Ю. А. Кудачков общая характеристика опухолей человека (курс лекций)

Наличие отдаленных метастазов оценивается как Мx (неясно, есть ли метастазы), Мo (метастазов нет), М1 (есть отдаленные метастазы).

При этом Ca in situ рассматривается как опухоль I стадии, любая злокачественная опухоль при наличии отдаленных метастазов оценивается как IY стадия.

Кроме того, во многих случаях существуют особые оценки стадийности для ряда опухолей (например, стадии инвазии меланомы по Кларку).

Этиология

В лабораторных условиях канцерогенные свойства обнаружены более, чем у 2000 химических продуктов.Считается, что для человека безусловно канцерогенными является несколько десятков агентов.

Полициклические ароматические углеводороды (3,4-бензпирен, 9,10-диметилбензантрацен, метилхолантрен и др.) обладают главным образом местным действием, но могут вызывать опухоли и в отдалении от места попадания в организм. Встречаются везде, их источниками является промышленность, отопительные системы, транспорт. Природные источники химических канцерогенов - горючие ископаемые, вулканы. Однако, по сути дела, это проканцерогены (т. е. предшественники), а канцерогенами являются продукты их обмена (для бензпирена - это дигидродиолэноксиды, для других веществ - фенолы, хиноны и т. д.

Ароматические амины - b -нафтиламин (вызывает опухоли мочевого пузыря).

Нитрозосоединения (нитрозамины), такие как диметилнитрозамин, нитрозомочевина, нортитрозоникотин и нитрозоанабазин (содержащиеся в табаке) и др., оказывают системное политропное действие на организм. Наиболее важный источник этих веществ - эндогенный синтез из пищевых аминов и нитратов, а также - курение, некоторые сорта пива, амидопирин.

Производные гидразина, источниками которых являются некоторые лекарственные вещества (гидразид изоникотиновой кислоты, фенилэтилгидразин и др.), гербициды, некоторые грибы.

Природные канцерогены (микробные, грибковые, растительные) - микотоксины (афлатоксин), пирролизидоновые алкалоиды, гризеофульвин, азасерин.

Асбест и другие минеральные волокна - вызывают мезотелиому, рак легкого, может быть, опухоли органов желудочно-кишечного тракта. Неясно, правда, физико-химический, химический это канцерогенез или канцерогенез инородных тел. Источниками канцерогенов этой группы являются промышленность, транспорт, воздух, иногда питьевая вода.

Соединения металлов - As (легкие), Cr (легкие), Ni (полость рта, легкие, гортань? ), Be (легкие), Pb, Ka (дыхательные пути, предстательная железа).

Эндогенные канцерогены - продукты обмена тирозина и триптофана (рак мочевого пузыря, лейкозы, лимфомы, рак яичников, печени), серотонина, стероидные гормоны. Считается, что эндогенные канцерогены (например, тирозин) могут оказывать трансплацентарное действие и вызывать, в частности, гемобластозы.

Известно, что некоторые канцерогены, эффективные в экспериментальных условиях, действуют на организм человека. При этом одни из них обладают довольно четкой органотропностью (асбест у животных и человека - мезотелиома плевры, винилхлориды - ангиосаркома печени), другие могут вызывать опухоли различных органов. Очень большое значение для чувствительности к канцерогенам имеет пролиферативная активность тканей

Несмотря на огромное количество химических канцерогенов (проканцерогенов) их конечным продуктам присущи одинаковые свойства:

электрофильность (способность взаимодействовать с нуклеофильными центрами макромолекул (в частности с ДНК);

мутагенность;

короткий период полураспада (десятки минут - часы).

Б. ФИЗИческие факторы

Первым и наиболее сильным канцерогеном является солнечное излучение, с которым коррелирует возникновение рака кожи. Он возникает в основном на открытых частях тела у лиц, проводящих значительную часть времени на открытом воздухе. Не зря его давно называют “болезнью фермеров” и “болезнью моряков”. Частота рака кожи больше у блондинов, чем у брюнетов; у белых, чем у людей с темным цветом кожи. Также коррелирует с интенсивностью воздействия на кожу солнечного излучения и развитие меланомы.
Ионизирующая радиация влияет на частоту развития лейкозов (преимущественно миелоидных). Накопление в организме радиоактивного йода и цезия вызывает рак щитовидной железы, радиоактивного стронция - опухоли костей.

Сведения о канцерогенном влиянии других видов излучения противоречивы.

В настоящее время считается доказанной роль ряда вирусов в развитии опухолей.

Высоко вероятна роль вируса Эпстайна - Барра в этиологии лимфомы Беркитта, а также опухолей носоглотки.

Инфицирование вирусом гепатита В и С - один из основных факторов риска развития гепатоцеллюлярного рака печени.

Давно известна роль шистосомы в развитии рака мочевого пузыря в Египте, Ирак и странах Юго-Восточной Азии, а печеночной двуустки - в развитии рака желчных путей в Японии, Корее, странах Юго-Восточной Азии, на Дальнем Востоке.

Не вызывает сомнения роль гормонов (как экзогенных, так и эндогенных). Можно привести две опухоли, развитие которых связано с действием гормонов:

светлоклеточный рак влагалища у молодых женщин под действием диэтилстильбестрола;

аденома печени у женщин, принимавших гормоны.

При этом гормоны принимают различное участие в канцерогенезе:

оказывают прямое канцерогенное действие;

оказывают активирующее действие путем стимуляции пролиферации;

влияют на метаболизм химических канцерогенов;

влияют на иммунитет.

Следует, однако, отметить, что в развитии гормонально-зависимых опухолей имеет значение не избыток или недостаток того или иного гормона, а нарушение всего гормонального баланса. Различный гормональный статус может предрасполагать к развитию различных (определенных) опухолей. Например, рак эндометрия часто сочетается с ожирением, гипертонической болезнью, сахарным диабетом. В развитии рака молочной железы определенно имеет значение наличие или отсутствие у женщины беременностей, а также кормила она ребенка грудью или нет. В отношении беременности, однако, данные противоречивы. Профилактическое значение имеет лишь 1-я беременность, если она завершилась нормальными родами до 30 лет.

Отмечаются половые особенности частоты различных опухолей. Многие опухоли в Европе чаще у мужчин, чем у женщин (кстати, у них отмечается более высокий метаболизм канцерогенов): опухоли носоглотки - в 2 раза чаще; глаз - в 2,4 раза; желудка - в 2,1 раза; гемобластозы - в 1,8- 1,3 раза; костей - в 1,7 раза, нервной системы и соединительной ткани - в 1,4 раза. Первое место по частоте у мужчин занимают опухоли дыхательных путей.

У женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин встречаются опухоли щитовидной железы; несколько чаще - опухоли желчного пузыря и меланомы. Первое место по частоте у женщин занимают опухоли молочной железы и половых органов.
Возраст. После 60 лет риск рака в 50-100 раз выше, чем в возрасте 25 лет.

Гипотезы:

с возрастом увеличивается суммарная доза канцерогена или латентный период (“доза - время - эффект);

одновременно с возрастом снижается активность клеточного иммунитета, имеющая первостепенное значение в противоопухолевом резистентности.

Для разных опухолей характерны разные возрастные кривые. Например, ретинобластома, рак кишечника при наследственном полипозе, остеогенная саркома длинных костей встречаются преимущественно в первые годы жизни. В последующие 10- 15 лет частота их снижается почти до 0.

Для большинства опухолей (желудок, легкие и др.) характерно прогрессивное увеличение частоты, начиная с 30 до 80, после чего темп несколько замедляется. Рак шейки матки встречается тем чаще, чем раньше начинается половая жизнь, чем больше женщина имеет половых партнеров и чаще рожает. Правда, в отношении влияния родов существует обоснованное мнение, что основное значение при этом имеют возникающие при родах, плохо зашитые разрывы шейки матки. Рак молочной железы, напротив, чаще встречается у не беременевших и не рожавших женщин (у монахинь, незамужних женщин), что связывается с большой ролью в развитии этих опухолей стероидных гормонов. Считается, что до 2/3 опухолей у женщин являются гормонально зависимыми.

Канцерогены могут проникать и через плаценту. Введение канцерогенов в 1-й трети беременности оказывает эмбриотоксический эффект; во 2-й - тератогенный; в 3-й - преимущественно канцерогенный. Одним из проявлений наследственной предрасположенности, возможно, является очень высокая чувствительность тканей плода к действию минимальных доз эндогенных и экзогенных канцерогенов.
Этиологические факторы возникновения злокачественных опухолей у человека.

В развитии опухолей человека безусловно играют роль различные факторы, относительная роль которых оценивается следующим образом:

табак - 25-40%

пища - 10-70%

сексуальная активность и репродуктивная деятельность - 1- 13%

производственные факторы - 2 - 8%

загрязнение среды обитания

(в том числе промышленными отходами) - 2- 7%

алкоголь - 2 - 4%

геофизические факторы - 2 - 4%

лекарственные препараты и медицинские процедуры - 0,5 - 3%

Курение - главная причина увеличения частоты рака легкого (у курящих рак легкого в 11,3 раза чаще, чем у некурящих), при этом в так называемых развитых странах на долю рака легкого в настоящее время приходится более 6% от общего количества смертей. Квартирующее в Лионе Международное агентство по исследованию рака в своем обзоре, посвященном проблеме курения, приводит сведения, что увеличение частоты рака легких у женщин отмечается с начала в 60-х годов текущего столетия, то есть через 15-20 лет после того, как женщины приобрели привычку к курению во время второй мировой войны. Табак влияет также и на развитие опухолей других локализаций: у курящих рак полости рта, глотки, гортани, пищевода встречается в 7 раз, рак мочевого пузыря - в 2,2 раза, поджелудочной железы - в 1,7 раз, почек - в 1,4 раза чаще, чем у некурящих. Считается, что в США с курением связано 43% злокачественных опухолей у мужчин и 15% у женщин.

В табаке содержится более 3000 химических веществ, в том числе 10 безусловно канцерогенных полициклических углеводородов, а также нитрозамины, мышьяк, никель, кадмий, свинец и другие канцерогенные продукты.
Курение в любом виде и в любых количествах опасно для жизни и представляет собой форму медленного самоубийства.

Питание. Здесь имеет значение комплекс факторов, но в первую очередь отмечается высокая корреляция между поступлением в организм жира и распространенностью опухолей молочной железы, предстательной железы, тела матки, яичников, толстой кишки. Кстати, экспериментальные исследования показывают, что многие канцерогены накапливаются именно в жировой ткани.

К развитию рака желудка предрасполагает недостаток белка и большое количество углеводов в пище, копчености, вяленая рыба, соленая рыба, соленые и маринованные овощи, недостаток свежих овощей и фруктов, много соли (атрофический и анацидный гастрит), хранение пищи при комнатной температуре (образование нитратов, предшественников нитрозаминов).

Для учащения развития рака толстой кишки продуктами риска в отношении развития опухолей является жир (жирные кислоты являются активатором канцерогенеза), животные белки, мало волокон, пиво.

Фактором риска для развития рака желчного пузыря и эндометрия является ожирение (эстрогены).

Кроме того в пище может содержаться примесь явных химических канцерогенов. Канцерогенными являются некоторые пищевые добавки.

Веществами, тормозящими рост опухолей, являются витамин А, С, каротин. Из пищевых продуктов больше всего антиканцерогенных свойств приписывают капусте.
Сексуальная активность и репродуктивная деятельность. Риск развития рака молочной железы гораздо выше у не рожавших, мало рожавших, не кормивших грудью, а также у женщин, родивших первого ребенка в сравнительно зрелом возрасте. Рак шейки матки развивается тем чаще, чем раньше начинается половая жизнь и больше женщина имеет половых партнеров. Риск развития рака молочной железы и яичников увеличивается при применении эстрогенных гормонов в период менопаузы и постклимактерическом периоде. Роль пероральных противозачаточных средств, вероятно, двояка: с одной стороны (во всяком случае у молодых женщин при длительном применении) они увеличивают риск развития рака молочной железы, но с другой - уменьшают риск развития рака матки и яичников.
Производственные канцерогены. На сегодняшний день известно более 30 канцерогенов, с которыми человек сталкивается в процессе производственной деятельности.

Сельское хозяйство - мышьяковые инсектициды (опухоли кожи и легких).

Горнодобывающая промышленность - продукты радона (опухоли легких).

Асбестовая промышленность, судостроение и моторостроение - асбест (мезотелиома и рак легкого).

Нефтяная промышленность - полициклические углеводороды (опухоли кожи).

Металлургическая промышленность - хром (опухоли легких).

Химическая промышленность - поливинилхлорид (ангиосаркома печени):

- анилиновые красители (рак мочевого пузыря)

Газовая промышленность - продукты карбонизации газа, b -нафтиламин (опухоли легкого, мочевого пузыря).

Производство резины - бензол (лейкозы).

Производство кожи и ремонт обуви - кожаная пыль, бензол (опухоли носоглотки, лейкозы).

Производство мебели - древесная пыль (опухоли носоглотки).

Текстильная промышленность - минеральные масла с загрязняющими добавками (опухоли кожи).
Лекарственные канцерогены.

При лечении лейкозов цитостатиками часто возникают вторые опухоли. Доказана канцерогенное влияние анальгетика с фенацетином (рак почечной лоханки), диэтилстильбестрола, конъюгированного эстрогена (рак эндометрия), винкрестина (острый лейкоз) и др.

Считается, что ионизирующие излучения вызывают около 2% всех смертей от злокачественных опухолей (75% - естественный фон облучения, 25% - лечебно-диагностические процедуры и 0,01% - профессиональное облучение).

патогенетический (патогенез), причем в каждой стадии принимают участие различные факторы;

морфологический (морфогенез), характеризующийся тем, что каждая стадия имеет соответствующие биологические и морфологические проявления.
Стадии патогенеза

1 стадия - индукция (инициация, трансформация). В этой стадии происходит превращение нормальной клетки в потенциально опухолевую. Факторы, необходимые для реализации этой стадии, называют индукторами, каковыми, в частности, и являются канцерогены. Механизм индукции сложен и не однозначен.

В 70-е годы в опухолеродных РНК-содержащих вирусах обнаружены гены, необходимые для превращения нормальной клетки в опухолевую, которые были названы трансформирующими генами или онкогенами (V-onc - вирусные онкогены). Позднее аналоги вирусных онкогенов обнаружены в нормальных клетках различных животных и человека - С-онкогены (С - от англ. сellular - клеточный)

В настоящее время онкогены идентифицированы, определена их химическая структура и локализация в хромосомах. Есть и белки - продукты деятельности этих генов, причем каждому гену соответствует свой белок (онкобелок). Онкобелки представляют собой белки, синтез которых кодируется онкогенами. Часть онкогенов являются протеинкиназами (ферментами, контролирующими фосфорилирование, перенося богатую энергией группу аденозинфосфата на молекулу белка-мишени, изменяя его). Вместе с тем роль онкогенов в развитии опухолей не основное поле их деятельности. Основная их роль - участие в нормальных процессах пролиферации и дифференцировки клеток, особенно в ходе эмбриогенеза, а также в процессах гиперплазии и регенерации.

У человека в настоящее время изолировано и клонировано более 100 онкогенов человека. Установлена их локализация в хромосомах. Неактивные онкогены называются протоонкогенами. Один из возможных механизмов канцерогенеза и представляет собой превращение протоонкогенов в онкогены. Причем в процессе малигнизации может происходить активация нескольких онкогенов и специфическая перестройка - перенос онкогенов в активные участки генома, т. е. их активация, превращение в функционирующие трансформирующие гены. Переход протоонкогена в онкоген, вероятно, связан с различными изменениями хромосом: мутацией, транслокацией, делецией, моно-, три- , тетрасомией, амплификацией. Опыты показывают, что изолированные онкогены, введенные в культуре ткани в нормальные клетки, трансформируют их в опухолевые по механизму трансфекции (воспроизведение вируса в клетке, инфицированные изолированной нуклеиновой кислотой). Существуют также антионкогены, изученные гораздо меньше. Сущность опухолевой трансформации клеток состоит в стимуляции активности онкогенов (и/или подавление активности антионкогенов). При этом процесс может осуществляться не только под влиянием бластомогенов (вирусов, радиации, химических веществ). Возможно и спонтанное возникновение потенциально опухолевых клеток. В частности, незрелые (эмбриональные), стволовые и полустволовые клетки, в принципе, тоже являются потенциально опухолевыми клетками (ибо у них онкогены находятся в активном состоянии), причиной превращения которых в опухоль может стать, например, нарушение иммунного надзора.

Индуцирующее действие канцерогенов может реализовываться различными путями:

вирусные антигены, встраиваясь в геном клетки, активируют рядом расположенные протоонкогены;

канцерогены вступают в своеобразное генотоксическое взаимодействие с геномом клетки и вызывают полную или частичную его перестройку путем мутации и транслокаций хромосом.

Не исключается, что не только для каждой опухоли нужны свои онкогены, но и для каждой стадии.
2 стадия - активация (промоция), во время которой происходит:

превращение частично трансформированной (потенциально опухолевой) клетки в опухолевую или 2) пролиферация полностью трансформированной клетки с образованием опухоли.

Механизм действия активаторов может быть различным (например, повышение активности орнитиндекарбоксилазы, повреждение клеток-мишеней с последующей пролиферацией, взаимодействие с клеточными мембранами, нарушение межклеточного взаимодействия), однако общим итогом этого действия является повышение пролиферативной активности клеток в органах-мишенях и торможение их дифференцировки. Есть так называемые полные канцерогены, которые вызывают и индуцирующий, и активирующий эффект, например, бензпирен. Другие активаторы представляют собой слабые канцерогены (ДДТ, сахарин, нефротоксические агенты, зобогены, фенобарбитал). Наконец, есть агенты, которые канцерогенами не являются, но обладают только активирующим действием, нередко очень выраженным (например, кротоновое масло).
3 стадия - прогрессия, характеризуется формированием собственно опухоли, которая проявляется в местнодеструирующем росте и/или метастазировании.
МОРФОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ
Опухоль с точки зрения места среди общепатологчиеских процессов можно представить как патологическую регенерацию, возникающую вследствие нарушения роста и развития тканей. В отличие от неопухолевых нарушений для опухоли прежде всего характерна утрата ответа на контролирующие воздействия организма. Она не абсолютна, ибо опухоли отвечают на изменения питания, кровообращения, гормональные влияния, почему, в частности нельзя говорить об их автономности. Но в большинстве своем процесс размножения опухолевых клеток происходит в условиях нарушения подчиненности координирующим и коррелирующим факторам пролиферации, созревания и дифференцировки.

Фишер-Вазельс еще в 1927 выделил три типа нарушений тканевой дифференцировки:

врожденные пороки развития;

метаплазия;

дисплазия.

Врожденные пороки в виде гетеротопии, т. е. смещения органа или части его в эмбриональном периоде (ткани щитовидной железы в языке, коры надпочечника в почке) или гетероплазии, т. е. нарушения дифференцировки в развивающейся ткани (слизистая оболочка желудка в меккелевом дивертикуле, хрящ в гипоплазированной почке). Иногда эктопированная ткань становится источником возникновения истинной злокачественной опухоли (инсулома из ткани поджелудочной железы в стенке желудка или кишки, рак из ткани молочной железы, эктопированной в наружные половые органы и т. п.).

Метаплазия (греч. meta - переход из одного состояния в другое; plasis - формирование) - стойкое превращение генетически родственных тканей одной в другую. Она развивается в постнатальном периоде вследствие хронического раздражения, хронического воспаления, при нарушении питания. Например, в мочевом пузыре при хроническом воспалении переходный эпителий превращается в многослойный плоский или в призматический железистый, что сопровождается слизеобразованием; в дыхательных путях при дефиците витамина А, при курении, при длительном раздражении различными химическими продуктами железистый эпителий превращается в многослойный плоский эпителий; при дисгормональных процессах эпителий ацинусов и протоков молочной железы превращается в эпителий, напоминающий таковой в апокриновых потовых железах, или в многослойный; дисгормональная простатопатия может сопровождаться метаплазией железистого эпителия предстательной железы в многослойный плоский эпителий; в желудке при хроническом гастрите часто в слизистой оболочке появляются высокие призматические клетки, напоминающие колоноциты, между которыми располагаются бокаловидные клетки (неполная кишечная метаплазия) или клетки тонкокишечного эпителия (полная кишечная метаплазия); в соединительной ткани может происходить образование кости и хряща в посттравматических рубцах, стенках сосудов, миомах матки, аденомах щитовидной железы; при различных болезнях в лимфатических узлах, селезенке, печени могут появляться очаги экстрамедуллярного кроветворения с образованием миелоидной ткани (миелоидная метаплазия).