Глава 14. Вернемся к «чуме современности»

Глава 14. Вернемся к «чуме современности»

Я был хорошо знаком с одной семьей. В 1974 году, когда Кэти было тринадцать лет, она прошла обычное медобследование перед летним лагерем. Она была очень энергичной, никто не ожидал, что произойдет дальше. Врач позвонил ее матери и сообщил, что в моче девочки нашли сахар. «У нее диабет. Вроде бы легкий, но вам нужно тщательно за ней следить». Дедушка Кэти заболел диабетом после сорока и умер вскоре после пятидесяти. Тем не менее это стало шоком.

Поначалу ей повезло. Многие дети вскоре после такого диагноза тяжело заболевают: они быстро теряют вес, мочатся в постель, постоянно хотят пить и чувствуют себя ужасно усталыми. Но у Кэти симптомов не было. Она была спортивной, здоровой девочкой с тонкими темно-русыми волосами, карими глазами, в очках – нормальнее не бывает. В первый год ей удавалось контролировать диабет, соблюдая диету. Но будучи подростком, Кэти очень злилась из-за внезапно свалившихся ограничений. И начала после школы есть мороженое с подружками, специально игнорировала указания медсестры.

Через год сахар в крови поднялся до опасного уровня, и пришлось ежедневно делать уколы инсулина. Именно тогда у нее развилась ненависть к этой болезни, с которой пришлось прожить всю жизнь. Несправедливо, что нельзя есть то, что хочется. Неправильно, что теперь надо все менять и подстраиваться. Призывы держать болезнь под «жестким контролем» остались без внимания. Вскоре Кэти требовался инсулин уже дважды в день. Несколько раз, когда сахар в крови опускался до опасного уровня, ее приходилось госпитализировать.

Несмотря на это она жила полной жизнью, демонстрируя невероятную смелость, силу воли и щедрость. Девочка окончила колледж, стала социальным работником, вышла замуж, в двадцать пять лет родила дочь. Из-за диабета во время беременности начались осложнения. Попробовала инсулиновую помпу, но эксперимент завершился неудачно, и больше она применять ее не стала. После родов сахар в крови на какое-то время нормализовался, но, в конце концов, снова начались «американские горки». Кэти по-прежнему иногда набрасывалась на запрещенную еду, не делала зарядку, несерьезно относилась к уровню инсулина.

С годами диабет взял свое: пропала чувствительность в ступнях, а сухожилия рук начали сокращаться, искривляя пальцы. Когда ей было тридцать пять, у ее 9-летней дочери тоже диагностировали диабет и прописали инъекции инсулина. Врачи сказали, что болезнь возникла из-за генетической предрасположенности, и Кэти почувствовала себя очень виноватой.

Тем не менее она не сдалась. Даже когда ей было за сорок, она осталась самостоятельной и независимой. Развелась, снова вышла замуж, усыновила мальчика и жила на своих условиях, не давая болезни диктовать их. Но вскоре начали отказывать почки. Ее внесли в список на пересадку. В сорок шесть лет случился сердечный приступ. Диабет стало контролировать все сложнее, сахар в крови падал все чаще. Она сильно похудела. В 2011 году Кэти почувствовала дезориентацию. В следующий момент впала в кому, а через неделю умерла, чуть-чуть не дожив до пятидесятилетия.

Диабет 1 типа, или ювенильный диабет, – аутоиммунное заболевание, при котором T-лимфоциты – иммунные клетки, реагирующие на чужеродные белки, называемые антигенами, – нападают на собственные белки тела. В данном случае T-лимфоциты атакуют поджелудочную железу и уничтожают клетки островков Лангерганса, которые производят инсулин. Болезнь может начаться в любое время, но чаще всего диагностируется в промежутке от младенчества до 40 лет. А вот сахарный диабет 2 типа – это болезнь, при которой тело сопротивляется инсулину – клетки не реагируют на него так, как должны. Он связан с наличием избыточной массы тела и проявляется после 40.

Инсулин – это ключевое вещество, которое помогает глюкозе, важной форме сахара в крови, проникать в клетки тела и питать их. Когда островки Лангерганса у Кэти были уничтожены, производство инсулина в теле остановилось. Без него ткани голодали, хотя в крови было полно глюкозы, которая не захватывалась клетками. Поскольку почки не справлялись с фильтрацией избыточного сахара, он выделялся из тела через мочу. Причем происходило это довольно часто, что приводило к обезвожживанию. По сути, вместе с мочой из тела выходили калории, которые организм не смог усвоить.

Когда Кэти стала делать уколы инсулина, удалось вывести сахар в крови на более-менее нормальный уровень. Но опасность постоянно подстерегала ее: если инсулина слишком много, то сахар падает до опасно низкого уровня. Ее начинало трясти, она потела и даже могла потерять сознание. Когда сахар в крови слишком долго повышен, он повреждает сердце, кровеносные сосуды, нервы, кожу и почки.

Я рассказываю эту историю не чтобы убедить в ужасности болезни (это вы и без меня знаете), а чтобы предупредить – недавно началась настоящая эпидемия.
Сегодня заболеваемость диабетом 1 типа увеличивается в два раза каждые двадцать лет во всех развитых странах; более того, у детей она проявляется все раньше.
Когда Кэти поставили диагноз, болезнь начиналась в среднем в девять лет. Значит в таком возрасте практически все клетки поджелудочной железы, производившие инсулин, уничтожены. А вот это сообщало нам информацию, что сам процесс начался намного раньше. Сейчас средний возраст начала болезни – около шести лет, а у некоторых всего в два-три. То есть у некоторых детей клетки островков Лангерганса погибают еще до двухлетия¹⁶⁰.

Конечно, существует немало гипотез, объясняющих рост заболеваемости. Известно несколько генов, влияющих на предрасположенность детей к заболеванию. Их вполне мог нести в себе дедушка Кэти (иногда они никак не проявляют себя в течение поколений). Но сейчас исследуются также факторы окружающей среды, которые могут служить триггерами для диабета. Среди них наша старая знакомая, гигиеническая гипотеза, вирусы, недостаток витамина D и антитела, получаемые при питье коровьего молока.

Изучая литературу, я обнаружил и другие факторы риска. Ювенильный диабет с большей вероятностью развивается у детей, рожденных путем кесарева сечения, у высоких мальчиков и у детей, изначально рожденных с избыточным весом¹⁶¹. Каждый из этих признаков говорил о том, что пертурбации в составе наших микробов-обитателей в самом начале жизни тоже могут играть важную роль.

В марте 2011 года на собрании проекта «Микробиом человека» я познакомился с Джессикой Данн, очень целеустремленной сотрудницей Фонда исследования ювенильного диабета, которая пригласила меня выступить с лекцией в штаб-квартире организации в Нью-Йорке. Она слышала, как я рассказывал о нашей работе, посвященной связи ожирения и антибиотиков, и ей стало интересно, что мы думаем о диабете.

Мне повезло: к тому времени я начал сотрудничать с Александрой Ливанос, студенткой Нью-Йоркского университета, которая интересовалась, как воспаление поджелудочной железы влияет на микробиом. Так что предложил Эли изменить тему проекта – перейти от поджелудочной железы в целом к конкретике – к сахарному диабету 1 типа. Изменение не слишком большое – исследование по-прежнему было посвящено поджелудочной железе, – но, с другой стороны, теперь мы искали совсем другие вещи, так что и подход пришлось изменить.

К июлю Эли начала изучать эффект от раннего приема антибиотиков на так называемых NOD-мышах, у которых спонтанно развивается болезнь, очень напоминающая диабет 1 типа у людей. У нас была гипотеза. Исследования показывают, что с помощью различных методов лечения можно отсрочить начало диабета. Но возможно ли каким-либо способом его ускорить¹⁶²? Было выдвинуто предположение, что медикаменты повлияют и на скорость наступления, и на тяжесть болезни.

Пока мы запрашивали финансирование у фонда исследования диабета, я предложил изучить NOD-мышей, которые подвергались либо субтерапевтическому режиму (СТК), либо «импульсным» терапевтическим дозам антибиотиков (ПЛА). К счастью, финансирование нам дали, но лишь половину от того, что мы попросили. У фонда не было столько денег, и нам сказали, что лучше сосредоточиться на экспериментах СТК, чем ПЛА, потому что наши предварительные данные по наличию избыточного веса кажутся более многообещающими. К счастью, у меня оказались отложены определенные средства на исследования, и нам хватило денег на оба эксперимента¹⁶³.

Пока я пишу эти строки, работа продолжается, но Эли уже представила некоторые предварительные результаты на научных собраниях. Исследования показывают, что болезнь быстрее наступает при режиме ПЛА, но пока что эффект наблюдается только у самцов. Даже до развития диабета поджелудочные железы у мышей, получивших антибиотик, выглядели ужасно: иммунные и воспалительные клетки разрывали на части островки Лангерганса. Кроме того, Эли обнаружила, что лекарства изменяли и кишечные иммунные клетки – опять-таки до наступления диабета. Это доказывает, что ненормальное взаимодействие в кишечнике предшествует разрушениям в поджелудочной железе. Совсем недавно Эли показала, что «импульсивные» дозы значительно изменяют микробный состав задолго до наступления ранней стадии диабета, и некоторые организмы выделяются как потенциальные защитники. Что интересно, все эффекты от ПЛА оказались сильнее, чем от СТК, так что мы приняли верное решение, проведя оба вида исследований.

Сейчас проводятся дополнительные эксперименты, с помощью которых мы хотим узнать механизмы возникновения болезни. Вместе с нами в команде работают ученые из Массачусетса, Флориды, Северной Каролины и Швеции. Но на данный момент у грызунов – по крайней мере у самцов, – заметно, что прием лекарств на ранней стадии жизни повышает риск развития диабета 1 типа и с точки зрения количества заболевших, и с точки зрения возраста наступления заболевания. Наше предположение подтвердилось.
Ювенильный диабет – еще одна болезнь, одной из причин которой (по крайней мере, ее ускоренного наступления) может быть прием антибиотиков на ранней стадии жизни. Опять-таки, мыши – это не люди, но наши ранние результаты лишний раз подтверждают идею, что беспокоить младенческую микробиоту на ранней стадии – в данном случае во время развития иммунной системы – может быть опасно.

* * *

Моя дочь Джиния родилась в 1983 году, и, как многие дети, часто болела отитом. Тогда педиатры предлагали для лечения инфекции засовывать в уши трубки, но, будучи врачом, я выступал против этой идеи, потому что они могли повредить барабанные перепонки. Ее врач со мной согласился, так что до шести-семи лет Джиния часто принимала антибиотики курсами, которые длились несколько дней. В основном это был амоксициллин. Так что история моей дочери не уникальна.

Джиния росла. У нее проявились легкая астма и пищевые аллергии; особенно тяжелой была реакция на кожуру манго. Но первую болезнь она постепенно переросла, а остальных проблем можно было избежать, если не есть манго.

Она стала, как выразилась бы моя покойная мама, большой гуманисткой. Еще в подростковом возрасте начала ездить в Латинскую Америку, работает, учится, помогает беднякам, путешествует, открывает для себя новые места. Учитывая, где она бывала, останавливалась и что ела и пила, у нее часто случались приступы диареи; путешественники и врачи в Латинской Америке называют это туриста или месть Монтесумы . Иногда проблемы длились по несколько недель. Пару раз подхватывала очень неприятную инфекцию, которую вызывает протист под названием лямблия . Обычно их лечат антибиотиком метронидазолом (еще одно название – «флагил»). Он не только борется с лямблиями, но и обладает широким спектром действия против кишечных бактерий. Джиния пропила четыре курса метронидазола в 2008 и 2009 году, но живот стал болеть все чаще.

Поработав в Эквадоре в 2009 году и пропив еще один курс, она стала жаловаться на острую боль в животе и продолжающуюся диарею. Симптомы длились несколько месяцев. Анализы крови показали анемию, а также плохую восприимчивость к некоторым витаминам. К тому времени она вернулась в Бостон, чтобы изучать юриспруденцию. Однажды ночью ей стало так плохо, что Джиния отправилась в кабинет неотложной помощи в Массачусетский госпиталь. Врачи сначала подумали, что у нее острый аппендицит, но, к счастью, симптомы улучшились до того, как ее успели положить на операционный стол.

Разумеется, я волновался из-за ее состояния. У меня есть коллеги по всему миру, которые занимаются болезнями брюшной полости – самыми частыми недугами путешественников. Я попросил несколько по-настоящему великолепных врачей обследовать ее, но ни они, ни я так и не смогли понять, в чем же дело. Она сдала кровь на целиакию, кишечную болезнь с похожими симптомами, но анализы оказались отрицательными.

В 2009 году Джинии сделали эндоскопию тонкого кишечника, в том числе – две биопсии для анализа на целиакию, но они опять оказались отрицательными. Симптомы к тому времени проявлялись уже больше года. Дочь чувствовала себя ужасно.

Один из друзей предположил наличие пищевой аллергии, и в мае 2010 года она пошла на прием к доктору Бернарду «Рарди» Фейгенбауму, моему коллеге и великолепному аллергологу. Он все же посчитал, что это целиакия, хотя анализы и были отрицательными. Иногда такое бывает, и я это знал. Люди далеко не всегда болеют «по учебнику» – это по собственному опыту, там содержатся общие правила, которые рассматривают наиболее важные ситуации. Но форм болезни много, и понимание вариаций – необходимый и важный навык медика. Одна из главных опасностей «лечения по книжкам» – мы перестаем думать, искать, анализировать и бездумно подчиняемся правилам.

Рарди предложил Джинии сесть на безглютеновую диету и посмотреть, поможет ли. Она последовала совету, и симптомы практически сразу пропали. Впервые за много месяцев перестал болеть живот. К сожалению, люди с целиакией сталкиваются с очень большой проблемой: глютен везде. Однажды вечером острая боль вернулась. Дочь вспомнила, что ела в ресторане соевый соус – именно тогда она узнала, что там частенько встречается глютен.

После этого она тащательно его избегала и отлично чувствовала себя целый месяц. А потом, когда ехала по шоссе обратно в Бостон, по пути остановилась и заказала в фастфуде картофель фри. Через час началась сильнейшая боль, как в тот раз, когда ей едва не вырезали несуществующий аппендицит. Стало понятно, что в этом картофеле был глютен.

Сейчас Джиния очень скрупулезно подходит к своей еде, так что после того эпизода в дороге практически не мучалась. Как ученый, я не могу доказать, что у Джинии целиакия, но ее симптомы вполне сходятся с диагнозом, а недавний анализ крови впервые показал повышенный уровень антител к глютену. В этой связи интересны курсы амоксициллина и метронидазола, которые она пропивала. Мне кажется, случившиеся в раннем возрасте пертурбации в микробном составе привели к астме и аллергии на манго. А метронидазол стал последним ударом: он уничтожил популяцию кишечных микробов, которая мешала иммунным клеткам проявлять аллергическую реакцию, в том числе на глютен.

Недавно группа коллег, изучающих целиакию, попросила меня помочь с анализом данных, собранных в Швеции. Докторы Карл Марильд и Юнас Людвигссон собрали данные по тысячам людей, у которых была диагностировала целиакия, по людям с симптомами, похожими на целиакию (я называю это «почти-целиакией»; судя по всему, чем-то подобным больна Джиния), и по контрольной группе здоровых людей. Кроме того, были получены данные по продажам из аптек страны.

Главный результат: тем, у кого недавно развилась целиакия, антибиотики прописывали на 40 % чаще, в сравнение с теми, у кого целиакии не было¹⁶⁵. Так было и с теми, кто действительно болел, и с теми, у кого были просто симптомы, и с мужчинами, и с женщинами. У людей, кому прописали больше курсов, риск был выше. Как и в случае с изучением диабета, подобные устойчивые результаты очень важны – это не просто отдельный случай. Для меня лично интереснее всего оказалось то, что метронидазол (то самое лекарство, которое несколько раз прописывали Джинии), сильно действующий на кишечные бактерии, теснее всего связан с целиакией. Те, кому его прописали, рисковали в два раза сильнее.

Да, эти исследования всего лишь показывают корреляцию между приемом антибиотиков и целиакией. Мы даже не знаем, пропивали ли курсы все, кому их прописали, но предполагаем, что в общем и целом их принимали все. Также пока невозможно доказать причинно-следственную связь. Один из возможных вариантов – прямая зависимость: прием антибиотиков пробуждает целиакию, к которой была склонность. Другой вариант – обратная: люди уже болеют целиакией, и врачи дают им антибиотики, чтобы лечить симптомы, не зная самой болезни. Сейчас невозможно определить, какая верна, но первая сходится и с нашей работой, и со случаем Джинии.

Меня пригласили присоединиться к еще одному анализу целиакии, который проводила та же группа экспертов, теперь возглавляемая доктором Бен Лебволь из Колумбийского университета¹⁶⁶. Вопрос звучал так: есть ли связь между присутствием H. pylori в желудке и целиакией? Мы знаем, что эта бактерия исчезает, а болезнь получает все большее распространение. Можно ли говорить о какой-то связи и наличии защиты? H. pylori , если присутствует, появляется в организме на раннем этапе жизни, до развития целиакии. Кроме того, микроорганизм помогает подавлять иммунные и аллергические реакции, привлекая к работе Т-супрессоры – клетки, которые ослабляют и отключают иммунные реакции. Может ли исчезновение H. pylori быть причиной еще одной чумы современности?

Чтобы узнать ответ, группа из Колумбийского университета, работавшая с командой патологов в крупной национальной справочной лаборатории в Техасе, исследовала более 136 000 человек, которым, по разным причинам, делали эндоскопию верхней части желудочно-кишечного тракта. В рамках рутинного анализа медики искали H. pylori в образцах биопсии желудка и характерные воспаления двенадцатиперстной кишки. Поскольку признаки целиакии можно обнаружить микроскопически в двенадцатиперстной кишке, Бен и его коллеги решили попробовать установить связь между болезнью и присутствием нашей любимой бактерии в желудке. Какова вероятность наличия целиакии у людей с H. pylori ? И существует ли связь вообще?
Поскольку исследование проводилось в США, процент людей с H. pylori был очень низким. Тем не менее доля пациентов с наличием этой бактерии среди больных целиакией составила всего 4,4 %, а среди здоровых – 8,8 %. Поскольку выборка была очень большой, мы задались вопросом: остаются ли эти цифры при рассмотрении тридцати семи отдельных штатов? Откуда взяли образцы? Пропорция действительно сохранилась не только во всех штатах, но и у всех людей. Такое постоянство говорит о биологической значимости.
Вполне вероятно, что заболеваемость целиакией растет, потому что микробы, защищающие нас от аллергических реакций, исчезают. И желудочные бактерии, и кишечные (уязвимые для метронидазола и/или других антибиотиков), возможно, в определенной степени охраняют нас от заболевания. И у людей с H. pylori может развиться целиакия, но с меньшей вероятностью. Более того: кто рожден путем кесарева сечения, тот подвергается большему риску¹⁶⁷. Зная все это, мы, наверное, когда-нибудь сможем выделить защитников и либо остановить исчезновение, либо вернуть их, чтобы предотвратить или вылечить целиакию.

Еще одна болезнь, которую стоит рассмотреть в контексте исчезающего микробного разнообразия – так называемые воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), группа хронических, рецидивирующих расстройств кишечного тракта. Два основных типа: это язвенный колит и болезнь Крона, которые частично пересекаются, но патология у них разная.

Язвенный колит поражает только толстую кишку и чаще всего ограничивается поверхностными слоями стенки кишечника. У пациентов часто идет кровь из прямой кишки, они страдают от тяжелой диареи, теряют вес, развивается анемия. Болезнь может разрушить жизнь. И, что еще хуже, чем дольше они болеют, тем выше риск развития рака. Один из моих ближайших друзей страдал от колита, пока десять лет назад не решился на удаление толстой кишки. И поступил правильно – болезнь вышла из-под контроля, после более тридцати лет воспаления толстой кишки риск рака был слишком высок. Теперь у него вместо толстой кишки мешочек, называемый колостомой. Это, конечно, не идеально, зато появился новый репертуар для шуток и он больше не мучается приступами. А на горы восходит пешком бодрее меня.

Болезнь Крона может поражать весь желудочно-кишечный тракт: на стенках кишечника появляются участки воспаления, а получившиеся от этого рубцы, называемые фиброзом, приводят к непроходимости. Язвенный колит известен уже давно, но вот болезнь Крона была впервые описана лишь в 1932 году нью-йоркским доктором Баррилом Кроном. Вот в чем вопрос: она появилась лишь в XX веке, или же ее раньше просто не замечали? Мы не знаем ответа, как и причины. Но известно, что в последние годы случаи заболевания встречаются все чаще по всему миру.

Очевидно, кишечные микробы как-то связаны с ВЗК, потому что практически все модели болезни в опытах с мышами требуют их присутствия для развития колита. Болезни приходят и уходят, а антибиотики помогают пережить кризисы. Это, конечно, не говорит о том, какую роль играют бактерии: главную или вспомогательную. Но ясно, что они определенно участвуют в процессе. Более важный вопрос: почему растет число случаев ВЗК?

В 2011 году группа датских ученых выпустила статью об исследовании медицинских карт всех 577 627 детей, родившихся в Дании единственными в семье, и оценке риска развития ВЗК в раннем возрасте¹⁶⁸. За ними в среднем следили почти шесть лет – более 3 миллионов человеко-лет сопровождения. Исследование таких масштабов дает возможность наблюдать необычные события.

Эти цифры отрезвляют и сходятся с другими исследованиями, например, канадским. Оно продемонстрировало, что у тех, кто лечился антибиотиками в первый год жизни¹⁶⁹, риск развития астмы выше. Когда врач в последний раз говорил вам, что прием подобных лекарств может повысить риск развития астмы или ВЗК у вашего ребенка? Никогда. Но на недавней конференции по микробиому один из участников, медик, предложил печатать предупреждения о серьезных рисках – из тех, что написаны жирным шрифтом в рамочке на листке бумаги к коробке с сильнодействующим средством.

Я уже рассказывал о наших исследованиях астмы. Другие болезни, связанные с ней – сенная лихорадка и экзема, известная также как атопический дерматит. Сенная лихорадка – это повышенная чувствительность к аллергенам в окружающей среде, таким как пыльца, кошачья перхоть или розы. Еще ее называют аллергическим ринитом; она приводит к чиханию и проблемам с носовой полостью. Экзема проявляется как полоски либо красной, либо сухой и чешуйчатой кожи. У детей чаще всего выступает на коже головы, лице и груди, но может появиться и в других местах.

Их распространение значительно выросло в последние годы – параллельно с астмой. На самом деле некоторые начинают с экземы, а заканчивают астмой (так называемый «марш к астме»), или же у них присутствуют все три болезни одновременно. Миллионы детей в одних только США подвержены действию этой современной чумы. Как я уже говорил, появляется все больше свидетельств в пользу того, что отсутствие H. pylori играет роль в росте заболеваемости этими недугами в детстве, но, возможно, дело в отсутствии каких-либо других важных микробов.

* * *

Другие заболевания также «не стоят на месте». Аллергии на орехи когда-то были очень редким заболеванием, но сейчас проявляются чуть ли не у каждого пятидесятого ребенка¹⁷⁰. Между 1997 и 2008 годами процент детей с диагнозом «аллергия на арахис» вырос втрое. Хотя большинство случаев довольно мягкие, да и диагнозы, бывает, ставят на всякий случай, аллергические реакции могут быть очень тяжелыми и приводить к внезапному смертельному исходу. Даже самой маленькой частички арахиса в еде иногда достаточно для проявления тяжелой реакции. Именно поэтому теперь производители пищи указывают на этикетках «продукт содержит следы орехов» или «продукт сертифицирован на отсутствие орехов». Данное заболевание меняет жизнь десятков тысяч детей по всему миру. Откуда берутся все эти аллергии? Уж точно не потому, что родители не держат домашних животных.

Недавно я задумался о возможных «подозреваемых». И пришел вот к какому выводу: все антибиотики наносят более или менее одинаковый сопутствующий ущерб нашим бактериям-обитателям. Вспомнились фермы: практически все антибактериальные средства оказывают похожий эффект стимулирования роста, вне зависимости от того, пенициллины получают, тетрациклины или макролиды. Но что, если все-таки не все равны? Мы знаем, что крупные классы антибиотиков различаются с точки зрения того, какие бактерии они лучше убивают. В экспериментах на мышах постоянно обнаруживается, что тилозин (препарат группы макролидов) оказывает более заметный эффект, чем пенициллины. Так что было решено исследовать именно эти два класса лекарств – макролиды и пенициллины (исходные члены класса антибиотиков под названием бета-лактамы), – потому что вместе они составляют более 80 % всех антибиотиков, которые прописывают нашим детям.

В прошлом основным макролидом был эритромицин. Но по сравнению с амоксициллином, он был менее эффективен против нескольких важных патогенов и часто приводил к побочным эффектам вроде тошноты и расстройства желудка. В 1991 году в США была выдана лицензия на производство двух новых макролидов: кларитромицина и азитромицина. Оба по всем важным показателям превосходили эритромицин и вскоре полностью его вытеснили. Азитромицин – лекарство долгосрочного действия: всего несколько таблеток способны поддерживать эффект неделю. Производитель, понимая его ценность, придумал так называемый «Z-пакет» – небольшое количество лекарств, которые можно получить по одному рецепту и использовать в течение всего курса. Z-пакет прост, эффективен, да и название легко запомнить.

В 1990 году, за год до выдачи лицензий, продажи набора стремились к нулю. К 2010 году (последний год, за который мне удалось найти данные¹⁷¹) его использование выросло до 60 миллионов курсов, а азитромицин стал самым продаваемым антибиотиком в США, обогнав даже розовый сироп – амоксициллин. Это означает, что примерно каждый пятый житель каждый год принимает по курсу азитромицина.
В 2010 году более 10 миллионов курсов азитромицина прописали детям до восемнадцати лет, из них почти 2 миллиона – до двух лет¹⁷².
Для лекарства, которого двадцать пять лет назад даже не существовало, оно очень крепко обосновалось в нашем медицинском сообществе. В этот же временной период значительно усилились многие современные эпидемии. Могут ли в этом играть роль новые, высокоэффективные макролиды? Я всего лишь предполагаю, но эксперименты на мышах дают однозначные результаты, да и карты применения антибиотиков, составленные Центрами по контролю и профилактике заболеваний, указывают на макролиды. Что еще интереснее, чаще всего их принимают именно в штатах, где самый высокий процент людей с избыточным весом¹⁷³.

Вспомним и об аутизме, вызывающем ужас в сердцах родителей. С каждым годом он встречается все чаще. Когда доктор Лео Каннер впервые описал болезнь в 1943 году, она была редкой. Сейчас у каждого 88 ребенка есть либо аутизм, либо расстройство аутистического спектра (РАС)¹⁷⁴. Рост случаев в определенной степени, конечно, обусловлен избыточной диагностикой, но само по себе это недостаточное объяснение огромного увеличения случаев. Даже если принимать во внимание разницу в диагностических критериях, количество случаев увеличилось вчетверо по сравнению с 1960 годом.

При данном заболевании нарушается развитие функций головного мозга: сложные взаимодействия, особенно связанные с общением, пониманием нюансов и невербальных намеков проходят не так, как у здоровых людей. Маленьким детям необходимы подобные навыки, чтобы научиться понимать социальные контексты: они жизненно важны в последующей жизни.

Как и в случае с любой другой «чумой современности», существуют многочисленные теории, объясняющие рост случаев аутизма: токсины в еде, воде и воздухе; воздействие химикатов и пестицидов во время беременности; некоторые характеристики отцов. Но точно не знает никто. Само существование такого числа теорий говорит о том, насколько таинственна загадка.

Моя теория основывается на факте, что кишечные микробы участвуют в раннем развитии мозга.

Ваш кишечник содержит более 100 миллионов нейронов – число того же порядка, что и количество мозговых клеток, – которые работают по большей части независимо от головного мозга. Они располагаются двумя сетчатыми слоями между мышцами пищеварительного тракта – в местах, где те сокращаются, чтобы проталкивать и перемешивать содержимое кишечника. Нейроны помогают поддерживать движение – сигналы уходят прямо в мозг. Кроме того, эти клетки умеют чувствовать, что происходит в кишечнике – например (самое простое), есть ли вздутие. Обширная сеть нервных окончаний в стенках отправляет сигналы непосредственно в мозг через блуждающий нерв. Другая недавно опубликованная группа исследований, опять-таки на грызунах, показывает, что сигналы «снизу» (из кишечника) «вверх» (в мозг) могут влиять на когнитивное развитие и настроение¹⁷⁵.

Эти нейроны, часть энтеральной нервной системы, регулярно контактируют с микробами кишечника. Один из более интересных аспектов взаимодействия состоит в том, что кишечник содержит клетки, вырабатывающие нейротрансмиттер серотонин, который участвует помимо прочего в регулировании обучения, настроения и сна. Мы обычно считаем, что он создается и перемещается в мозге, но на самом деле 80 % производится нейроэндокринными клетками в кишечнике. А бактерии, которые там обитают, общаются с ними – либо непосредственно, либо через воспалительные. Так или иначе, «разговор» идет активный. Кроме того, многие микробы вырабатывают химические вещества, которые нужны развивающемуся мозгу для нормального функционирования. Среди них ганглиозиды, небольшие углеводоподобные молекулы, из которых нервные клетки строят себе оболочку.

Теперь представьте, что получается, когда ребенок принимает антибиотики. Если состав микробов, способствующих выработке ганглиозидов и серотонина, изменится, то же произойдет и с мозгом. Микробы, стенка кишечника и мозг, возможно, продолжат общаться, но уже на другом «языке». Для взрослого человека это особо ничего не изменит, но вот каково влияние на новорожденного или младенца, чей мозг активно развивается? Мы не знаем, что здесь причина, а что – следствие, но обширные исследования указывают на ненормальные уровни серотонина в крови детей с аутизмом¹⁷⁶.

Когда эстроген производится в теле – и у мужчин, и у женщин, но в большем количестве, – он попадает в кровь и переносится к печени. Там модифицируется: клетки печени добавляют к его молекуле новое химическое соединение, зачастую – сахар. Затем он попадает в желчь, откуда уже в кишечник. Если дальнейшей дороге ничего не мешает, этот так называемый избыточный эстроген выводится из тела с фекалиями.

С другой стороны, модифицированный эстроген, проходя по кишечнику, может столкнуться с бактериями, для которых он съедобен. Они могут спокойно съесть вещество, которым гормон модифицирован, и оставить «голый» эстроген. Подобная форма легко всасывается клетками кишечника и вскоре возвращается в печень. Так что судьба молекулы эстрогена в кишечнике зависит от того, встретит он микроб, который посчитает его съедобным, или нет. Присутствие микроорганизма – «триггер», определяющий, покинет гормон тело или останется.

Таким образом, состав нашего кишечного микробиома и его метаболические способности играют важную роль в регулировании уровня эстрогена¹⁷⁷. Мы с доктором Клаудией Плоттель назвали микробы, воздействующие на эстроген, «эстроболомом». Важный вопрос: остался ли современный эстроболом таким же, каким был всегда, или в последние годы изменился. Ответ пока не известен. Но вот что мы знаем: первые месячные, или менархе, у девочек сейчас начинаются в более раннем возрасте, чем раньше; груди молодых женщин заметно увеличились, больше людей страдают от бесплодия, а количество случаев рака груди растет. Подобные изменения могут быть обусловлены многими факторами, но не стоит забывать о переменах в общем метаболизме эстрогена или пропорциях между его подвидами (у нас их не менее пятнадцати).

Что касается рака груди – двадцать лет назад ученые нашли мутации в двух генах, BRCA1 и BRCA2, которые заметно увеличивают риск его появления – у женщин с мутацией в одном из этих генов существует очень высокая вероятность, более 50 %. Но пациентки с геном BRCA, рожденные после 1940 года, заболевают в более раннем возрасте, чем женщины, рожденные до 1940 года. Что-то изменилось в окружающей среде, и это не гены¹⁷⁸. Сейчас роль, которую играет измененный эстроболом, – всего лишь одно из предположений, но мы внимательно рассматриваем его в лаборатории.

Еще раз повторю мою основную идею: когда наши микробы-обитатели сменяют друг друга, мы меняемся вместе с ними подобно интегральной схеме, включающей в себя обмен веществ, иммунитет и когнитивные навыки. Но сейчас они подвергаются беспрецедентному нападению. С виду кажется, что я обвиняю антибиотики и прочие современные медицинские практики буквально во всем – и «часовню тоже они развалили», – но на самом деле лишь указываю на болезни, которые получили широкое распространение в конце XX века, то есть в период, когда эти практики начали активно применяться. У них, конечно, могут быть разные причины – скорее всего, так и есть, – но вполне возможно, существует единственный фактор, который подпитывает их, сталкивая людей с бессимптомной стадии к явной болезни. Это что-то вроде потери резервного фонда: «банковский счет» защитных средств настолько опустошен, что любые новые расходы приведут к превышению «кредита». Мне кажется, этим фактором является изменение состава нашего микробиома, совокупности организмов, обитающих в теле, в период самого быстрого развития – в детском возрасте. И, как мы предполагали пять лет назад¹⁷⁹, изменения в одном поколении передаются в следующее.

Что еще хуже, по моему мнению, человечество движется к ситуации, которую я называю «антибиотиковая зима». Это аналогия с великолепной книгой Рэйчел Карсон «Молчаливая весна»¹⁸⁰, в которой она предсказывает, что птицы могут вымереть из-за использования пестицидов. Мы, вполне возможно, идем тем же путем.