии кроветворения. Также целесообразно проведение рентгенографических исследований пациентам с длительной лихорадкой, резистентной к эмпирической антибактериальной терапии.

Для анализа эффективности мер сопроводительного лечения во время программной полихимиотерапии у детей, страдающих солидными опухолями, были построены кривые дожития по Каплан-Мейер (см.рис.6).

Из когорты изученных пациентов (318 чел.) были выделены 2 группы. Так, общая выживаемость 232 больных, получивших адекватное и своевременное сопроводительное лечение, составила 82,9%, тогда как 86 пациентов, которым сопроводительное лечение проводилось бессистемно, имели более низкий показатель - 28,3%. (рис.5). Несмотря на то, что объем сопроводительного лечения при химиотерапии не относится к общепринятым факторам прогноза, таким как нозологическая форма, гистологический вариант, стадия заболевания, возраст пациента и пр., рассмотрение данного аспекта представляется интересным с точки зрения правильности научного поиска.

2– неадекватная сопроводительная терапия (до 1997г) N = 86 (28,31% + 0,4) р = 0,0001