Ложное преждевременное половое развитие

в. Синдром Кушинга — также редкая причина преждевременного полового развития.

г. Андрогенсекретирующие опухоли яичек (андробластомы) встречаются нечасто. Обычно это лейдигомы, секретирующие исключительно тестостерон. Лейдигома — доброкачественная опухоль и локализуется в одном яичке. Пораженное яичко увеличено, при пальпации болезненное. Встречаются также арренобластомы и сертолиомы. Они способны секретировать не только андрогены, но и эстрогены, поэтому у больных может отмечаться гинекомастия и лобковое оволосение по женскому типу. Еще одна редкая причина ложного преждевременного полового развития — эктопическая ткань надпочечников в яичке. Ткань надпочечников может давать начало опухолям и подвергаться гиперплазии во время адренархе или при врожденной гиперплазии коры надпочечников. В таких случаях яичко тоже увеличивается.

д. ХГ-секретирующие опухоли (гепатобластома, забрюшинные и герминогенные опухоли) выявляются у 4% мальчиков с преждевременным половым развитием. Герминогенные опухоли часто локализуются в головном мозге; они хорошо васкуляризованы и потому легко выявляются при КТ с контрастированием. В сыворотке и СМЖ повышены уровни альфа-фетопротеина и бета-субъединицы ХГ; уровень тестостерона соответствует пубертатному периоду. Обнаруживается кажущееся повышение уровня ЛГ (из-за перекрестной иммунологической реактивности между ХГ и ЛГ). Однако уровень ЛГ не возрастает после стимуляции гонадолиберином. Уровень ФСГ снижен.

е. Изолированное преждевременное адренархе — это появление лобкового или подмышечного оволосения у мальчика 5—6 лет. Могут отмечаться угри, резкий запах пота и огрубение голоса. Ускорения роста и созревания скелета и увеличения полового члена нет. Изолированное преждевременное адренархе обусловлено ранним усилением секреции надпочечниковых андрогенов. Уровни дегидроэпиандростерона сульфата и андростендиона в сыворотке и 17-кетостероидов в моче выше возрастной нормы (но соответствуют пубертатному периоду). Напротив, уровни тестостерона и дигидротестостерона в сыворотке соответствуют возрастной норме. Прогноз благоприятный, но необходимо исключить опухоль яичек или надпочечников и врожденную гиперплазию коры надпочечников. Для этого определяют уровни дегидроэпиандростерона сульфата и тестостерона и базальные или стимулированные АКТГ уровни 17альфа-гидроксипрогестерона. Проводят УЗИ надпочечников. Если нет другой патологии, половое развитие завершается в нормальные сроки.

ж. Семейный тестостероновый токсикоз (гонадотропиннезависимое преждевременное половое развитие) обусловлен избыточной нерегулируемой секрецией тестостерона из-за гиперплазии клеток Лейдига. Гиперплазия вызвана точечной мутацией гена рецептора ЛГ и ХГ (мутантные рецепторы конститутивно активируются в отсутствие ЛГ). Семейный тестостероновый токсикоз — это аутосомно-доминантное заболевание с неполной пенетрантностью, проявляющееся только у лиц мужского пола. Вторичные половые признаки обычно появляются в 3—5 лет, а первые симптомы вирилизации могут наблюдаться уже в 2 года. У многих больных активируется сперматогенез. По клинической картине семейный тестостероновый токсикоз сходен с истинным преждевременным половым развитием. Биохимические признаки семейного тестостеронового токсикоза: уровень тестостерона в сыворотке повышен, но импульсная секреция (ночные выбросы) ЛГ и ФСГ отсутствует; секреция ЛГ не усиливается при стимуляции гонадолиберином. При биопсии яичек обнаруживают хорошо развитые извитые семенные канальцы, избыток зрелых клеток Лейдига, половые клетки на разных стадиях сперматогенеза. В некоторых извитых семенных канальцах выявляются дегенерирующие половые клетки. У взрослых результаты пробы с гонадолиберином нормальные; у некоторых больных с повреждением сперматогенного эпителия повышен уровень ФСГ. У большинства мужчин с семейным тестостероновым токсикозом фертильность не нарушена. Недавно появилось сообщение о двух мальчиках с синдромом Мак-Кьюна—Олбрайта и семейным тестостероновым токсикозом.

з. Лечение андрогенами, например при апластической анемии, вызывает ускорение роста и увеличение полового члена.

В. Обследование

1. Анамнез. Выясняют, когда ускорился рост и начали увеличиваться половые органы, появились запах пота и лобковое оволосение, кожа стала жирной, а волосы — сальными. Собирают сведения об инфекционных заболеваниях ЦНС и особенностях роста и полового развития родственников. Надо учитывать, что у детей с преждевременным половым развитием, вызванным заболеванием ЦНС, часто имеются неврологические нарушения.

2. Осмотр и физикальное исследование. Измеряют рост и вес и определяют стадию полового развития. Если половой член увеличивается, а яички — нет, следует заподозрить ложное преждевременное половое развитие. Одностороннее увеличение яичка указывает на новообразование. Повышенное АД, объемное образование в брюшной полости и проявления синдрома Кушинга свидетельствуют об опухоли надпочечников. Необходимо полное неврологическое обследование и офтальмоскопия.

3. Лабораторная диагностика. Определяют уровень тестостерона и базальные уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке. Проводят пробу с гонадолиберином (см. табл. 22.8 и гл. 20, п. VI.Б). При истинном преждевременном половом развитии максимальные уровни ЛГ и ФСГ после введения гонадолиберина повышаются так же, как у здоровых мальчиков пубертатного возраста, причем уровень ЛГ возрастает сильнее, чем уровень ФСГ. Проба с гонадолиберином позволяет отличить истинное преждевременное половое развитие от ложного, но не выявляет причину заболевания. При необходимости исследуют функцию щитовидной железы, а при подозрении на врожденную гиперплазию коры надпочечников или опухоль надпочечников определяют уровни кортикостероидов.

4. Инструментальная диагностика. Всем больным с предварительным диагнозом истинного преждевременного полового развития определяют костный возраст по рентгенограмме левой кисти и запястья и проводят КТ или МРТ черепа. Эти исследования также показаны при подозрении на опухоль надпочечников.

5. Если у больного с преждевременным половым развитием обнаружено новообразование ЦНС, локализованное по средней линии, обязательно измеряют уровни альфа-фетопротеина и бета-субъединицы ХГ в сыворотке и СМЖ, чтобы исключить герминогенную опухоль.

1. Истинное преждевременное половое развитие. Самое частое осложнение истинного преждевременного полового развития — низкорослость во взрослом возрасте. Отставание в росте зависит от срока начала заболевания. Цель лечения преждевременного полового развития — подавление импульсной секреции ЛГ и ФСГ. Ранее для этого широко применяли медроксипрогестерона ацетат и ципротерона ацетат. Эти препараты тормозят половое созревание, но не препятствуют ускоренному созреванию скелета. Поэтому в последнее время используют синтетические аналоги гонадолиберина.

а. Аналоги гонадолиберина вызывают десенситизацию рецепторов гонадолиберина на гонадотропных клетках аденогипофиза и тем самым подавляют импульсную секрецию ЛГ и ФСГ. Более подробно механизм действия аналогов гонадолиберина описан в гл. 50, п. IV.Г.2.а.

1) Препараты короткого действия

а) Деслорелин, 4 мкг/кг, в/м, 1 раз в сутки на ночь.

б) Бусерелин в виде аэрозоля для интраназального введения, 1800 мкг/сут, в 2 приема (утром и вечером).

в) Нафарелина ацетат в виде аэрозоля для интраназального введения, 1200—1600 мкг/сут, в 2 приема (утром и вечером).

Лечение обычно продолжают 6—12 мес.

2) Пролонгированные препараты выпускают в виде суспензии микрокапсул. Микрокапсулы, содержащие препарат, состоят из полимеров, постепенно распадающихся в организме.

а) Лейпрорелина ацетат в суспензии, 300 мкг/кг, 1 раз в 28 сут, в/м.

б) Трипторелина ацетат в суспензии, 60—100 мкг/кг, 1 раз в 28 сут, в/м.

Лечение продолжают 1—3 года и прекращают в возрасте 11—12 лет. Терапевтическая эффективность пролонгированных препаратов такая же, как у препаратов короткого действия. Поскольку лечение пролонгированными препаратами удобнее для больного и врача, в последнее время применяют главным образом именно эти препараты.

Лечение аналогами гонадолиберина блокирует преждевременное половое развитие и ускорение роста и тем самым предупреждает низкорослость. После отмены препаратов функция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы быстро восстанавливается и половое развитие возобновляется.

У некоторых больных во время лечения аналогами гонадолиберина скорость роста становится ниже возрастной нормы. Это снижение может быть вызвано самим лечением либо означает, что период пубертатного ускорения роста уже пройден из-за преждевременного созревания скелета. Иногда наблюдается снижение базального и стимулированного соматолиберином уровней СТГ. Это объясняется увеличением индекса массы тела у больных с истинным преждевременным половым развитием.

б. Если причина истинного преждевременного полового развития — диагностированное заболевание ЦНС, наряду с лечением аналогами гонадолиберина проводят этиологическое или симптоматическое лечение. Одна из частых патологий — гамартома гипоталамуса. Ее находят у 50% мальчиков и 16% девочек с истинным преждевременным половым развитием. Как правило, гамартома растет медленно и не вызывает тяжелых неврологических нарушений. Хирургическое вмешательство необязательно. Симптоматическое лечение при гамартоме включает противосудорожные средства.

2. Ложное преждевременное половое развитие. Если ложное преждевременное половое развитие проявляется как изолированное преждевременное адренархе, лечение не требуется. При андрогенсекретирующих опухолях показано хирургическое вмешательство. Больным с врожденной гиперплазией коры надпочечников назначают заместительную терапию кортикостероидами. При лейдигоме показана орхиэктомия. Внутричерепные герминогенные опухоли хорошо поддаются облучению. Если у больного с опухолью развивается тяжелая гидроцефалия, показано вентрикулоперитонеальное шунтирование. После наложения вентрикулоперитонеального шунта проводят полихимиотерапию. У некоторых больных с ложным преждевременным половым развитием раннее созревание скелета может спровоцировать истинное преждевременное половое развитие (даже при правильном лечении). В таких случаях показаны аналоги гонадолиберина.

3. Семейный тестостероновый токсикоз. Назначают медроксипрогестерона ацетат, 100—150 мг в/м, 1 раз в 2 нед. Хорошие результаты дает длительное лечение кетоконазолом — противогрибковым препаратом, подавляющим синтез андрогенов. Кетоконазол назначают внутрь, по 200 мг каждые 8 ч. Если во время лечения кетоконазолом повышаются уровни гонадотропных гормонов, добавляют аналоги гонадолиберина. Для кратковременного подавления секреции тестостерона назначают комбинацию спиронолактона (1 мг/кг внутрь, каждые 12 ч) и ингибитора ароматазы — тестолактона (начинают с 5 мг/кг внутрь, каждые 6 ч; дозу постепенно увеличивают до 10 мг/кг).

Литература

1. Boucekkine C, et al. Treatment of central precocious puberty with sustained-release triptorelin. Arch Pediatr 1:1127, 1994.

2. Burstein S, et al. Early determination of androgen responsiveness is important in the management of microphallus. Lancet ii:983, 1979.

3. Hezmall HP, Lipshultz LI. Cryptorchidism and infertility. Urol Clin North Am 9:364, 1982.

4. Holland FJ, et al. Gonadotropin-independent precocious puberty ("Testotoxicosis"): Influence of maturational status on response to ketoconazole. J Clin Endocrinol Metab 64:328, 1987.

5. Hutson JM, Donahoe PK. The hormone control of testicular descent. Endocr Rev 7:270, 1986.

6. Kamp GA, et al. Low growth hormone levels are related to increased body mass index and do not reflect impaired growth in luteinizing hormone-releasing hormone agonist-treated children with precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab 72:301, 1991.

7. Kawate N, et al. Identification of constitutively activating mutation of the luteinizing hormone receptor in a family with male limited gonadotrophin independent precocious puberty (testotoxicosis). J Med Genet 32:553, 1995.

8. Marshall WA, Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 45:13, 1970.

9. Moore DC, et al. Hormonal changes during puberty: V. Transient puberty gynecomastia: Abnormal androgen to estrogen ratios. J Clin Endocrinol Metab 58:492, 1984.

10. Oerter KE, et al. Gonadotropin secretory dynamics during puberty in normal girls and boys. J Clin Endocrinol Metab 71:1251, 1990.

11. Pescovitz OH, et al. The NIH experience with precocious puberty: Diagnostic subgroups and response to short-term luteinizing hormone-releasing hormone analogue therapy. J Pediatr 108:47, 1986.

12. Rajfer J, et al. Hormonal therapy of cryptorchidism: A randomized, double-blind study comparing human chorionic gonadotropin and gonadotropin-releasing hormone. New Engl J Med 314:466, 1986.

13. Roger M, et al. Long term treatment of male and female precocious puberty by periodic administration of a long-acting preparation of D-Trp⁶-luteinizing hormone-releasing hormone microcapsules. J Clin Endocrinol Metab 62:670, 1986.

14. Root AW. Editorial: Magnetic resonance imaging in hypopituitarism. J Clin Endocrinol Metab 72:10, 1991.

15. Rosenfield RL. Diagnosis and management of delayed puberty. J Clin Endocrinol Metab 70:559, 1990.

16. Shalet SM. Endocrine consequences of treatment of malignant disease. Arch Dis Child 64:1635, 1989.

17. Stanhope R, et al. Induction of puberty by pulsatile gonadotropin releasing hormone. Lancet ii:552, 1987.

18. Stanhope R, Preece MA. Management of constitutional delay of growth and puberty. Arch Dis Child 63:1104, 1988.

19. Wortsman J, Hughes LF. Case report: olfactory function in a fertile eunuch with Kallmann syndrome. Am J Med Sci 311:135, 1996.

20. Wu FCW, et al. Patterns of pulsatile luteinizing hormone and follicle stimulating hormone secretion in prepubertal (midchildhood) boys and girls and patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism (Kallmann's syndrome): A study using an ultrasensitive time-resolved immunofluorometric assay. J Clin Endocrinol Metab 72:1229, 1991.

Глава 23. Нарушения половой функции у мужчин

а. Вышележащие отделы ЦНС, в том числе кора и лимбическая система, могут как стимулировать, так и подавлять секрецию.

б. Половые гормоны. Тестостерон, дигидротестостерон и эстрадиол подавляют секрецию гонадолиберина по принципу отрицательной обратной связи.

в. Медиаторы. Норадреналин стимулирует, а дофамин и эндорфины подавляют секрецию гонадолиберина. Мелатонин регулирует суточный и сезонный ритм секреции гонадолиберина.

1) В митохондриях клеток Лейдига холестерин превращается в прегненолон. В цитозоле из прегненолона образуется тестостерон. Синтез тестостерона включает несколько этапов. Секреция тестостерона контролируется ЛГ и имеет импульсный характер: выбросы тестостерона из клеток Лейдига происходят каждые 60—90 мин. За сутки секретируется около 7 мг тестостерона. Тестостерон инактивируется в печени и выводится главным образом с мочой в виде 17-кетостероидов (андростерона и этиохоланолона).

2) Свободный тестостерон и тестостерон, связанный с сывороточным альбумином, легко проникают в клетки-мишени. Внутри клеток тестостерон может превращаться в дигидротестостерон и эстрадиол. Превращение тестостерона в дигидротестостерон происходит как в яичках, так и вне яичек с участием 5альфа-редуктазы. Основное количество дигидротестостерона (около 300 мкг/сут) образуется в предстательной железе. Физиологическая активность тестостерона и дигидротестостерона различна. Например, дигидротестостерон стимулирует пролиферацию клеток предстательной железы гораздо сильнее, чем тестостерон. Поэтому для лечения гиперплазии и новообразований предстательной железы используют ингибиторы 5альфа-редуктазы. Эстрадиол синтезируется из тестостерона с участием ароматазы. У взрослого мужчины за сутки образуется около 40 мкг эстрадиола, из них 10 мкг — в яичках и 30 мкг — вне яичек.

3) Недавно были открыты новые особенности регуляции метаболизма тестостерона в яичках. В опытах на крысах показали, что 20альфа-гидроксистероиддегидрогеназа конкурирует с 17альфа-гидроксилазой за общий субстрат — 17-гидроксипрогестерон. 17альфа-гидроксилаза превращает 17-гидроксипрогестерон в предшественник тестостерона — андростендион, тогда как 20альфа-гидроксистероиддегидрогеназа превращает 17-гидроксипрогестерон в 17альфа-гидрокси, 20альфа-дигидропрогестерон. Это вещество в дальнейшем не превращается в андрогены. Таким образом, повышение активности 20альфа-гидроксистероиддегидрогеназы может блокировать продукцию тестостерона. Выяснилось также, что восстановленные по C-21 5альфа-стероиды (в том числе дигидротестостерон и 5альфа-прегнан-3,20-дион) ингибируют 17альфа-гидроксилазу. Это означает, что повышение активности 5альфа-редуктазы может блокировать образование андростендиона и, следовательно, тестостерона.

1) Большая часть тестостерона в сыворотке связана с глобулином, связывающим половые гормоны, и с альбумином. Доля свободного тестостерона составляет 1—3%, а доля тестостерона, связанного с альбумином, — около 40% общего количества тестостерона в сыворотке. В клетки-мишени может проникать только свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином. Таким образом, примерно половина циркулирующего тестостерона доступна для клеток-мишеней.

2) Глобулин, связывающий половые гормоны, образуется преимущественно в печени. Тестостерон подавляет, а эстрогены стимулируют синтез этого глобулина, поэтому его уровень зависит от отношения эстрадиол/тестостерон в сыворотке.

3) Уровень глобулина, связывающего половые гормоны, изменяется при многих заболеваниях. Например, при алкогольном циррозе печени его уровень повышается. Механизм этого повышения следующий: из-за прямого токсического действия алкоголя на яички секреция тестостерона снижается. В то же время в надпочечниках продолжается секреция андростендиона. Из-за повреждения печени андростендион не выводится из организма в виде 17-кетостероидов, а превращается в эстрогены в разных тканях. Падение уровня тестостерона и повышение уровня эстрогенов стимулирует синтез глобулина, связывающего половые гормоны. В результате количество тестостерона, доступного для клеток-мишеней (т. е. свободного и связанного с альбумином), еще больше снижается. Из-за дефицита физиологически активного тестостерона у больных развивается гинекомастия и даже атрофия яичек. При этом общее содержание тестостерона в сыворотке остается близким к норме (за счет избытка глобулина, связывающего половые гормоны). Поэтому при обследовании больных с алкогольным циррозом и гинекомастией обязательно надо определять как общий, так и свободный тестостерон.

На синтез глобулина, связывающего половые гормоны, действуют также T₃ и T₄. При гипотиреозе уровень этого глобулина падает, а при тиреотоксикозе возрастает. Уровень глобулина, связывающего половые гормоны, зависит от веса и количества жировой клетчатки и снижается при акромегалии и ожирении.