Эрик Ричард Кандель в поисках памяти
В поисках идеального объекта для изучения памяти
жүктеу/скачать 2.07 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- 10. Нейронные аналоги обучения
9. В поисках идеального объекта для изучения памятиДо открытий Бренды Милнер многие бихевиористы и некоторые когнитивные психологи по примеру Фрейда и Скиннера отказались от услуг биологии в исследованиях обучения и памяти. Они поступили так не потому, что были дуалистами, как Декарт, просто они считали, что биология в ближайшем будущем едва ли сыграет ощутимую роль в исследовании механизмов обучения. Более того, под влиянием работ Лешли они склонялись к мысли, что биология обучения вообще непостижима. В 1950 году, ближе к концу своей научной карьеры, Лешли писал: «Когда я смотрю на имеющиеся данные о местоположении следов памяти, у меня иногда возникает ощущение, что необходимый вывод состоял бы в том, что обучение просто невозможно » (курсив мой. — Э. К).. Работы Бренды Милнер в корне изменили ситуацию. Ее открытие того, что определенные участки мозга необходимы для работы некоторых форм памяти, давало первые сведения о том, где обрабатываются и хранятся различные воспоминания. Но вопрос, как хранится память, оставался без ответа, и я им увлекся. Хотя я обладал лишь самой базовой подготовкой для механизмов хранения памяти в нервной системе, я очень хотел попробовать свои силы а атмосфера Национальных институтов здоровья располагала к некоторой смелости. Повсюду проводились исследования спинного мозга на клеточном уровне, посвященные разным проблемам, впервые намеченным Шеррингтоном. Рано или поздно клеточные исследования памяти должны были дать ответ на ряд ключевых вопросов. Какие изменения происходят у нас в мозгу в процессе обучения? Различаются ли изменения, задействованные в разных типах обучения? Каковы биохимические механизмы работы памяти? Все эти вопросы вертелись у меня в голове, но из них было непросто вывести осмысленные эксперименты. Я хотел начать с того, на чем остановилась Бренда Милнер, взяться за самый сложный и интересный аспект — формирование долговременной памяти на людей, места и предметы, которого, как она выяснила, не происходило у Г. М. Поэтому я надеялся сосредоточиться на гиппокампе, который, как показали исследования Милнер, был необходим для формирования долговременной памяти. Но мои представления о том, как подступиться к биологическим механизмам памяти, работающим в гиппокампе, были не только смутными, но и наивными. Для начала я задался простым вопросом: обладают ли нервные клетки, участвующие в хранении памяти, какими-то легко узнаваемыми отличительными признаками? Отличаются ли физиологически нервные клетки гиппокампа, предположительно играющие ключевую роль в работе памяти, от мотонейронов спинного мозга — единственных других хорошо изученных нейронов центральной нервной системы млекопитающих? Я думал, что свойства нейронов гиппокампа могут что-то сказать нам о том, как записывается память. Когда я брался за это технически непростое исследование, мне прибавляло смелости осознание того, что Карл франк, работавший в соседней лаборатории, и Джон Экклс в Австралии уже использовали микроэлектроды для изучения отдельных нейронов в спинном мозгу кошек. Это были точно такие же электроды, как те, что я использовал, когда прислушивался к клеткам рака. Хотя сам Франк считал, что исследование гиппокампа — дело непростое и рискованное, он не пытался меня отговорить. У Маршалла была только одна лаборатория и два постдока, Джек Бринли и я. Джек получил медицинское образование в Мичиганском университете и начал работать над диссертацией по биофизике в Университете Джонса Хопкинса перед самым своим переходом в Национальные институты здоровья. Он планировал посвятить диссертацию движению ионов калия через мембрану нейронов вегетативной нервной системы. Поскольку Уэйду нравилась кора головного мозга, Джек немного видоизменил свою тему и занялся изучением движения калия через кору в ответ на распространение депрессии коры — искусственное развитие припадка, которым уже несколько лет интересовался Маршалл. Это был совсем неплохой предмет для исследования, но у меня он не вызывал интереса. Джек, в свою очередь, питал те же чувства к гиппокампу. Поэтому мы пришли к компромиссу и решили, что будем работать в одной лаборатории, и половину времени ею будет пользоваться он, а я буду ему помогать, а вторую половину — наоборот. Эта договоренность неплохо работала, пока Маршалл внезапно не подбросил нам третьего человека — еще одного постдока, Олдена Спенсера, который только что окончил Медицинскую школу Орегонского университета. Мысль о том, что теперь нашу лабораторию придется делить между тремя независимыми проектами и у каждого останется еще меньше лабораторного времени для собственных исследований, крайне встревожила и меня, и Джека. Мы изо всех сил старались убедить Олдена присоединиться к одному из нас. К счастью для меня, убедить Олдена, что нам вместе стоит заниматься гиппокампом, оказалось довольно просто. Этим успехом, как я впоследствии понял, я был отчасти обязан тому, что Олден с самого начала категорически не хотел присоединяться к проекту Джека, который предполагал использование радиоактивного изотопа калия. Олден был немного ипохондриком и смертельно боялся радиации. С приходом Олдена мои исследования приняли весьма удачный оборот. Олден родился в Портленде и был человеком либеральных убеждений в лучших орегонских традициях независимого мышления, основанного скорее на моральных, чем на узкополитических соображениях (рис. 9–1). Отец Олдена, вечный студент, одновременно вольнодумец и религиозный человек, во время Первой мировой войны отказник по убеждениям, был призван в нестроевые части. После войны он пошел в семинарию в Британской Колумбии и некоторое время служил пастором в небольшой церкви. Затем вернулся в Стэнфордский университет, где учился математике и статистике, и впоследствии работал статистиком на гражданской службе в Орегоне.
В числе многих талантов Олдена были и способности хирурга, а также прекрасные представления об анатомическом устройстве мозга и чутье на научно значимые проблемы. Хотя ему еще не доводилось заниматься внутриклеточной регистрацией потенциалов, он провел несколько отличных электрофизиологических исследований головного мозга, изучая, какой вклад вносят проводящие пути, соединяющие таламус и кору, в различные мозговые ритмы, проявляющиеся на ЭЭГ (электроэнцефалограммах). Работать с ним было одно удовольствие. Мы без конца говорили о науке и добавляли друг другу смелости. Если мы решали, что что-то важно сделать, то брались за сколь угодно трудные задачи, например пытались регистрировать потенциал отдельных нейронов коры в неповрежденном мозгу. Вскоре после начала нашей совместной работы мы провели первый успешный эксперимент. Я никогда его не забуду. Все утро и часть дня я работал над хирургической операцией, которая позволила обнажить гиппокамп кошки. После этого за дело взялся Олден, который вводил в гиппокамп отводящий электрод. Я сидел перед осциллографом — прибором, выводящим на экран электрические сигналы, — и управлял стимуляторами, которые могли активировать проводящие пути, входящие в гиппокамп и выходящие из него. Отводящий электрод я подсоединил к репродуктору, как уже делал в лаборатории Стэнли Крейна, чтобы электрические сигналы, которые мы могли получить, было не только видно, но и слышно. Мы пытались тогда регистрировать мембранный потенциал пирамидальных клеток — одной из главных разновидностей нейронов в гиппокампе. Эти клетки получают и обрабатывают информацию, поступающую в гиппокамп, и передают ее дальше, к следующему ретранслятору. Мы также установили фотоаппарат, чтобы фотографировать экран осциллографа. Внезапно мы услышали «бах-бах-бах» потенциалов действия — звук, который я сразу узнал, помня его по своим экспериментам на раке. Олден ввел электрод в клетку. Мы быстро поняли, что это была пирамидальная клетка, потому что аксоны этих нейронов собираются в проводящий путь (так называемый свод мозга), ведущий наружу из гиппокампа, а именно на этом пути я и разместил свои электроды. Каждый раз, когда я включал электрическую стимуляцию, она вызывала прекрасный, большой потенциал действия. Этот метод стимуляции выходящего аксона, запускающий потенциалы действия в пирамидальных клетках, оказался действенным способом выявления этих клеток. У нас также получилось возбуждать их, стимулируя проводящий путь, который передает информацию внутрь гиппокампа. В результате за те примерно десять минут, что мы регистрировали сигналы пирамидальных клеток, нами был получен впечатляющий объем данных. При этом мы непрерывно фотографировали, чтобы каждый момент регистрации, каждый синаптический потенциал и каждый потенциал действия в пирамидальных клетках был запечатлен на пленке. Мы с Олденом были в полном восторге: нам удалось впервые внутриклеточно записать сигналы из участка мозга, сохраняющего наши самые драгоценные воспоминания! Мы чуть не плясали в лаборатории. Нам удалось всего лишь успешно регистрировать в течение нескольких минут потенциал, но это было оправданием наших самых смелых надежд. Кроме того, мы, похоже, получили интересные данные, которые немного отличались от полученных Экклсом и Франком для мотонейронов спинного мозга. Этот эксперимент и последовавшие за ним были тяжелы физически и иногда длились по двадцать четыре часа. Нам повезло, что мы оба только что окончили медицинскую интернатуру, где работа сутками не была редкостью. Мы проводили по три эксперимента в неделю и использовали два промежуточных дня (нередко лишь частично, потому что лаборатория была нужна Джеку) для анализа данных, обсуждения результатов и просто разговоров. Многие эксперименты нам не удавались, но в итоге мы придумали некоторые простые технические новшества, которые позволили нам получать высококачественные записи один или два раза в неделю. Применив эффективные методы клеточной биологии для изучения гиппокампа, мы с Олденом без особого труда получили некоторые результаты, лежавшие на поверхности. В частности, мы выяснили, что, в отличие от мотонейронов, нейроны одной из имеющихся в гиппокампе разновидностей запускают потенциалы действия спонтанно, даже не получая указаний от сенсорных или каких-то других нейронов. Что еще интереснее, мы выяснили, что потенциалы действия в пирамидальных клетках гиппокампа возникают в пределах клетки в нескольких местах. В мотонейронах потенциалы действия вызываются только у основания аксона, где он отходит от тела клетки. Мы получили неплохие данные, судя по которым потенциалы действия в пирамидальных клетках гиппокампа могут начинаться также в дендритах и что они способны вызываться в ответ на стимуляцию перфорантного пути — прямого синаптического входа, ведущего к пирамидальным клеткам из участка коры, называемого энторинальной корой. Открытие оказалось важным. До него нейробиологи, в том числе Доминик Пурпура и Гарри Грундфест, считали, что дендриты не могут возбуждаться, следовательно, не могут и вызывать потенциалы действия. Уилфрид Ролл, ведущий теоретик и разработчик моделей, работавший в Национальных институтах здоровья, ранее предложил математическую модель, описывающую работу дендритов мотонейронов. Эта модель была основана на принципиальном предположении, что клеточная мембрана дендритов пассивна: она не содержит потенциал-зависимых натриевых каналов и потому не может обеспечивать потенциалы действия. Зарегистрированные нами внутриклеточным способом сигналы стали первыми свидетельствами обратного, и впоследствии было доказано, что наше открытие соответствует общему принципу работы нейронов. Благодаря успеху наших методов и этим интригующим результатам нас стали всячески ободрять и не скупясь хвалить наши старшие коллеги из Институтов здоровья. Джон Экклс, который уже стал ведущим специалистом по клеточной физиологии мозга млекопитающих, зашел к нам во время своего визита в Институты здоровья и щедро поделился своими мыслями по поводу нашей работы. Он также пригласил нас с Олденом в Австралию, чтобы под его руководством продолжить работу с гиппокампом, и лишь после долгих колебаний мы отказались. Уэйд Маршалл попросил меня провести семинар в Национальном институте психического здоровья, чтобы подвести предварительный итог нашей с Олденом работы, что я и сделал. Семинар прошел в переполненном конференц-зале и имел успех. Но даже в минуты предельного опьянения успехом мы понимали, что в Институтах здоровья такие истории в порядке вещей. Молодым, неопытным людям давали возможность самим испытать свои силы, зная, что, к чему бы они ни обратились, вокруг всегда будут опытные люди, готовые помочь. Однако это время не было совсем уж безоблачным. Вскоре после того, как я начал работать у Маршалла, в соседнюю лабораторию пришел другой молодой ученый — Феликс Штрумвассер. В отличие от остальных молодых научных сотрудников, которые были докторами медицины, Феликс получил степень доктора философии по нейрофизиологии в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. Большинство из нас знало о нейробиологии сравнительно мало, Феликс же знал необычайно много. Мы с ним подружились и ходили друг и другу в гости ужинать. Я многому у него научился. Надо сказать, что разговоры с Феликсом помогли мне разобраться в том, как подступиться к изучению нейробиологических основ обучения. Также благодаря Феликсу я заинтересовался гипоталамусом — участком мозге, ответственным за проявление эмоций и секрецию гормонов. Гипоталамус в то время уже всерьез фигурировал в обсуждениях клинических вопросов, связанных с лечением стресса и психической депрессии. Поэтому я был неприятно поражен и обижен, когда на следующий день после моего семинара о нашей работе Феликс перестал со мной разговаривать. Я не мог понять, что произошло. Лишь со временем я осознал, что в науке хватает не только страстного увлечения идеями, но также амбиций и конкуренции людей, находящихся на разных этапах своей научной карьеры. Много лет спустя Феликс возобновил нашу дружбу и объяснил мне, что был крайне раздосадован тем, что двое сравнительно неопытных ученых (некомпетентных, как ему казалось) сумели получить интересные и важные экспериментальные результаты. Считается, что новичкам везет, но когда ослепление, вызванное нашими первыми успехами, прошло, мы с Олденом осознали, что, как ни интересны были наши результаты, они уводили нас в сторону от изучения памяти. По сути, мы установили, что свойства нейронов гиппокампа недостаточно отличаются от свойств мотонейронов спинного мозга, чтобы объяснить способность гиппокампа сохранять воспоминания. У нас ушел год на осознание того, что нужно было понять с самого начала: клеточные механизмы обучения и памяти кроются не в особых свойствах самого нейрона, а в связях, которые он образует с другими клетками нейронной цепи, в состав которой входит. Когда, читая литературу и обсуждая эти вопросы друг с другом, мы научились глубже мыслить о биологических механизмах обучения и памяти, мы пришли к выводу, что роль гиппокампа работе памяти должно обеспечивать что-то другое — возможно, природа получаемой им информации, характер взаимосвязей его клеток и влияние обучения на эту систему нейронных цепей к передаваемую ей информацию. Это изменение образа наших мыслей заставило нас изменить и свой экспериментальный подход. Чтобы разобраться в том, какую роль нейронные цепи гиппокампа играют в работе памяти, нам нужно было узнать, как сенсорная информация достигает гиппокампа, что там с ней происходит и куда она поступает после выхода. Очень трудная задача, ведь на тот момент почти ничего не было известно о том, как сенсорные сигналы достигают гиппокампа и как гиппокамп посылает информацию в другие области мозга. Поэтому мы провели ряд экспериментов, чтобы изучить, как различные сенсорные раздражители (осязательные, слуховые и зрительные) влияют на картину потенциалов действия пирамидальных нейронов гиппокампа. Мы наблюдали лишь нерегулярные вялые реакции — ничего общего с теми бодрыми реакциями, о которых сообщали другие исследователи, изучавшие нейронные пути соматосенсорной, слуховой и зрительной коры. Наша последняя попытка разобраться в том, как гиппокамп может участвовать в работе памяти, состояла в изучении свойств синапсов, образуемых входящими аксонами перфорантного пути на нейронах гиппокампа. Мы периодически стимулировали эти аксоны с частотой десять импульсов в секунду и отметили увеличение синаптической силы, продолжавшееся примерно от 10 до 15 секунд. Затем мы стимулировал их с частотой от шестидесяти до ста импульсов в секунду и вызвали эпилептический припадок. Это были интересные результаты, но совсем не те, что мы искали! Когда мы лучше разобрались в гиппокампе, поняли что задача узнать, как его нейронные сети обрабатывают запоминаемую информацию и как они меняются в процессе обучения и сохранения воспоминаний, чрезвычайно сложна и ее решение потребует очень долгого времени. Гиппокамп поначалу привлекал меня в связи с интересом к психоанализу, подвигшим меня взяться за изучение биологии памяти в ее самой сложной и интригующей форме. Но мне стало ясно, что редукционистская стратегия, которую использовали Ходжкин, Кац и Куффлер в своих исследованиях потенциала действия и синаптической передачи, применима и к изучению памяти. Чтобы сделать какие-то ощутимые шаги в сторону понимания механизмов памяти, желательно было, по крайней мере для начала, исследовать простейшие примеры работы памяти и изучить их у животных с самой что ни на есть простой нервной системой, чтобы можно было проследить весь путь информации от сенсорного входа до моторного выхода. Поэтому я занялся поиском подопытного животного, видимо, беспозвоночного, например червя, мухи или улитки, у которого простые, но подверженные изменениям формы поведения управлялись бы простыми нейронными цепями, состоящими из небольшого числа клеток. Но какого животного? Здесь наши с Олденом пути разошлись. Он был предан нейрофизиологии млекопитающих и хотел продолжать работу с их головным мозгом. Он понимал, что можно многое узнать, изучая беспозвоночных, но считал, что их нервная система устроена принципиально иначе, чем у позвоночных, и ему будет неинтересно с ними работать. Кроме того, компоненты нервной системы позвоночных были уже хорошо описаны. Решения биологических проблем, относящихся и ко всему остальному животному миру, вызывали у него интерес и восторг, но если они не имели отношения к мозгу позвоночных, человеческому мозгу, они не стоили его усилий. Поэтому Олден обратился к работе с одной из простых подсистем спинного мозга кошки и стал изучать спинномозговые рефлексы, которые видоизменяются в процессе обучения. За следующие пять лет Олден внес немалый вклад в исследование этой области, работая совместно с физиологом Ричардом Томпсоном. Однако даже сравнительно простые рефлекторные дуги спинного мозга оказались слишком сложными для подробного анализа механизмов обучения на клеточном уровне, и в 1965 году Олден отошел от работы со спинным мозгом и обучением и занялся исследованиями в других областях.
Однако в пятидесятых-шестидесятых годах большинство биологов разделяло нежелание Олдена применять строго редукционистскую стратегию для исследования поведения потому что они считали, что полученные результаты не будут иметь никакого отношения к поведению человека. У людей есть психические способности, которые не встречаются у более простых животных, и биологи полагали, что нервная система человека должна быть функционально устроена иначе, нежели нервная система простых животных. Хотя в этом представлении и есть рациональное зерно, я считал, что оно пренебрегает тем фактом (убедительно продемонстрированным в работах этологов, таких как Конрад Лоренц, Нико Тинберген и Карл фон Фриш), что отдельные элементарные формы обучения свойственны всем животным. Мне казалось вероятным, что в ходе эволюции люди сохранили некоторые из клеточных механизмов обучения и работы памяти, которые встречаются у более простых животных. Неудивительно, что от использования этой исследовательской стратегии меня отговаривали несколько ведущих нейробиологов, в том числе Экклс. Его возражения отчасти отражали существовавшую в нейробиологии того времени иерархию приемлемых исследовательских задач. Хотя некоторые ученые и занимались поведением беспозвоночных, их работу не считали чем-то важным (более того, во многом игнорировали) большинство ученых, работавших с мозгом млекопитающих. Еще более серьезным возражением для меня было скептическое отношение компетентных психологов и психоаналитиков к возможности узнать что-то интересное о психических явлениях высшего порядка, таких как обучение и память, сосредоточившись на отдельных нервных клетках, тем более на клетках беспозвоночного. И все же я принял решение. Единственный оставшийся без ответа вопрос состоял в том, какое беспозвоночное лучше всего подходит для исследования обучения и памяти на клеточном уровне. В Национальных институтах здоровья были прекрасные условия не только для того, чтобы проводить собственные исследования, но и чтобы быть в курсе последних достижений биологии. В течение каждого года большинство выдающихся ученых, занимавшихся мозгом, хоть раз появлялись в кампусе институтов. В результате у меня была возможность говорить со многими людьми и посещать семинары, на которых я узнавал о достоинствах различных беспозвоночных животных (таких как раки, омары, пчелы, мухи, наземные улитки и круглые черви аскариды) в качестве экспериментальных объектов. Я хорошо помнил описанные Куффлером достоинства сенсорных нейронов раков как объекта для изучения свойств дендритов. Но я решил, что раки мне не подходят: хотя у них есть несколько очень крупных аксонов, тела их нейронов не слишком велики. Я хотел выбрать животное, у которого был бы какой-нибудь простой рефлекс, способный видоизменяться в результате обучения и управляемый небольшим числом крупных нейронов, весь проводящий путь которых, от входа до выхода, можно было бы проследить. Это позволило бы мне искать связи между изменениями рефлекса и изменениями, происходящими в нейронах. После почти шести месяцев усердных размышлений о том, какое животное подойдет для исследований, я остановился на аплизии — крупном морском брюхоногом моллюске. На меня произвели большое впечатление две лекции о нем. Одну из них читала Анжелика Арванитаки-Халазонитис, уже пожилая дама и очень крупный ученый. Именно она открыла аплизию как удобный объект для исследования сигнальных свойств нейронов. Другую лекцию читал Ладислав Тауц, молодой человек, открывший новое биофизическое направление в исследовании механизма работы нейронов. Первое упоминание аплизии содержится в энциклопедическом труде Плиния Старшего «Естественная история», написанном в I веке н. э. Во II веке она была вновь упомянута Галеном. Эти античные ученые называли аплизию lepus marinus, то есть морской заяц, потому что когда она, сжавшись, сидит неподвижно, она напоминает зайца. Когда я начал работать с аплизией, я обнаружил (далеко не первым), что, если ее потревожить, она обильно выделяет пурпурную «чернильную» жидкость. Бытовало мнение, что эта жидкость и есть тирский пурпур, которым окрашивали тоги римских императоров. (На самом деле тирский пурпур выделяют другие морские брюхоногие — иглянки). В связи со склонностью аплизии так щедро выделять пурпурную жидкость некоторые античные естествоиспытатели считали ее священным животным. Американский вид аплизии, который живет у берегов Калифорнии (Aplysia californica) и изучению которого я посвятил внушительную часть своей научной карьеры, достигает более фута в длину и весит несколько фунтов (рис. 9–2). Его красновато-бурая окраска напоминает окраску водорослей, которыми он питается. Это большое, гордое, симпатичное и явно высокоинтеллектуальное животное — подходящий выбор для исследования механизмов обучения! 9–2. Aplysia californica — крупный морской моллюск. (Фото любезно предоставил Томас Тайкс). Но аплизия привлекла мое внимание не своей биологией и красотой облика, а некоторыми другими свойствами, о которых Анжелика Арванитаки-Халазонитис и Ладислав Тауц говорили на лекциях, посвященных европейскому виду аплизии (A. depiIans). Они оба подчеркивали, что нервная система аплизии состоит из небольшого числа клеток — примерно 20 тыс., в то время как в нервной системе млекопитающих их порядка 100 млрд. Большинство этих клеток собрано в девять узлов, или ганглиев (рис. 9–3). Считалось, что каждый ганглий управляет несколькими простыми рефлексами, поэтому я полагал, что число клеток, ответственных за каждую простую форму поведения, скорее всего, невелико. Кроме того, некоторые из клеток аплизии относятся к самым крупным во всем животном мире, и в них сравнительно несложно вводить микроэлектроды для регистрации электрической активности. Пирамидальные клетки гиппокампа кошки, активность которых мы с Олденом регистрировали, относятся к самым крупным нервным клеткам в мозгу млекопитающего, но их диаметр составляет всего 20 микрон (1/1250 дюйма), и увидеть их можно только под микроскопом с хорошим увеличением. Некоторые клетки нервной системы аплизии в пятьдесят раз больше, и их можно увидеть невооруженным глазом. 9–3. Нервная система аплизии очень проста. Она состоит из 20 тыс. нейронов, собранных в девять отдельных узлов, или ганглиев. Поскольку в каждом ганглии содержится сравнительно немного клеток, исследователь способен выявлять простые формы поведения, которыми управляет каждый ганглий. После этого можно изучать изменения, происходящие в конкретных клетках, когда поведение моллюска изменяется в результате обучения. Анжелика Арванитаки-Халазонитис обнаружила, что некоторые нервные клетки у аплизии индивидуально опознаваемы, то есть одни и те же клетки можно без труда зрительно опознать под микроскопом у всех без исключения аплизий. Со временем я понял, что точно так же обстоят дел а и с большинством других клеток нервной системы аплизии, что увеличивало шансы на успешное картирование всей системы нейронных цепей, управляющих какой-либо формой поведения. Впоследствии выяснилось, что система нейронных цепей, управляющих самыми элементарными рефлексами, довольно проста. Более того, я обнаружил, что стимуляция единственного нейрона часто вызывает большой синаптический потенциал в его клетке-мишени, а это верный признак и хороший показатель силы синаптической связи между двумя клетками. Большие синаптические потенциалы давали возможность клетка за клеткой картировать связи между нейронами и в итоге позволили мне впервые составить точную электросхему отдельной формы поведения. Много лет спустя Чип Куинн, один из первых ученых, занявшихся генетикой обучения плодовой мушки, отметил, что идеальное подопытное животное для исследования биологии обучения должно иметь «не более трех генов, уметь играть на виолончели или хотя бы читать стихи на древнегреческом и обучаться этому с помощью нервной системы, содержащей только десять больших, по-разному окрашенных и поэтому легко опознаваемых нейронов». Мне не раз приходило в голову, что аплизия на удивление близка этим критериям. В то время, когда я решил работать с аплизией, я еще ни разу не препарировал этого моллюска и не регистрировал электрическую активность его нейронов. Более того, никто в Соединенных Штатах не работал с аплизией. В 1959 году во всем мире аплизию изучали только два человека: Тауц и Арванитаки-Халазонитис. Оба работали во Франции: Тауц — в Париже, а Арванитаки-Халазонитис — в Марселе. Дениз, которая всегда была парижской шовинисткой, считала, что лучше выбрать Париж. Жить в Марселе, сказала она, было бы все равно, что жить в Олбани 20вместо Нью-Йорка. Поэтому мой выбор был в пользу Тауца. Прежде чем я покинул Национальные институты здоровья в мае 1960 года, я посетил Тауца, и мы договорились что я приеду к нему в сентябре 1962 года, как только окончу резидентуру по психиатрии в Гарвардской медицинской школе. Когда в июне 1960 года я покидал Институты здоровья, мне было очень грустно, примерно так, как это было, когда я окончил среднюю школу Эразмус-холл. Я пришел новичком, а уходил скромным, но успешно работающим ученым. В институтах я научился не только словам, но и делам. Я понял, что мне это нравится, и довольно успешно делал то, за что взялся. Но я был искренне удивлен успехом. Долгое время я думал, что обязан им простой случайности, удаче, интересному и продуктивному сотрудничеству с Олденом, щедрой психологической поддержке Уэйда Маршалла и научной культуре институтов, ориентированной на молодежь. У меня были идеи, которые оказались полезными, но я думал, что мне просто повезло, как бывает с новичками. И я очень боялся, что запас идей иссякнет и я не задержусь в науке. Эта неуверенность в своей способности производить новые идеи усугублялась еще и тем, что Джон Экклс и несколько других уважаемых мной ведущих ученых считали, что я совершаю большую ошибку, отказываясь от многообещающего начала в исследовании гиппокампа млекопитающих в пользу новой работы с беспозвоночным, поведение которого не было хорошо изучено. Но мне не давали остановиться три фактора. Во-первых, это был принцип биологических исследований Куффлера — Грундфеста: для исследования каждой биологической проблемы можно найти подходящий организм. Во-вторых, теперь я занимался клеточной биологией. Мне хотелось думать о том, как работают клетки во время обучения, тратить время на чтение, обдумывание и обсуждение идей с другими. Мне не хотелось вновь и вновь часами готовиться к эксперименту, как делали мы с Олденом, когда занимались гиппокампом, чтобы, если повезет, найти пригодную для исследований клетку. Мне нравилась идея работать с большими клетками, и, несмотря на сопряженный с ней риск, я был уверен, что аплизия — это подходящий объект и что в моем распоряжении есть средства для успешного исследования поведения этого моллюска. И наконец, меня кое-чему научила женитьба на Дениз. Я с сомнениями и опаской относился к женитьбе, даже на той, которую я любил больше, чем любую другую женщину, о браке с которой я когда-либо задумывался. Но Дениз была уверена, что наш брак будет счастливым, и я отбросил сомнения и поверил ей. Этот опыт научил меня тому, что бывает множество ситуаций, в которых мы не можем принимать решения на основании только сухих фактов, потому что фактов часто не хватает. В итоге нам приходится довериться своему бессознательному, инстинктам, творческому порыву. Я снова так и поступил, когда выбрал аплизию. 10. Нейронные аналоги обученияВ мае 1960 года, после непродолжительного визита в Париж к Ладиславу Тауцу, мы с Дениз отправились в Вену, чтобы я мог показать ей свой родной город. Я впервые возвращался туда после того, как уехал в апреле 1938-го. Мы прошлись по всей прекрасной Рингштрассе — главному проспекту, на котором стоят многие из самых важных общественных зданий города, такие как оперный театр, университет и парламент. Мы насладились Музеем истории искусств — пышным барочным зданием с прекрасной мраморной лестницей и превосходной коллекцией произведений искусства, начало которой было положено императорской семьей Габсбургов. Одну из главных прелестей этого замечательного музея составляет зал, в котором находятся картины Питера Брейгеля-старшего, изображающие времена года. Мы посетили также Верхний Бельведер с лучшей в мире коллекцией австрийских экспрессионистов — Климта, Кокошки и Шиле, трех современных художников, чьи образы навсегда запечатлены в сознании большинства венских ценителей искусства моего поколения. И, главное, мы посетили квартиру в доме 8 по Северингассе, где жила раньше моя семья. Оказалось, там живет молодая женщина со своим мужем. Она разрешила нам войти и осмотреть квартиру. Несмотря на то что по закону эта квартира по-прежнему принадлежала моей семье, потому что мы ее не продавали, мне было неловко напоминать об этом милой женщине. Мы пробыли там совсем недолго, но достаточно, чтобы я успел удивиться, какой крошечной была эта квартира. Я помнил, что места там было довольно мало: гостиная и столовая (по которым много лет назад, в день рождения, когда мне исполнилось девять, я водил свою блестящую голубую машинку с дистанционным управлением), но меня поразило, какой маленькой была эта квартира на самом деле — обычное проявление обманчивости нашей памяти. Затем мы пошли на Шульгассе, чтобы посетить мою начальную школу, но оказалось, что на ее месте теперь находится какая-то правительственная организация. Дорога от дома до школы, которая запомнилась мне со школьных лет как довольно долгая, заняла у нас всего пять минут. Примерно столько же было идти до Кучкергассе, где был магазин отца. Мы с Дениз стояли на противоположной стороне улицы перед магазином, и я показывал на него, когда какой-то человек постарше меня подошел и сказал: «Вы, наверное, сын Германа Канделя!» Меня это потрясло. Я спросил, как он мог догадаться, ведь мой отец больше не возвращался в Вену, а я уехал оттуда еще ребенком. Он сказал, что живет через три дома отсюда, а затем очень просто ответил на мой вопрос: «Вы так на него похожи». Ни ему, ни мне не хватило смелости заговорить о случившемся за прошедшие годы, и теперь я жалею, что не сделал этого. Поездка меня очень растрогала. Дениз было интересно, но впоследствии она сказала мне, что, если бы я не был так глубоко и безнадежно очарован Веной, этот город показался бы ей скучным по сравнению с Парижем. Ее слова напомнили мне об одном вечере еще на раннем этапе нашей дружбы, когда Дениз впервые пригласила меня на ужин в дом своей матери. В тот вечер вместе с нами а гостях была импозантная тетя моей будущей жены Соня — крупная, весьма интеллектуальная и несколько высокомерная дама, которая работала на Организацию Объединенных Наций, а до Второй мировой войны была секретарем Социалистической партии Франции. Когда мы сели, чтобы выпить перед ужином, она повернулась ко мне с инквизиторским видом и с сильным французским акцентом спросила: — А где вы выросли? — В Вене, — ответил я. — Неплохо, — сказала она тем же снисходительным тоном, с натужной улыбкой. — Мы когда-то говорили, что это маленький Париж. Много лет спустя мой друг Ричард Аксель, который познакомил меня с молекулярной биологией, готовился к своей первой поездке в Вену. Прежде чем я успел просветить его о достоинствах Вены, еще один из его друзей сообщил ему свой вердикт: «Это европейская Филадельфия». Мне ясно, что никто из этих людей по-настоящему не понимал Вену — ни тень ее былой славы, ни ее неувядающую красоту, ни ее нынешнее самодовольство и латентный антисемитизм. Когда мы вернулись из Вены, началась моя резидентура по психиатрии в Массачусетском центре психического здоровья Гарвардской медицинской школы. Она, правда, должна была начаться годом раньше, но, поскольку работа с гиппокампом так успешно продвигалась, я написал Джеку Эвальту, директору этого центра и профессору психиатрии Гарвардской медицинской школы, и спросил, нельзя ли отсрочить на год ее начало. Он незамедлительно ответил, что я могу задержаться на любой срок, если нужно. Этот третий год моей работы в Институтах здоровья оказался решающим не только для моей совместной работы с Олденом, но и в целом для моего становления как ученого. Помня о начале нашего знакомства и последующем обмене любезными письмами, по приезде я пришел к Эвальту. Я спросил, не найдется ли для меня немного места и каких-то скромных средств, чтобы обустроить лабораторию. Атмосфера нашего разговора вдруг резко переменилась. Как будто теперь я разговаривал с совершенно другим человеком. Он смерил меня взглядом, показал на стопку резюме двадцати двух других людей, которые начинали проходить в этом году резидентуру, и прорычал: «Да кто вы вообще такой? С чего вы взяли, что лучше кого-то из них?» Меня очень неприятно поразил смысл его ответа, но еще больше — его тон. За все годы моего обучения в Гарвардском колледже и Медицинской школе Нью-Йоркского университета никто из преподавателей не позволял себе так со мной разговаривать. Я сказал ему, что, хоть и не питаю никаких иллюзий относительно своих врачебных навыков в сравнении с навыками других, у меня как-никак за плечами три года научной работы и я не хочу, чтобы этот опыт оставался невостребованным. Эвальт велел мне идти в отделение и заняться пациентами. Я вышел из его кабинета озадаченным и подавленным и на какое-то время задумался, не стоит ли мне пойти в резидентуру в другое место — в Бостонскую больницу Управления по делам здоровья ветеранов. Нейробиолог Джерри Леттвин, мой друг, которому я пересказал свой разговор с Эвальтом, убеждал меня перейти в эту больницу, говоря: «Работать в Массачусетском центре психического здоровья — все равно что плавать в водовороте. Невозможно ничего изменить и невозможно двигаться вперед». Тем не менее, учитывая превосходную репутацию программы резидентуры этого центра, я решил проглотить обиду и остаться. Оказалось, это было мудрое решение. Через несколько дней я зашел в стоящее на другой стороне улицы здание медицинской школы и обсудил свое положение с профессором физиологии Элвудом Хеннеманом. Он предложил мне немного места в своей лаборатории. Через несколько недель Эвальт подошел ко мне и сказал, что узнал от своих коллег по медицинской школе, имея в виду Хеннемана и Стивена Куффлера, что я стою того, чтобы в меня вкладывать. «Что вам нужно? — спросил он. — Чем я могу вам помочь?» После этого он предоставил мне все ресурсы, необходимые для продолжения исследований в лаборатории Хеннемана на протяжении двух лет резидентуры. Резидентура оказалась для меня отчасти источником вдохновения, но отчасти и разочарования. Мои сокурсники были группой одаренных людей и на долгие годы стали моими друзьями. Многие из них впоследствии сделали серьезную карьеру в академической психиатрии. В эту группу входили Джуди Рапопорт, которая стала одним из ведущих исследователей детских психических расстройств, Пол Вендер, один из тех, кто открыл новую эру изучения генетики шизофрении, Джозеф Шильдкраут, разработавший первую биологическую модель депрессии, Джордж Вейлант, сыгравший заметную роль в выяснении факторов, вызывающих предрасположенность к физическим и психическим заболеваниям, Аллан Хобсон и Эрнест Хартманн, которые внесли весомый вклад в изучение сна, и Тони Крис (брат Анны), ведущий психоаналитик, написавший влиятельную книгу о природе смещения аффекта. Превосходно была поставлена работа в клинике, хотя она и отличалась некоторой узостью подходов. В первый год мы лечили пациентов, в том числе страдавших шизофренией, которые были тяжело больны и им требовалась госпитализация. Мы работали лишь с небольшим числом пациентов и имели редкую возможность заниматься с этими тяжелобольными людьми интенсивной психотерапией, проводя с ними часовые сеансы дважды или даже трижды в неделю. Хотя нам и не удалось по-настоящему улучшить их психическое состояние, мы многое узнали о шизофрении и депрессивных заболеваниях, просто слушая их. Элвин Семрад, заведующий клиникой, и большинство наших наставников были ориентированы на теорию и практику психоанализа. Мало кто из них мыслил биологическими категориями, разбирался в психофармакологии, и большинство не поощряло наше чтение литературы по психиатрии и даже по психоанализу, считая, что мы должны учиться не по книгам, а у наших пациентов. «Слушайте пациента, а не литературу» — вот был их педагогический девиз. В какой-то степени они были правы. Мы немало узнали от наших пациентов о клинике и динамике тяжелых психических заболеваний. Но прежде всего они научили нас внимательно и вдумчиво вслушиваться в то, что рассказывали нам о себе и своей жизни. И, что особенно важно, мы научились уважать каждого пациента как личность со своими особыми достоинствами и особыми проблемами. Но мы почти ничего не узнали ни о принципах диагностики, ни о биологическом фундаменте психических заболеваний. Мы познакомились лишь с самыми азами использования лекарственных препаратов для лечения этих недугов. Более того, нас нередко отговаривали от применения таких средств, потому что Семрад и другие наши наставники опасались, что это будет помехой психотерапии. В связи с этим недостатком нашей программы мы с моими сокурсниками организовали группу для обсуждения вопросов описательной психиатрии, занимавшуюся раз в месяц в доме, где жили Крис и Хартманн. На этих занятиях мы по очереди делали специально подготовленные доклады о собственных работах на разные темы. В своем докладе я представлял обзор группы острых психических расстройств, называемых аменциями, которые вызываются черепно-мозговыми травмами и химической интоксикацией. При некоторых из этих расстройств, например при остром алкогольном галлюцинозе, пациент страдает от психоза, напоминающего шизофрению, но вполне обратимого и проходящего, когда действие алкоголя прекращается. Моя основная мысль состояла в том, что некоторые психозы не уникальны для шизофрении и могут развиваться в результате ряда различных расстройств. До нашего прихода в Центр психического здоровья лекторов из других организаций почти никогда не приглашали выступать перед теми, кто проходил там резидентуру. Это было проявление обычной гарвардской и в целом бостонской хвастливой самонадеянности, которую лучше всего отражает шутка про почтенную бостонскую даму, которая в ответ на вопрос о ее путешествиях заявила: «Зачем мне путешествовать? Я уже здесь». По инициативе, проявленной Крисом, Шильдкраутом и мной, были организованы большие симпозиумы, на которые собирались все исследователи и врачи самой больницы, а также выдающиеся специалисты из других организаций. Когда я работал в Национальных институтах здоровья, огромное впечатление на меня произвела обзорная лекция о роли генов в шизофрении, прочитанная Сеймуром Кити, бывшим директором Национального института психического здоровья (подразделения Институтов здоровья), который в свое время взял на работу Уэйда Маршалла. Я подумал, что мы можем начать нашу серию лекций именно с этой темы. Но в 1961 году мне не удалось найти в Бостоне ни одного психиатра, который знал бы что-нибудь о генетике психических заболеваний. Но откуда-то я узнал, что Эрнст Майр, великий эволюционист, работавший в Гарварде, дружил с покойным Францем Кальманом, одним из первых исследователей генетики шизофрении. Майр любезно согласился прийти и прочитал нам две превосходные лекции. Я поступал в медицинскую школу убежденным, что психоанализ ожидает большое будущее. Теперь, когда у меня за плечами был опыт работы в Институтах здоровья, я стал сомневаться в своем решении стать психоаналитиком. Кроме того, мне не хватало работы в лаборатории. Мне как воздух нужны были новые данные, в том числе собственные, которые я мог бы обсуждать с другими учеными. Но важнее всего было то, что я усомнился в перспективности психоанализа как средства лечения шизофрении (даже сам Фрейд не видел оснований для оптимизма в этой области). В те годы работа в резиденту ре была не очень тяжелой, с 8:30 до 17:00, и с очень редкими сменами по вечерам или выходным. В итоге у меня была возможность заняться делом, идею которого подсказал Феликс Штурмвассер, а именно изучением нейроэндокринных клеток гипоталамуса. Это нетипичные и очень немногочисленные клетки головного мозга. Они похожи на нейроны, но, вместо того чтобы непосредственно передавать сигналы другим клеткам по синаптическим связям, они выделяют в кровоток гормоны. Нейроэндокринные клетки особенно привлекали меня, потому что результаты некоторых исследований указывали, что основные депрессивные заболевания сопряжены с нарушениями в нейроэндокринных клетках гипоталамуса. Я узнал, что у золотых рыбок нейроэндокринные клетки очень велики, и в свободное время провел довольно оригинальную серию экспериментов, которые показали что эти клетки запускают потенциалы действия и получают сигналы от других клеток точно так же, как обычные нейроны. Дениз помогла мне обустроить аквариум для золотых рыбок, а еще сделала из кухонного полотенца и проволочной вешалки отличный сачок, чтобы их отлавливать. Мои исследования позволили получить прямые доказательства того, что нейроэндокринные клетки, выделяющие гормоны, действительно являются одновременно и полноценно работающими эндокринными, и полноценно работающими нервными клетками. Они обладают всеми сложными сигнальными способностями нервных клеток. Эти результаты были хорошо приняты в связи с их научной новизной. Но, что было важнее для меня, я получил их совершенно самостоятельно, проводя эксперименты в одном из помещений лаборатории Хеннемана в нерабочее время, когда других людей там не было. Завершив исследования, я стал чувствовать больше уверенности в своей компетентности. Но в переходе от гиппокампа к проекту по нейроэндокринным клеткам не было для меня ничего безумно оригинального. Я применял во многом тот же подход, что в Институте психического здоровья. Я думал, надолго ли хватит этого творческого порыва, и меня не покидала тревога, что мой запас идей скоро иссякнет. Но это тревожило меня далеко не так сильно, как кое-что другое. Вскоре после того, как в марте 1961 года родился наш сын Пол, наши отношения с Дениз омрачились серьезным кризисом — самым серьезным во всей нашей совместной жизни. Дениз всячески поддерживала меня в то время, когда я мучительно выбирал путь дальнейшей карьеры. Теперь она работала постдоком в Массачусетском центре психического здоровья по программе, направленной на подготовку социологов, занимающихся вопросами, связанными с психическим здоровьем. Мы время от времени мимоходом встречались как днем, так и по вечерам. Но в один воскресный день она появилась в лаборатории, где я работал, и набросилась на меня с упреками. Держа на руках маленького Пола, она кричала: «Так больше жить нельзя! Ты думаешь только о себе и своей работе! Нас обоих ты просто игнорируешь!» Я был поражен в самое сердце. Я был так поглощен своей наукой, одновременно наслаждаясь ею и тревожась, когда эксперименты не удавались, что случалось нередко, что мне даже не приходило в голову, что я пренебрегаю Дениз и Полом, недостаточно забочусь о них или лишаю их своей любви. Эта неожиданная и столь внезапная ссора расстроила и рассердила меня. Я обиделся, надулся и несколько дней не мог прийти в себя. Лишь позже я понял, как должно было выглядеть мое поведение с точки зрения Дениз. Поэтому я решил, что буду больше времени проводить дома вместе с ней и Полом. В этом и во многих последующих случаях Дениз удалось отвлечь мое внимание от того, что вполне могло стать (и иногда становилось) круглосуточным погружением в науку, на насущные заботы о наших детях. И для Пола, и для нашей дочери Минуш, которая родилась в 1965 году, я был любящим и заботливым, хотя далеко не идеальным отцом. Я пропустил не меньше половины бейсбольных матчей малой лиги, в которых участвовал Пол, в том числе ту игру, в которой он вышел бить, когда все базы были заняты, и выбил очищающий базы дабл. Это достижение было событием мирового масштаба для нашей семьи, и я по сей день жалею о том, что пропустил его. Когда в 2004 году мне должно было исполниться семьдесят пять, мы решили отметить мой день рождения на три месяца раньше, чтобы вместе с нами в нашем загородном доме на полуострове Кейп-Код могли быть наши дети их супруги и наши четверо внуков: Минуш и ее муж Рик Шайнфилд, их дети, пятилетний Иззи и трехлетняя Майя Пол со своей женой Эмили и обе их дочери, двенадцатилетняя Эллисон и восьмилетняя Либби. Минуш окончила колледж в Йеле и Гарвардскую школу права и теперь ведет адвокатскую практику по общественным интересам в Сан-Франциско, занимаясь преимущественно проблемами и правами женщин. Пол учился экономике в Хаверфордском колледже, а затем пошел в Школу бизнеса Колумбийского университета. Он работает управляющим нескольких подразделений корпорации Dreyfus. Эмили окончила колледж Брин-Мар и школу дизайна Парсонса и руководит собственной фирмой, которая занимается дизайном интерьера. На ужине в честь моего дня рождения я предложил тост за наших детей, их супругов и четверых наших внуков. Я сказал, что горжусь тем, какими достойными и интересными людьми выросли наши дети, какими заботливыми родителями они стали, учитывая, что я сам был отцом всего лишь на четверку с плюсом. Тогда Минуш, которая любит меня поддразнивать, закричала: «Завышенная оценка!» В другой раз Минуш сама дала оценку мне как родителю: «Что тебе особенно хорошо удалось, папочка, — это дать мне ощущение, что я могу своим умом добиться чего угодно. Ты часто читал мне книги, когда я была маленькой, и всегда с глубоким интересом относился к моим мыслям и моей работе, когда я училась в школе Хораса Манна, в колледже, в школе права и даже теперь. Но ни разу, насколько я помню свое детство, ты не ходил со мной к врачу!» Моим детям, что неудивительно, и раньше было трудно, и теперь по-прежнему трудно понять (и тем более оправдать) мой бесконечный и нередко переходящий всякие границы интерес к науке. Мне потребовались собственные сознательные усилия и помощь Дениз и моего психоаналитика, чтобы стать реалистичнее, научиться распределять свое время и находить место для забот и радостей, связанных с Минуш и Полом, а также с их детьми.
Саму идею, что определенного рода изменения в синапсах могут быть важны для обучения, выдвинул еще Кахаль в 1894 году: «Использование психических функций способствует большему развитию протоплазменного аппарата и нервных коллатералей в задействованной части мозга. Тем самым ранее существовавшие связи между группами клеток могут усиливаться за счет умножения ветвей окончаний. <…> Но ранее существовавшие связи могут также усиливаться за счет образования новых коллатералей и <…> разрастаний». В современном виде эту гипотезу сформулировал в 1948 году польский нейрофизиолог Ежи Конорский 21, ученик Павлова. Он доказывал, что сенсорный раздражитель может вызывать в нервной системе изменения двух типов. Первый тип, который он называл возбудимостью, возникает вслед за прохождением по проводящему пути одного или нескольких потенциалов действия в ответ на сенсорный раздражитель. Запускание потенциалов действия на какое-то время повышает порог, необходимый для вызывания новых потенциалов действия в этих нейронах (хорошо известное явление, называемое рефрактерным периодом). Второй, более интересный тип изменений, который Конорский назвал пластичностью или пластическими изменениями, приводит, как он писал, к «постоянным функциональным трансформациям <…> в определенных системах нейронов под действием соответствующих стимулов или их сочетаний». Меня очень увлекла мысль о том, что некоторые нейронные системы обладают высокой приспособляемостью и пластичностью, поэтому в них могут происходить постоянные изменения (возможно, за счет изменения силы синапсов). Эта мысль заставила меня задуматься, как происходят такие изменения. Джон Экклс был увлечен идеей, что синапсы изменяются в ответ на слишком частое использование, но, когда он ее проверил, оказалось, что такие изменения сохраняются недолго. «К сожалению, — писал он, — до настоящего времени не удалось экспериментально показать, что слишком частое использование вызывает длительные изменения синаптической силы». Я думал, что для участия в обучении синапсы должны изменяться надолго, вплоть до того чтобы оставаться в измененном виде на протяжении всей жизни животного. Мне пришло в голову, что, быть может, обучение так удавалось Павлову благодаря тому, что использованные им простые сочетания сенсорных раздражителей естественным образом давали нейронную активность определенного характера, особенно хорошо вызывающего долговременные изменения синаптической передачи. Я проникся этой идеей. Но как мне было ее проверить? Как вызывать активность оптимального характера? Я решил попытаться стимулировать нейроны аплизии, имитируя такие же сочетания сенсорных раздражителей, как те, что использовал Павлов в своих экспериментах с обучением. Даже если эти сочетания будут вызваны искусственно, полученный характер активности может выявить некоторые долговременные пластические изменения, на которые способны синапсы. Когда я всерьез задумался об этих вопросах, я понял, что мне понадобится переформулировать теорию Кахаля о том, что обучение видоизменяет силу синаптической связи между нейронами. Кахаль считал обучение единым процессом. Поскольку я был знаком с бихевиористскими работами Павлова и последующими когнитивными исследованиями Бренды Милнер, я осознал, что существует много разных форм обучения, вызываемых различными раздражителями и их сочетаниями, и что из них возникают две совершенно разные формы хранения памяти. Поэтому я развил идею Кахаля следующим образом. Я предположил, что разные формы обучения вызывают нейронную активность разного характера и что в зависимости от этого определенным образом изменяется сила синаптических связей. Когда такие изменения сохраняются, происходит и сохранение памяти. Когда я переформулировал теорию Кахаля в этих терминах, я задумался, как преобразовать поведенческие эксперименты Павлова в нейробиологические. В конце концов, привыкание, сенсибилизация и выработка классических условных рефлексов (три формы обучения, описанные Павловым) по сути представляют собой наборы инструкций того, как должен действовать тот или иной сенсорный раздражитель, отдельно или в сочетании с другим, чтобы обеспечить обучение. Мои нейробиологические исследования нужно было спланировать так, чтобы они позволили определить, будут ли разные сочетания раздражителей, действующих по образцу павловских форм обучения, вызывать разные формы синаптической пластичности. Например, при привыкании животное, на которое неоднократно действуют слабым или нейтральным сенсорным раздражителем, обучается распознавать этот раздражитель как несущественный и игнорировать его. Когда раздражитель сильный, как при сенсибилизации, животное распознает его как опасный и обучается усиливать защитные рефлексы, готовясь к отдергиванию конечности или бегству. При этом даже совершенно безвредный раздражитель, действующий на животное вскоре после этого, вызывает усиленную защитную реакцию. Когда нейтральный раздражитель сочетается с потенциально опасным, как при выработке классических условных рефлексов, животное обучается реагировать на нейтральный раздражитель как на сигнал опасности. Я подумал, что у меня должно получиться вызывать в нейронных проводящих путях аплизии активность, сходную по характеру с той, которая возникает у животных в ходе подобного обучения. Тогда я мог бы установить, как меняются синаптические связи в зависимости от сочетания раздражителей, обеспечивающих разные формы обучения. Я называл этот подход нейронными аналогами обучения. К этой идее меня привел эксперимент, о котором стало известно в то самое время, когда я раздумывал о начале экспериментов с аплизией. В 1961 году Роберт Доути из Мичиганского университета в Энн-Арбор сделал замечательное открытие, связанное с классическими условными рефлексами. Он стимулировал слабым электрическим током участок мозга собаки, управляющий зрением, и отметил, что такая стимуляция вызывает электрическую активность нейронов зрительной коры, но не вызывает никаких движений. Электрическая стимуляция моторной коры, в свою очередь, вызывала движение лапы собаки. После неоднократной стимуляции того и другого в сочетании слабая стимуляция зрительной коры начинала сама по себе вызывать движение лапы. Доути наглядно показал, что формирование классических условных рефлексов в мозгу требует не мотивации, а только сочетания двух раздражителей. Это был большой шаг вперед для редукционистского подхода в исследовании поведения, но нервные аналоги обучения, которыми я хотел заниматься, требовали сделать еще два шага. Во-первых, вместо того чтобы проводить эксперименты на целых животных, я решил выделять их нервную систему и работать на отдельном ганглии — узле из пары тысяч нервных клеток. Во-вторых, я решил выбрать отдельную нервную клетку (клетку-мишень) в этом ганглии и использовать ее как модельный объект для изучения изменений в синапсах, которые могут происходить в результате обучения. Затем я собирался воздействовать электрическими импульсами разного характера, по образцу импульсов, сопровождающих различные формы обучения, на определенный пучок аксонов, ведущий от сенсорных нейронов поверхности тела аплизии к клетке-мишени. Чтобы исследовать привыкание, я собирался воздействовать на этот нейронный проводящий путь серией слабых электрических импульсов. Для исследования сенсибилизации я планировал один или несколько раз очень сильно стимулировать другой проводящий путь и посмотреть, как это будет влиять на реакцию клетки-мишени на слабую стимуляцию первого пути. Наконец, чтобы исследовать выработку классического условного рефлекса, я собирался воздействовать сильным стимулом на второй путь в сочетании с воздействием слабым стимулом на первый таким образом, чтобы сильный стимул всегда следовал за слабым и мог ассоциироваться с ним. Тем самым я собирался выяснить, меняют ли эти три типа стимуляции синаптические связи других нейронов с клеткой-мишенью и если меняют, то как. Разные изменения синаптической силы, происходящие в ответ на три разных типа электрической стимуляции, будут аналогами, то есть нейробиологическими моделями, синаптических изменений, происходящих в нервной системе аплизии в процессе обучения соответствующих трех типов. Мне хотелось, чтобы эти нейронные аналоги позволили ответить на один ключевой вопрос: как меняются синапсы в результате воздействия разных сочетаний строго определенных электрических стимулов, имитирующих сенсорные раздражители, используемые в трех основных экспериментах с обучением. В частности, как изменяются синапсы, когда, как при выработке классических условных рефлексов, слабая стимуляция одного проводящего пути непосредственно предшествует сильной стимуляции другого пути, а значит, предсказывает ее. Чтобы ответить на этот вопрос, в январе 1962 года я подал заявку на постдокторскую стипендию Национальных институтов здоровья, которая позволила бы мне работать 8 лаборатории Тауца. Моя конкретная цель состояла в том, чтобы «исследовать клеточные механизмы электрофизиологической выработки условного рефлекса и работы синапсов в простой нервной сети. <…> Это исследование будет попыткой разработать методы, позволяющие вырабатывать условные рефлексы в простых препаратах и анализировать некоторые нейронные элементы этого процесса. <…> В перспективе цель состоит в том, чтобы „поймать“ условно-рефлекторную реакцию в наименьшей возможной популяции нейронов, что позволит изучать активность задействованных клеток с помощью многих микроэлектродов». Я закончил свою заявку следующими словами: «Явная гипотеза настоящего исследования состоит в том, что потенциальная способность к элементарным условно-рефлекторным пластическим изменениям является неотъемлемым и фундаментальным свойством всех, как простых, так и сложных, форм совместной работы нейронов центральной нервной системы». Я собирался проверить идею, что клеточные механизмы, лежащие в основе обучения и памяти, скорее всего, эволюционно консервативны, поэтому их можно обнаружить и у простых животных даже при искусственной стимуляции их нервной системы. Немецкий композитор Рихард Штраус говорил, что лучшую музыку он нередко писал после ссор с женой. В целом в моей жизни все оказалось иначе. Но ссора с Дениз, вызванная тем, что я мало времени проводил с ней и Полом, заставила меня приостановиться и задуматься. В результате я извлек из этой ссоры тот очевидный урок, что хорошо подумать, особенно если это позволит прийти хотя бы к одной ценной идее, намного важнее, чем просто проводить новые и новые эксперименты. Впоследствии мне вспомнились слова, которые Макс Перуц, родившийся в Вене британский специалист по структурной биологии, сказал о Джиме Уостоне: «Джиму никогда не было свойственно путать понятия „хорошо подумать“ и „хорошо поработать“». В сентябре 1962 года, получив стипендию Институтов здоровья, которая давала нам очень неплохую зарплату в 10 тыс. долларов в год, мы с Дениз и Полом отправились на четырнадцать месяцев в Париж. жүктеу/скачать 2.07 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|