6.7. Всички известни ограничения на ефикасността
|
|
|
|
6.7.1. Информация за случаи или възможни случаи на развитие на резистентност и подходящи стратегии за управление
|
|
|
|
6.7.2. Наблюдения върху нежеланите или непреднамерените странични ефекти, например върху полезни и други нецелеви организми
|
|
|
|
7. ПРЕДВИДЕНИ УПОТРЕБИ И ЕКСПОЗИЦИЯ
|
|
|
|
7.1. Предвидена(и) област(и) на употреба на биоцидите и, когато е уместно, на третираните изделия
|
|
|
|
7.2. Тип продукт или типове продукти
|
|
|
|
7.3. Подробно описание на модела(ите) на предвидена употреба, включително при третирани изделия
|
|
|
|
7.4. Потребители, напр. промишлени, обучени специалисти, професионални или масови потребители (непрофесионални потребители)
|
|
|
|
7.5. Прогнозно количество, което ще бъде пускано годишно на пазара, и където е приложимо, за предвидените категории за основна употреба
|
|
|
|
7.6. Данни за експозицията в съответствие с приложение VІ към настоящия регламент
|
|
|
|
7.6.1. Информация за експозицията на човека, свързана с предвидените употреби и обезвреждането на активното вещество
|
|
|
|
7.6.2. Информация за експозицията на околната среда, свързана с предвидените употреби и обезвреждането на активното вещество
|
|
|
|
7.6.3. Информация за експозицията на животните, отглеждани за производство на храни, и на храните и фуражите, свързана с предвидените употреби на активното вещество
|
|
|
|
7.6.4. Информация за експозицията към третирани изделия, включително данни за излужване (от лабораторни изследвания или моделиране)
|
|
|
|
8. ТОКСИКОЛОГИЧЕН ПРОФИЛ ЗА ЧОВЕКА И ЖИВОТНИТЕ, ВКЛЮЧИТЕЛНО МЕТАБОЛИЗЪМ
|
|
|
|
8.1. Кожно дразнене или корозивно действие върху кожата
Оценката на тази еквивалентна точка се извършва в съответствие със стратегията за последователно изпитване за дразнения и корозивно действие върху кожата, определена в приложението към насока за изпитвания Б.4 „Остра токсичност: кожно дразнещо/корозивно действие“ (приложение Б.4 към Регламент (ЕО) № 440/2008).
|
|
|
|
8.2. Очно дразнене
Оценката на тази еквивалентна точка се извършва в съответствие със стратегията за последователно изпитване за очно дразнене и корозивно действие, определена в приложението към насока за изпитвания Б.5 „Остра токсичност: очно дразнещо/корозивно действие“ (приложение Б.5 към Регламент (ЕО) № 440/2008).
|
|
|
|
|
8.3. Кожна сенсибилизация
Оценката на тази еквивалентна точка обхваща следните последователни етапи:
1. оценка на наличните данни за човека, животните и алтернативни данни,
2. изпитване ин виво
Предпочитаният метод за изпитване ин виво е изпитване върху локални лимфни възли (LLNA), включително, когато е уместно, съкратеният вариант на изпитването. Ако се използва друго изпитване за кожна сенсибилизация, се представя обосновка.
|
|
Не е необходимо да се провежда етап 2, ако:
- наличната информация показва, че веществото следва да бъде класифицирано като сенсибилизиращо или корозивно за кожата; или
- веществото е силна киселина (pH < 2,0) или основа (pH > 11,5).
|
|
8.4. Дихателна сенсибилизация
|
Допълнителни данни
|
|
|
8.5. Мутагенност
Оценката на тази еквивалентна точка обхваща следните последователни етапи:
- оценка на наличните генотоксични данни ин виво
- необходими са изпитване ин витро за генни мутации в бактерии, цитогенетично изпитване ин витро с клетки на бозайници и изпитване ин витро за генни мутации в клетки на бозайници
- в случай на позитивен резултат при някое от генотоксичните изследвания ин витро се предвиждат подходящи генотоксични изпитвания ин виво.
|
|
|
|
8.5.1. Изследване ин витро за генетична мутация при бактерии
|
|
|
|
8.5.2. Цитогенетично изследване ин витро с клетки на бозайници
|
|
|
|
8.5.3. Изследване ин витро за генни мутации с клетки на бозайници
|
|
|
|
8.6. Генотоксично изследване ин виво
Оценката на тази еквивалентна точка обхваща следните последователни етапи:
- ако има позитивен резултат при някое от изследванията ин витро за генотоксичност и няма налични резултати от вече проведено изследване ин виво, заявителят предлага/провежда подходящо генотоксично изследване ин виво на соматични клетки.
- Ако някое от двете изпитвания ин витро за генна мутация е положително, се прави изпитване ин виво, за да се проучи непланираният синтез на ДНК.
- В зависимост от резултатите, качеството и пригодността на всички налични данни, може да е необходимо второ изпитване ин виво на соматични клетки.
|
Допълнителни данни
|
Изследването(ията) обикновено не е необходимо да се провежда(т), ако:
- резултатите са отрицателни за трите изпитвания ин витро и ако в бозайниците не са се образували рискови метаболити, или
- са събрани валидни микроядрени данни ин виво от изследване с повтарящи се дози и микроядреното изпитване ин виво е подходящото изпитване, което трябва да се извърши, за да се изпълни изискването за тази информация,
- веществото е познато като канцерогенно от категория 1А или 1В или мутагенно от категория 1А, 1В или 2.
|
|
- Ако има позитивен резултат от налично изследване ин виво на соматични клетки, следва да бъде разгледан потенциалът за мутагенност при зародишни клетки въз основа на всички налични данни, включително токсикокинетичните показания, за да се докаже, че веществото е стигнало до изпитвания орган. Ако не могат да бъдат направени категорични заключения относно мутагенността при зародишните клетки, се предвиждат допълнителни проучвания.
|
|
|
|
8.7. Остра токсичност
Освен при постъпване по орален път (8.7.1), за негазообразни вещества се предоставя информацията, упомената в точки 8.7.2—8.7.3., за поне още един път на постъпване.
- Изборът на втори път на постъпване ще зависи от естеството на веществото и от вероятния път на експозиция на човека.
- Газовете и летливите течности следва да се приемат по инхалаторен път.
|
|
Изследването(ията) обикновено не е необходимо да се провежда(т), ако:
- веществото е класифицирано като корозивно за кожата.
|
|
- Ако единственият път на експозиция е орален, тогава е необходимо да се предостави информация само за него. Ако кожният или инхалаторният път са единственият възможен път на експозиция на човека, тогава може да се предвиди изпитване по орален път. Преди извършването на ново изпитване на остра дермална токсичност следва да се извърши ин витро изпитване за дермално проникване (OECD 428), за да се оцени вероятният мащаб и процент на дермална бионаличност.
- Може да възникнат изключителни обстоятелства, при които всички пътища на експозиция да бъдат счетени за необходими.
|
|
|
|
8.7.1. По орален път
Методът за клас „остра токсичност“ е предпочитаният метод за определяне на тази еквивалентна точка.
|
|
Изследването не е необходимо да се провежда, ако:
- веществото е газ или силно летливо вещество.
|
|
8.7.2. По инхалаторен път
Изпитването по инхалаторен път е подходящо, ако при експозицията на хора чрез вдишване е възможно да се вземе под внимание:
- парното налягане на веществото (летливите вещества имат парно налягане > 1 x 10-2 Pa при 20 ºС) и/или
- активното вещество е прах, който съдържа значителна пропорция (напр. 1 тегловен процент) частици с размер MMAD < 50 микрометра или
- активното вещество е включено в продукти, които са прахообразни или се прилагат по начин, който предполага експозиция на аерозоли, частици или капчици с размер, позволяващ вдишването им (MMAD < 50 микрометра).
- Методът за клас „остра токсичност“ е предпочитаният метод за определяне на тази еквивалентна точка.
|
|
|
|
8.7.3. По дермален път
Изпитването по дермален път е необходимо само ако:
- няма вероятност от вдишване на веществото; или
- има вероятност от контакт с кожата при производство и/или употреба; и, или
- физикохимичните и токсикологичните свойства предполагат потенциал за значителна абсорбция през кожата; или
- резултатите от in-vitro изпитване за дермално проникване (OECD 428) показват висока абсорбция през кожата и дермална бионаличност.
|
|
|
|
8.8. Токсикокинетични и метаболитни изследвания при бозайници.
Токсикокинетичните и метаболитните изследвания следва да предоставят основни данни за степента на абсорбция, разпределянето в тъканите и съответните метаболитни вериги, включително степента на обмяна, пътищата и степента на отделяне и съответните метаболити.
|
|
|
|
8.8.1. Допълнителни токсикокинетични и метаболитни изследвания при бозайниците
Въз основа на проведените върху плъхове токсикокинетични и метаболитни изследвания, може да бъдат необходими допълнителни изследвания. Такива допълнителни изследвания са необходими, ако:
- има доказателство, че метаболизмът при плъховете не е показателен за експозицията при хората,
- не може да бъде направена екстраполация между орална експозиция и дермална/инхалаторна експозиция.
- Когато се счита за уместно да бъде получена информация за дермалната абсорбция, оценката в тази еквивалентна точка се извършва, като се използва поетапен подход за оценка на дермалната абсорбция.
|
Допълнителни данни
|
|
|
8.9. Допълнителни данни
Токсичност при многократно излагане По принцип е необходим само един път на експозиция и оралният път е предпочитан. В някои случаи обаче може да е необходимо да се оценят повече пътища на експозиция.
За оценката на безопасността за потребителите на активни вещества, които могат да попаднат в храната или във фуражите, е необходимо да се проведат изследвания на токсичността по орален път.
Изпитването по дермален път е подходящо, ако:
- има вероятност от контакт с кожата при производство и/или употреба; както и
- няма вероятност от вдишване на веществото; както и
- е изпълнено едно от следните условия:
i) наблюдава се токсичност при изпитването за остра дермална токсичност при по ниски дози, отколкото при изпитването за орална токсичност; или
|
|
Не е необходимо да се провежда изследване за токсичност при многократно излагане (28 или 90 дни), ако:
- веществото се разгражда незабавно и има достатъчно данни за ефекта върху целия организъм и за локалните ефекти от продуктите от разграждането и не се очакват синергични ефекти; или
- може да бъде изключена съответна експозиция на човека в съответствие с приложение IV, раздел 3.
С цел намаляване на изпитванията върху гръбначни животни и по-специално необходимостта от отделни изследвания с една единствена цел, изследванията за токсичност при повтарящи се дози следва да се организират така, че да предвиждат възможност за включване на няколко цели в рамките на едно изследване.
|
|
ii) информацията или данните от изпитването сочат, че дермалната абсорбция е сравнима или по-висока от оралната абсорбция; или
iii) дермалната токсичност е приета при структурно подобни вещества и се наблюдава например при по-ниски дози, отколкото при изпитването за орална токсичност, или дермалната абсорбция е сравнима или по-висока от оралната абсорбция.
Изпитването по инхалаторен път е подходящо, ако:
- има вероятност за експозиция на човека чрез вдишване, имайки предвид парното налягане на веществото (летливите вещества и газове имат парно налягане > 1 x 10 2 Pa при 20 ºС) и/или
- съществува възможност за експозиция на аерозоли, частици или капчици с размер, който позволява вдишването им (MMAD < 50 микрометра.)
|
|
|
|
8.9.1. Краткосрочно изследване за токсичност при многократно излагане (28 дни), предпочитаният вид са плъхове
|
|
Не е необходимо се провежда краткосрочно изследване за токсичност (28 дни), ако:
(i) съществува достоверно изследване за субхронична токсичност (90 дни), при условие че са били използвани най-подходящите видове, дози, разтворител и път на постъпване;
(ii) честотата и продължителността на експозицията на човека показва, че е подходящо провеждането на по-дългосрочно изследване и е изпълнено едно от следните условия:
- други налични данни показват, че веществото може да има опасно свойство, което не може да бъде открито при краткосрочно изследване за токсичност; или
- подходящо проектирани токсикокинетични изследвания показват натрупване на веществото или на неговите метаболити в определени тъкани или органи, които вероятно биха останали неоткрити при краткосрочно изпитване за токсичност, но които може да са причина за вредните ефекти след продължителна експозиция.
|
|
8.9.2. Краткосрочно изследване за субхронична токсичност при многократно излагане (90 дни), предпочитаният вид са плъхове
|
|
Не е необходимо се провежда изследване за субхронична токсичност (90 дни) ако:
- съществува достоверно краткосрочно изследване за токсичност (28 дни), показващо силни токсични ефекти съгласно критериите за класифициране на веществото като H372 и H373 (Регламент (ЕО) № 1272/2008), за което наблюдаваното NOAEL-28 дни с прилагане на подходящ фактор на несигурност позволява екстраполация към NOAEL-90 дни при същия път на експозиция; и
- съществува достоверно изследване за хронична токсичност, при условие че са били използвани подходящи видове и път на постъпване; или
- веществото е нереактивно, неразтворимо, няма биоакумулиращи свойства и не подлежи на вдишване, и няма данни за абсорбция, нито доказателства за токсичност при 28-дневното „ограничено изпитване“, особено ако такъв модел се свързва с ограничена експозиция на човека.
|
|
8.9.3. Дългосрочно изпитване за токсичност при многократно излагане (≥ 12 месеца)
|
|
Не е необходимо да се провежда дългосрочно изследване за токсичност (≥ 12 месеца), ако:
- дългосрочната експозиция може да бъде изключена и не е наблюдаван ефект от граничната доза при изследване от 90 дни, или
- е предприето комбинирано дългосрочно изследване с повтарящи се дози/канцерогенност (8.11.1).
|
|
8.9.4. Допълнителни изследвания с повтарящи се дози
Допълнителни изследвания с повтарящи се дози, включително върху втори вид (не гризач), изследвания за по-дълъг срок или по различен път на администриране се провеждат, ако:
- няма друга информация за токсичността върху втори вид, не гризач; или
- липсват данни за нивата без наблюдаван неблагоприятен ефект (NOAEL) при 28-дневно или 90-дневно изследване, освен ако причината за това е, че не е наблюдавано въздействие при граничната доза; или
- вещества, които носят положителни структурни сигнали за въздействие, за което плъховете или мишките са неподходящ или нечувствителен обект, или
- особено тревожна токсичност (например със сериозни/тежки последици); или
- показания за въздействие, за което наличните данни са недостатъчни за токсикологична и/или рискова характеристика. В такива случаи също може да бъде по-подходящо извършването на специални токсикологични изследвания, които имат за цел да проучат тези ефекти (например имунотоксичност, невротоксичност, хормонална активност); или
|
Допълнителни данни
|
|
|
- тревога, свързана с локалните ефекти, за която не може да бъде извършено охарактеризиране на риска чрез екстраполация на различните пътища на постъпване, или
- особена тревога, свързана с експозицията (например използване в биоциди, водещо до нива на експозиция, близки до нивата на значимата от токсикологична гледна точка доза); или
- при 28-дневно или 90-дневно изследване не са били открити ефекти, проявили се при вещества с ясна връзка в молекулната структура с веществото, което се изпитва, или
- използваният път на администриране при първоначалното изследване с повтарящи се дози е бил неподходящ във връзка с очаквания път на експозиция на човека и не може да бъде направена екстраполация на различните пътища на постъпване.
|
|
|
|
8.10. Репродуктивна токсичност
За оценката на безопасността за потребителите на активните вещества, които може да попаднат в храната или във фуражите, е необходимо да се проведат изследвания за токсичност по орален път.
|
|
Не е необходимо да се провежда изследване, ако:
- веществото е известно като генотоксичен канцероген и са приложени подходящи мерки за управление на риска, включително мерки, свързани с репродуктивната токсичност; или
- веществото е известно като мутаген за зародишните клетки и са приложени подходящи мерки за управление на риска, включително мерки, свързани с репродуктивната токсичност; или
- веществото е с ниска токсикологична активност (няма доказателства за установена токсичност при някое от наличните изпитвания, при условие че данните са достатъчно подробни и показателни), токсикокинетичните данни показват, че не възниква абсорбция в организма при съответните пътища на експозиция (например концентрациите в плазмата/кръвта са под границата на откриване при използване на чувствителен метод и веществото и неговите метаболити отсъстват от урината, жлъчката или издишвания въздух) и моделът на употреба сочи, че няма значителна експозиция на хората или тя не е значителна.
|
|
|
|
- за дадено вещество се знае, че оказва вредно въздействие върху плодовитостта и отговаря на критериите за класифициране като отличаващо се с репродуктивна токсичност от категория 1А или 1В: ако може да увреди плодовитостта (H360F) и наличните данни са напълно достатъчни да подкрепят сериозна оценка на риска, не е необходимо провеждането на допълнителни изпитвания за плодовитост. Трябва да бъде предвидено обаче изпитване за токсичност за развиващия се организъм;
- за дадено вещество се знае, че причинява токсичност за развиващия се организъм и отговаря на критериите за класифициране като отличаващо се с репродуктивна токсичност от категория 1А или 1В: ако може да увреди плода (H360D) и наличните данни са напълно достатъчни да подкрепят сериозна оценка на риска, не е необходимо провеждането на допълнителни изпитвания за токсичност за развитието. Трябва да бъде предвидено обаче изпитване за въздействието върху плодовитостта.
|
|
8.10.1. Пренатално изследване за токсичност за развиващия се организъм, предпочитан вид са зайците; предпочитаният път на приемане е оралният.
Първоначално изследването се провежда с един вид. ▌
|
|
|
|
8.10.2. Изследване за репродуктивна токсичност в две поколения плъхове; предпочитаният път на приемане е оралният.
Ако се използва друго изпитване за репродуктивна токсичност, се представя обосновка. |
