Наш мозг способен на невероятные вещи, но ему мешает сознание

Никто и никогда не видел пожилую бактерию. При ее темпах и способах воспроизводства себе подобных говорить о старении совершенно бессмысленно. Смерть в преклонном возрасте становится по-настоящему актуальным и обсуждаемым феноменом только у размножающихся половым путем многоклеточных. В самом деле: если жизненная программа выполнена – репродуктивный период закончился, потомство оставлено и тем самым апробирован и сохранен доставшийся от предков набор генов, зачем же продолжать жить родителям? Просто наслаждаться жизнью? Но они ведь мешают новому поколению... Рациональнее прекратить бессмысленное расходование ресурсов пожилыми предками, отправив их в расход. Другими словами, на определенном этапе эволюции запрограммированная гибель многоклеточных в пострепродуктивном периоде стала феноменом, выгодным для процветания вида в целом. Раз так, то неизбежно должны были возникнуть и четкие механизмы, эту гибель обеспечивающие.

Прекрасный в этом плане пример демонстрирует совсем просто устроенное многоклеточное существо – крошечный червячок, самооплодотворяющийся гермафродит, нематода ценорабдитис (Caenorabditis elegans). Ее размеры едва достигают 1 мм, а общее количество клеток абсолютно постоянно у всех взрослых особей (около 3 тыс.), причем более половины из них приходится на органы размножения (для сравнения: новорожденный крысенок состоит примерно из 3 млрд клеток). Количество ДНК в каждой клетке ценорабдитиса всего лишь в двадцать раз превышает количество ДНК у средней бактерии. Жизнь этой нематоды поразительно скоротечна и длится всего трое с половиной суток, что лишь в двести пятьдесят раз длиннее жизни кишечной палочки, которая при благоприятных условиях делится через каждые 20 мин. Но палочка именно делится, то есть ее молекулярная фабрика продолжает успешно работать, регулярно удваивая свое клеточное хозяйство, а вот отложившая яйца нематода неизбежно умирает. Ясно, что ни о каком старении за счет накопления возможных дефектов и повреждений в клетках в этом случае говорить не приходится. Какая уж тут дряхлость, когда тебе от роду не более трех суток! К роковой черте маленького червя подводит неизбежная, четкая и смертельная, как взгляд Абадонны, работа генов, семейство которых биологи назвали CED (Caenorabditis elegans death). Продукт одного гена запускает экспрессию второго, тот активирует третий, седьмой... и в результате дружный лизис всех клеток и гибель организма в целом. Такую запрограммированную клеточную смерть биологи и медики называют апоптозом.

Если бы подобный четкий механизм ухода из жизни работал у высших позвоночных, программа нашего пенсионного обеспечения оказалась бы совершенно ненужной. Действительно, к чему копить на старость, если, к примеру, после сорока семи с половиной лет неизбежно последует быстрый и безболезненный распад. Слава Богу, этого не происходит, и, может, правы те геронтологи, которые говорят о феномене старости как результате накопления всевозможных ошибок в работе клеток, из которых мы состоим. Существуют ли вообще какие-либо программы ограничения времени жизни клеток человека?

Гипотезу их запрограммированной гибели подтвердил в начале 60-х гг. Л.Хейфлик. Он показал, что клетки соединительной ткани человека – фибробласты – способны совершить при культивировании вне организма лишь определенное число делений. Причем число это зависит от возраста донора. Фибробласты плода проделывают около 50 делений. Подобные клетки новорожденного способны разделиться уже всего 20–30 раз, а взятые от пожилых людей, они едва осиливают несколько клеточных циклов. В "разновозрастных" смесях более молодые клетки всегда живут дольше, чем их "пожилые" соседи. Следовательно, списать все различия на неодинаковость условий при культивировании не удается. В опытах на мышах было показано, что "старые" клетки, пересаженные в тело молодой особи, омолодиться не способны и через некоторое время гибнут.

Создается впечатление, что в клетках человека и высших позвоночных отсчитывает ход жизни своеобразный хронометр. Пока завод не кончился, клетка способна к делению. Как только деления прекращаются, наступает так называемое репликативное старение. Само же количество делений наших клеток в принципе может быть практически таким же бесконечным, как и у одноклеточных амеб. В этом убеждают постоянно размножающиеся раковые клетки, у которых подобный хронометр, возможно, сломан или отсутствует вообще. Они регулярно и бодро делятся в лабораториях в течение десятков лет, и феномен старения просто игнорируют. Показательный в этом плане случай – раковые клетки HeLa, которые были получены от негритянки Генриетты Ламберт (Henrietta Lambert), скончавшейся в 30-х гг. ХХ в. в США от карциномы шейки матки. До сих пор они успешно продолжают делиться в десятках биологических и медицинских институтов мира.

Другой яркий пример огромных возможностей клеток противостоять бегу времени демонстрируют генеративные клетки. В самом деле: все мы происходим из одной яйцеклетки, которая образовалась в теле матери. Наши родители, в свою очередь, тоже были когда-то одной клеткой. Таким образом можно протянуть своеобразный "генеративный вектор" назад в прошлое на 2,5 млрд лет – практически до протерозоя. Ведь и наши рыбообразные предки рождались из чьей-то икры.

Порой время работы "хронометра жизни" может резко укорачиваться. Так происходит при врожденных заболеваниях быстрого старения – прогериях (гр. pro – раньше, gerontos – старец). Наиболее трагично протекает прогерия детей, которую называют еще синдромом Хатчинсона–Гилфорда. Ребятишки с этим страшным диагнозом стремительно стареют. В среднем они едва дотягивают до 12 лет и чаще всего умирают в этом, казалось бы, юном возрасте от банальных старческих инфарктов. К этому времени они и выглядят как глубокие старики – лысеют, страдают от атеросклероза и фиброза миокарда, практически полностью лишаются подкожного жирового слоя, теряют зубы... К счастью, рождаются такие дети чрезвычайно редко, с частотой один на миллион (что, кстати, затрудняет генетический анализ причин заболевания). Главной диагностической особенностью клеток больных с синдромом Хатчинсона–Гилфорда является резко сниженное по сравнению с нормой число Хейфлика, то есть количество удвоений, которое способны совершить клетки в культуре. При этом продолжительность самого клеточного цикла в культуре их фибробластов достоверно не отличается от контроля. Другими словами, их "хронометр жизни" идет с обычной скоростью, но он заведен только на "пол-оборота пружины" и быстро останавливается.

Другой характерный пример – прогерия взрослых, или синдром Вернера, описанный впервые еще в 1904 г. Страдающие им люди развиваются с нормальной скоростью до 17–18 лет, а потом начинают стремительно стареть. Лишь немногие дотягивают до пятидесяти, уходя из жизни глубокими стариками. У них быстро развивается широкий спектр всевозможных патологий, обычно связываемых с возрастными изменениями – атеросклероз, диабет, катаракта, различные типы доброкачественных и злокачественных опухолей. В Японии частота этого заболевания существенно выше, чем в других странах, и достигает одного случая на сорок тысяч. В результате генетического анализа удалось выяснить, что прогерия взрослых является аутосомным рецессивным заболеванием. Это означает, что оно проявится в зрелом возрасте только у тех новорожденных, которые получили одновременно от каждого из родителей по определенному мутантному гену, находящемуся в восьмой хромосоме. Клетки больных с синдром Вернера обычно перестают делиться в культуре после 10–20 удвоений, что также указывает на некое нарушение у них нормального хода "хронометра жизни". Однако как же клетка умудряется измерять число делений, которое она уже совершила?

Впервые на возможный механизм работы подобного "хронометра" указал в 1971 г. в чисто теоретической статье наш соотечественник, сотрудник Института эпидемиологии и микробиологии АН СССР А.М. Оловников. Идея сводилась к следующему. Еще до деления клетки все ее хромосомы удваиваются. Каждая хромосома представляет собой туго смотанную длинную нить ДНК. Копирование ДНК осуществляется еще до ее "сматывания" в хромосому с помощью специального фермента – ДНК-полимеразы. Если несколько вольно сравнить ДНК с рельсовым путем, то этот фермент напоминает рельсоукладчик, который ездит по рельсам, укладывая рядом с собой параллельный путь. Пока ДНК-полимераза трудится на протяжении основной части пути – все в порядке. Но как только она "доезжает" до своеобразного "тупика", то есть одного из двух концов молекулы ДНК, тут-то и возникает сбой. ДНК-полимераза просто не способна построить их копию. И "параллельный путь" оказывается чуть короче. А следующий – построенный с него – еще короче. То есть при каждом делении клетки нити ее ДНК должны немного укорачиваться.

Позже это красивое открытие, сделанное, как говорят, "на кончике пера", блестяще подтвердилось. Теперь предсказанное А.М. Оловниковым явление биологи называют концевой недорепликацией хромосом. В процессе образования похожей на сосиску хромосомы укороченные концы ДНК оказываются расположенными на ее краях – теломерах. Укорачивание теломер как раз и является теми молекулярными часами, которые отсчитывают число клеточных делений. Выяснилось, что при каждом делении клетки теряют от 50 до 200 азотистых оснований – своеобразных "букв", из которых состоит эта макромолекула. По счастью, на концах нитей ДНК не закодированы важные для клетки белки. Теломеры состоят из одинаковых уныло повторяющихся последовательностей нуклеотидов (у млекопитающих это ТТАГГГ), длина которых указывает на количество делений, которые еще может осуществить клетка. Как только теломеры в результате пройденных циклов копирования хромосом достигают некой критической длины, клетка перестает делиться – наступает репликативное старение. Клетки детей, страдающих прогерией Хатчинсона–Гилфорда, имеют укороченные теломеры. Именно этим объясняется раннее наступление старости. Но теломеры их родителей нормальной длины. Это означает, что синдром Хатчинсона–Гилфорда является результатом какой-то редкой мутации, возникающей в одной из самых первых клеток зародыша. Теломеры хромосом у больных с синдромом Вернера обычные, но, судя по всему, "точка остановки клеточного деления" у них находится в среднем ближе к краю хромосомы, чем у здоровых людей.

Что же происходит с теломерами у потенциально бессмертных одноклеточных, в половых и раковых клетках? В 1985 г. у инфузорий тетрахимен был обнаружен фермент, который активно достраивал концы теломер, с которыми не справлялась ДНК-полимераза. Тем самым этим клеткам обеспечивалась возможность бесконечно воспроизводиться. Фермент назвали теломеразой и вскоре обнаружили его у большинства клеток, с которыми обычно экспериментируют биологи, – у дрожжей, некоторых насекомых, червей и растений. Выяснилось, что теломеразы прекрасно работают в зародышевых и половых клетках человека. Работают они и в так называемых стволовых клетках – то есть таких, постоянное деление которых лежит в основе обновления крови и некоторых тканей (например, кожи и внутренней выстилки кишечника). До 90% опухолей человека обладают теломеразной активностью, а вот в нормальных клетках тела (так называемых соматических), наоборот, эти ферменты найти не удается. Таким образом, можно напрямую связать активность теломеразы и пролиферативный потенциал клеток (то есть их способность к делению). Клетки, в которых теломераза не достраивает кончики хромосом, через некоторое время перестают делиться.

Из этих замечательных наблюдений следует ряд интригующих выводов и предположений. Во-первых, не исключено, что подавление активности теломеразы в опухолевых клетках поможет в борьбе с раком. В Институте молекулярной биологии РАН Е.Е. Егоровым с сотрудниками уже получены результаты о том, что введение в клетки меланомы и промиелоцитарной лейкемии человека ингибитора теломеразы азидотимидина (3'-азидо-3'-дезокситимидина) приводит к укорачиванию их теломер и торможению роста. Правда, бить в литавры еще рано, поскольку, судя по всему, клетки различных опухолей по-разному обходят барьер запрограммированной смерти и с каждым конкретным случаем надо разбираться отдельно.

Во-вторых, наоборот, индукция активности теломеразы может увеличить пролиферативный потенциал обычных, смертных клеток и тем самым продлить срок их нормальной работы. Например, недавно с помощью методов молекулярной инженерии в клетки эпителия сетчатки глаза был введен кусочек ДНК, кодирующий человеческую теломеразу. В результате хромосомы начали наращивать свои теломеры, а количество делений этих эпителиальных клеток превысило обычный лимит минимум на 20 удвоений! А что если ввести такой ген теломеразы в клетки зародыша человека? Предположим, он встроится в одну из 46 хромосом и будет постоянно воспроизводиться при каждом делении. Тогда мы получим человека, все соматические клетки которого будут игнорировать лимит Хейфлика. А это означает, что срок его жизни будет существенно увеличен. На горизонте научных достижений начинает брезжить заря потенциального человеческого бессмертия, о котором мечтали десятки поколений мыслителей и естествоиспытателей! Разумеется, такая возможность является пока чисто теоретической и путь к ее реализации наверняка окажется не таким простым, как здесь изложено. Более того, этичность проведения подобных экспериментов на людях наверняка вызовет не менее бурную дискуссию, чем спор о возможности и допустимости клонирования отдельных личностей. Однако мечта о бессмертии столь привлекательна, что наверняка вызовет попытки реализовать ее на практике.

Вот тут-то и возникает вопрос, не приведет ли взламывание печати Хейфлика (запрет на бесконечное деление соматических клеток) к непредвиденным и нежелательным последствиям, от которых нас "избавляет" смерть. Одним из неизбежных зол, с которым сталкиваются любые клетки, является возникновение случайных мутаций. Частота их появления у единичного гена оценивается как один случай на миллион клеток и на одно ее деление. Вроде бы не много. Однако число клеток в теле человека оценивается десятками, если не сотнями миллиардов, а общее количество делений, которые они совершают в нашем теле, достигает 1016 (часть отработавших клеток постоянно гибнет и выводится из организма). Следовательно, при таких порядках величин даже столь редкие события, как мутации, должны постоянно накапливаться в клетках тела в изрядных количествах. Эпидемиологические данные позволяют прикинуть, что для превращения обычной клетки в раковую она должна испытать где-то от трех до семи независимых мутаций. Е.Е. Егоров в своем прекрасном обзоре "Теломераза, старение, рак" (Молекулярная биология, 1977, т. 31, № 1) утверждает, что от 60 до 140 (в среднем) клеточных генераций почти неизбежно приведут к возникновению опухоли. А теперь вспомним, что лимит Хейфлика для клеток человека составляет около 50 делений – таким образом он ставит заслон лавинообразному появлению опухолей в суперпожилом возрасте.

В истории науки бывало уже не раз, когда то или иное открытие приводило к нежелательными последствиями. Возможность значительного продления жизни человека за счет манипуляций с его клетками и теломеразами грозит еще большим всплеском онкологических заболеваний и еще более существенным накоплением груза генетических мутаций, который и так уже несет на себе людской род благодаря успехам биологии и медицины. Впрочем, не надо впадать в пессимизм и думать, что этот груз в конечном счете раздавит вкусившее от древа познания человечество. Придется разрабатывать методы генетической терапии, способные противостоять всем этим негативным явлениям. А это серьезное испытание для науки XXI в.
Лечение с помощью плацебо становится эффективнее лекарств
21 октября 2015
Чаще всего в качестве плацебо используют лактозу

Согласно последним исследованиям, люди все чаще считают себя выздоровевшими, не принимая в действительности никаких лекарств, а лишь веря, что они их приняли.

Прежде чем выпустить на рынок новые лечебные препараты, ученые путем клинических испытаний проверяют, эффективнее ли они, чем плацебо - вещество, не обладающее лечебными свойствами, целебный эффект которого определяется верой пациента в то, что оно ему помогает.

Сам феномен такого исцеления называется эффект плацебо.

Чаще всего в качестве плацебо используют лактозу, а капсулу с этим веществом называют пустышкой.

Исследования показали, что за последние 25 лет разница в эффективности настоящих лекарств и плацебо значительно сократилась, особенно заметен этот парадокс в США.

Означает ли это, что американцы настолько внушаемые, или же дело в другом?

Сила воображения

У заболевшего лондонца в конце XVIII века было несколько вариантов лечения. Например, можно было сходить в маленькую лавку на Лейстер-сквер и за пять гиней купить прибор, состоящий из пары острых металлических стержней, которые как бы "вытягивали" болезнь из тела.

Этот способ лечения был отнюдь не дешевым. Прибор назывался "тракторы Перкинса" по имени его изобретателя Элишы Перкинса, врача-самоучки из Коннектикута. Перкинс утверждал, что лечил самого Джорджа Вашингтона.

Считалось, что прибор оказывает эффективное воздействие при ряде заболеваний, таких как ревматизм или различные воспаления, благодаря особому сплаву, из которого были сделаны стержни.

Однако в 1799 году известный врач-естествоиспытатель Джон Хейгарт решил проверить эффективность прибора Перкинса путем тестирования работы воображения у пациентов.

В ходе эксперимента к пяти больным, страдавшим от хронического ревматизма, были применены такие же стержни, как в приборе Перкинса, но сделанные из дерева.

"Все пациенты, кроме одного, заверили нас, что боль прошла. Один ощущал тепло в колене и с удовлетворением констатировал, что ему гораздо легче ходить. Другой испытал облегчение на целых девять часов. Боль вернулась, когда он ложился спать. Третий в течение двух часов ощущал покалывание", - записано в отчете Хейгарта.

На второй день эксперимента к больным применили настоящие стержни Перкинса, но эффект от них оказался таким же, как от деревянной подделки.

"Такова великая сила воображения", - заключил Хейгарт.

Чудодейственные "пустышки"

Чаще всего эффект плацебо проявляется, когда люди испытывают болевые ощущения, усталость, тошноту и депрессию. На томографии мозга пациентов, принимающих плацебо, видно, что активизируются участки, способные контролировать стрессовое состояние и боль.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) требует, чтобы при разработке новых препаратов ученые учитывали эффект плацебо. Для этого в ходе любых клинических испытаний медикаментов некоторым участникам процесса дают не тестируемое вещество, а плацебо, не предупреждая заранее, кому что досталось.

Эффективность тестируемого препарата вычисляется путем сравнения числа пациентов, почувствовавших улучшение в обеих группах. Для того, чтобы препарат попал на аптечные полки, по требованию FDA, это число в группе, получившей настоящее вещество, должно быть значительно выше, чем в группе плацебо.

Однако, судя по всему, требуемое соотношение постепенно сокращается, так как эффект от плацебо распространяется на все большее число людей.

Ученые заявляют, что некоторые распространенные препараты от депрессии в наши дни не прошли бы повторных клинических испытаний.

Фармацевтика в панике

Такое положение дел беспокоит фармацевтическую индустрию. Ряд препаратов был забракован на стадии клинических испытаний, при этом их разработка обошлась компаниям более чем в миллиард долларов.

Пока никто не может ответить на вопрос, в чем секрет такого повышения эффективности плацебо. Возможно, результаты последних исследований, опубликованные в журнале Pain, помогут ученым докопаться до истины.

Сравнив результаты 80 различных испытаний препаратов против нейропатической боли, ученые из университета Макгилла в Монреале пришли к выводу, что причиной наметившейся тенденции стали американцы. Именно жители США, согласно исследованиям, начинают чувствовать себя лучше уже просто от факта участия в клинических испытаниях, независимо от того, приняли они реальный препарат или нет.

Почему женщины живут дольше мужчин?

20 октября 2015

Во всем мире у женщин продолжительность жизни больше, чем у мужчин. Корреспондент BBC Future попытался выяснить, с чем это связано и могут ли мужчины как-то повлиять на ситуацию.

Едва появившись на свет, я уже был обречен умереть раньше половины остальных младенцев в нашем родильном отделении, и с этим проклятием ничего не поделаешь.

Виной тому мой пол. Просто оттого, что я мужчина, вероятнее всего мне суждено умереть примерно на три года раньше, чем женщинам, родившимся в один день со мной.

Что же такого особенного в мужской природе, из-за чего я умру в более молодом возрасте, чем окружающие меня женщины? И можно ли преодолеть проклятие своего пола?

(Другие статьи сайта BBC Future на русском языке)

Хотя об этом странном явлении известно уже несколько десятков лет, приближаться к установлению его причин мы стали лишь недавно.

Раньше считалось, что мужчин сводит в могилу непосильный труд. Работа в шахте или на поле приводит к чрезмерному напряжению организма, а полученные травмы подрывают здоровье.

Ответ может дать эволюция

Однако в таком случае можно было бы ожидать сокращения разницы в продолжительности жизни мужчин и женщин, ведь в наши дни они выполняют примерно одинаковую сидячую работу.

На самом деле разница в продолжительности жизни оставалась стабильной даже в периоды глубинных преобразований в обществе.

Взять хотя бы Швецию, которая располагает наиболее достоверными статистическими данными за большой промежуток времени.

Жизнь мужчин короче жизни женщин, и эта ситуация не меняется

В 1800 году продолжительность жизни составляла 33 года у женщин и 31 год у мужчин, а на сегодняшний день – 83,5 и 79,5 года соответственно. В обоих случаях получается, что женщины живут примерно на 5% дольше мужчин.

Внедавно опубликованной статьеговорится: "Поразительное стабильное преимущество женщин с точки зрения выживаемости в начале, в конце и на протяжении всей жизни наблюдается во всех странах во все годы, за которые существует достоверная статистика рождений и смертей. Это одна из наиболее достоверных моделей в биологии человека".

Предположение о том, что мужчины якобы меньше заботятся о своем организме, также практически недоказуемо, хотя наличие таких вредных привычек, как курение, употребление алкоголя и переедание, отчасти позволяет объяснить, почему разница в продолжительности жизни мужчин и женщин колеблется от страны к стране.

Так, в России мужчины в среднем умирают на 13 лет раньше женщин — отчасти потому, что они больше пьют и курят. Однако факт остается фактом: у шимпанзе, горилл, орангутангов и гиббонов самки также стабильно живут дольше самцов той же группы, а ведь обезьяны обычно не расхаживают с сигаретой в зубах и бутылкой пива в руках.

Преимущество женщин с точки зрения выживаемости наблюдается во всех странах во все годы, за которые существует достоверная статистика рождений и смертей

Видимо, ответ на этот вопрос можно найти, изучая процесс эволюции.

"Разумеется, социальные факторы и образ жизни также играют свою роль, но, судя по всему, этот феномен коренится глубже, в биологическом устройстве человека", – утверждает Том Кирквуд, профессор Ньюкаслского университета (Великобритания), изучающий биологические основы старения.

Разница в продолжительности жизни может объясняться действием многих механизмов, начиная с молекул ДНК, которые называются хромосомами и присутствуют в каждой клетке.

Хромосомы располагаются парами, причем у женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна Х-хромосома и одна Y-хромосома.

Размер имеет значение

Это различие может исподволь влиять на процесс старения клеток. Наличие двух Х-хромосом означает, что у женщин имеется запасная копия каждого гена на случай отказа первой.

У мужчин такого резерва нет, поэтому со временем, когда многие клетки начинают функционировать неправильно, мужчины подвергаются большему риску развития заболеваний.