2012 Зміст Члени Групи з розробки настанови Відбір клінічних настанов для адаптації Синтез настанови Вступ 1 Передумови 2 Визначення 3 Поширеність Цільова аудиторія

15 Антитромботична терапія

15.1 Антитромбоцитарна терапія

15.1.1 Клінічне введення

Антитромбоцитарна терапія в даний час грає роль в лікуванні пацієнтів з високим ризиком розвитку серцево-судинних (СС) подій. Люди з цукровим діабетом 2 типу мають вищий ризик СС, ніж це відповідає загальній популяції після врахування інших факторів ризику СС, а в деяких дослідженнях такий же високий як у пацієнтів без діабету з заявленими серцево-судинними захворюваннями (ССЗ).²⁷³ Національні настанови і попередня Настанова NICE (успадкована) з питань цукрового діабету 2 типу рекомендують використання аспірину у людей з високим ризиком СС.^319,320 Інші антитромбоцитарні засоби (клопідогрель і дипіридамол модифікованого вивільнення (MR)) оцінювались NICE, але без конкретних розрахунків для вищих показникiв CC подій або конкретного зменшення ризику у людей з ЦД 2 типу.³²¹ Збільшення випадків виникнення діабету 2 типу у молодих людей викликає ще одне питання щодо використання антитромбоцитарних засобів у пацієнтів з невисоким ризиком СС.

Принципи настанови не пов'язані з використанням антитромбоцитарних препаратів після гострих кардіологічних подій та кардіологічних втручань або після гострих цереброваскулярних подій.

Клінічне питання: чи слід застосовувати антитромбоцитарні препарати у пацієнтів з діабетом 2 типу або в підгрупах таких пацієнтів, і якщо так, то які препарати і в яких дозах.

15.1.2 Методологічна передмова

• 
  Аспірин
  

З 2001 року проведено тільки два дослідження, які вивчали аспірин і серцево-судинні захворювання у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Проведено великі дослідження, в яких аспірин оцінювався в популяціях з діабетичною підгрупою. Огляд, що включав дослідження раннього лікування діабетичної ретинопатії в 1992 році (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study - ETDRS), вивчення профілактики тромбозу в 1998 році (Thrombosis Prevention Trial TPT), оптимальне лікування гіпертонії в 1998 році (Hypertension Optimal Treatment trial - HOT) і первинна профілактика в 2001 році (Primary Prevention Project - PPP), ефективність низьких і високих доз аспірину була оцінена і продемонстровано скорочення в кінцевих точках у пацієнтів з високим ризиком. Однак, огляд також зазначив, що ці випробування проводилися з невеликою кількістю учасників з цукровим діабетом і, що безпосереднє порівняння терапії низькими і високими дозами серед діабетиків не було проведено.

Два розглянутих дослідження включали одне РКД з учасниками з нефропатією при ЦД 2 типу і порівнювали аспірин з дипіридамолом, комбінацію аспірину і дипіридамолу з плацебо. Автори заявили, та вважають, що дослідження є першим клінічним випробуванням аспірину при діабетичної нефропатії при ЦД 2 типу.³²²

Друге дослідження було відкрите РКД, в якому порівнювалися аспірин з вітаміном Е у 4495 учасників, з яких 1031 мали діабет. Дослідження планувалося на 5 років, але було достроково припинено (на 3,7 року) за рекомендацією Незалежного комітету з моніторингу даних про безпеку НКМД (DSMB), коли з'явилися нові дані про користь аспірину у первинній профілактиці.³²³

Також проведено багатоцентрове РКД з вибіркою ЦД 2 типу (N=1209),³²⁴ проте, це дослідження порівняло аспірин з пікотамідом, який є несертифікованим і тому дослідження було виключено.

• 
  Клопідогрель проти аспірину
  

Визначено шість великих РКД, всі мали довгий період спостереження, дозволяючи оцінити ризик довгострокових подій СС.^325-330Дослідження проводилися в загальній популяції, але включали аналіз підгрупи хворих на діабет, жодне дослідження не розрізняло діабет 1 типу або 2 типу.

Одне РКД, постфакт суб-аналіз дослідження аспірину проти клопідогрелю у пацієнтів з ризиком ішемічних подій (Clopidogrel vs Aspirin in patients at Risk of Ischemic Events-CAPRIE) (N=3866 з цукровим діабетом) порівняв монотерапію аспірином з монотерапією клопідогрелем.³²⁶

Чотири РКД порівняли ефективність комбінації аспірин плюс клопідогрель з аспірином і плацебо.

• Дослідження клопідогрелю у випадку високого ризику атеротромботичних захворювань та лікування і профілактики ішемії (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management i Avoidance-CHARISMA)³²⁸ з середнім періодом спостереження 28 місяців порівняло комбінації клопідогрелю 75 мг/добу плюс низькі дози аспірину з низькими дозами аспірину у пацієнтів з клінічно очевидними серцево-судинних захворюваннями (вторинна профілактика) або множинними факторами ризику ССЗ (первинна профілактика) (N=6556 для діабетиків, 42% загальної вибірки).

• Дослідження клопідогрелю при нестабільній стенокардії та профілактики повторних подій (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events - CURE)³²⁷ включало пацієнтів з нестабільною стенокардією та інфарктом міокарда без зубця Q протягом 24 годин після нападу, середній період спостереження склав 9 місяців. Основними цілями даного дослідження були порівняти ранню і довгострокову ефективність і безпеку використання клопідогрелю в порівнянні з плацебо поверх стандартної терапії з аспірином. 12562 пацієнтів отримували болюси клопідогреля 300 мг і потім 75 мг на добу плюс аспірин (75-325 мг на добу) або плацебо в поєднанні з аспірином (N=2840 для діабетиків, 22,6% загальної вибірки). Хворих спостерігали максимум протягом 12 місяців (в середньому, 9 місяців).

• Дослідження PCI-CURE³³⁰, яке було суб-аналізом дослідження CURE у 2658 пацієнтів, було необхідно провести черешкірне коронарне втручання (ЧКВ). Діабетики представляли 18,9% (N = 504) загальної вибірки.

• Дослідження клопідогрелю в скороченні подій під час розширеного спостереження (Clopidogrel Reduction of Events During Extended Observation - CREDO)³²⁹ оцінило ефективність продовження прийому клопідогрелю поверх стандартної терапії аспірином протягом 1 року після ЧКВ. Учасники отримували ударну дозу клопідогрелю (300 мг) або плацебо за 3-24 години до втручання. Пацієнти в обох групах лікування потім отримували клопідогрель у дозі 75 мг/добу протягом 28 днів. У період з 4 тижнів до 12 місяців, пацієнти в групі ударної дози отримували тривале лікування клопідогрелем, а в контрольній групі приймали плацебо. Обидві групи отримували лікування аспірином протягом всього дослідження. Діабетики представляли 26,4% (N = 560) загальної вибірки.
*CAPRIE - це велике рандомізоване дослідження ефективності клопідогрелю і ацетилсаліцилової кислоти (АСК) щодо зниження ризику сукупної кінцевої точки смерті від ішемічного інсульту, ІМ або від судинних причин серед пацієнтів з недавно перенесеним ішемічним інсультом, ІМ, або встановленим захворюванням периферичних артерій (ЗПА) (вторинна профілактика). Дослідження показало значну перевагу клопідогрелю проти аспірину щодо первинної кінцевої точки (ІМ, інсульту без летального кінця і смерті від судинних причин) зі зниженням ВР 8,7% (95% ДІ від 0,3 до 16,5, р = 0,043) в порівнянні з ацетилсаліциловою кислотою серед цієї широкої популяції з анамнезом атеротромбозу (112 пацієнтів потребують лікування клопідогрелем, а не аспірином, щоб запобігти судинних подій).

Визначено тільки одне РКД, лікування клопідогрелем атеротромбозу у пацієнтів під високим ризиком з недавнім перехідним ішемічним інсультом (Management of Therothrombosis with Clopidogrel - MATCH), що порівнювало комбінацію клопідогрелю і аспірину з клопідогрелем плюс плацебо.³²⁵ Пацієнти з недавнім ішемічним інсультом або транзиторною ішемічною атакою і, принаймні, з одним додатковим фактором ризику судинних захворювань були рандомізовані в групи аспірину в дозі 75 мг плюс клопідогрель у дозі 75 мг або 75 мг клопідогрелю і плацебо протягом 18 місяців. (N=7599 для діабетиків, 68% вибірки).

Слід зазначити, що різні дозування і схеми титрування і різні популяції, включені в дослідження, такі як пацієнти без клінічних прояв серцево-судинних захворювань,³²⁸ з недавнім перехідним ішемічним інсультом³²⁵ або пацієнти, які перенесли коронарне втручання³³⁰, може обмежити пряме порівняння між дослідженнями.

15.1.3 Клінічно-економічна методологічна передмова

Визначено одне дослідження, що вивчало аспірин у порівнянні зі стандартним лікуванням, але основні результати для цього дослідження був артеріальний тиск (АТ), і для підгрупи діабету ефект додавання аспірину не відзначений.³³¹

Для HTA клопідогреля, що використовувався в комбінації з аспірином у порівнянні з аспірином в лікуванні без сегмента ST гострого коронарного синдрому (ГКС), цукровий діабет вважався одним з факторів ризику, що сприяють високому ризику.³³²

У дослідженні Вайнтрауб та співавт.³³³ клопідогрель порівнювався з аспірином у госпіталізованих пацієнтів протягом 24 годин після появи симптомів, що вказували на ГКС, який не мав значного підвищення сегмента ST. Аналіз підгруп був проведений для діабету.³³³

У дослідженнях Рiнгборга та співавт.³³⁴ і Купера та співавт.³³⁵ економічна ефективність клопідогрелю і аспірину протягом 12 місяців порівнянна лише протягом 1 місяця терапії. У дослідженні Рiнгборга діабет не був встановленим значним фактором ризику, і тут повідомляються результати для всієї популяції.³³⁴ У дослідженні Кауперу діабет вважався високим фактором ризику.³³⁵

15.1.4 Доказові свідчення

• 
  Аспірин і дипіридамол
  

Це дослідження показало, що існує значне зниження протеїнурії при застосуванні аспірину (-15,9%), при застосуванні дипіридамолу (-14,8%) і в комбінації аспірину і дипіридамолу (-37,3%) у порівнянні з підвищенням протеїнурії в групі плацебо (1,9%), р = 0,0007. Значне зменшення були також виявлені в співвідношеннi білок /креатинін в трьох групах лікування в порівнянні з плацебо.

Ніяких змін в АТ, тестах ниркових функції і цукру в крові не виявлено. У ході даного дослідження побічні ефекти не були відзначені. Рівень 1 +

• 
  Аспірин і вітамін Е
  

Це дослідження було припинено достроково (3,7 років) і в діабетичної підгрупи не було ніяких значних змін, пов'язаних з аспірином у випадках основних СС та цереброваскулярних подій. Рівень 1 +

• 
  Клопідогрель проти аспірину
  

CAPRIE: Постфакт суб-аналіз

Цей суб-аналіз виявив значно нижчий рівень серцево-судинних подій у хворих на цукровий діабет, що отримували клопідогрель в порівнянні з пацієнтами, що отримували аспірин. Крім того, випадки повторної госпіталізації з причини будь-якої кровотечі були значно нижче в групі клопідогрелю в порівнянні з групою аспірину (див. таблицю 15.1). Рівень 1 +

Таблиця 15.1 Постфакт суб-аналіз CAPRIE:

CAPRIE (суб-група діабетиків N=3,866) Аспірин Клопідогрель Розмір ефекту

Первинна кінцева точка ЗВР 12.4% Смерть через інсульт, IМ, 17.7% 15.6% АВР 2.1% p=0.042 судинні порушення або госпіталізація NNT 48 через ішемію або кровотечу

Випадки повторної госпіталізації через 2.8% 1.8% ЗВР 37% кровотечу (95% ДI 3.8–58.7) p=0.031

Суб-група пацієнтів, що пройшли лікування iнсулiном на базовому рівні (N=1,134) Первинна кінцева точка 21.5% 17.7% ЗВР 16.7% Смерть через інсульт, IМ, АВР 3.8% p=0.106 судинні порушення або госпіталізація NNT 26.3 через ішемію або кровотечу

АВР, абсолютний відносний ризик; NNT, кількість пацієнтів, що потребують лікування; ЗВР, зниження відносного ризику

Автори визнали низку обмежень цього суб-аналізу:

• порівняно з початковими первинними кінцевими точками CAPRIE, це була інша кінцева точка («м'якше», на думку авторів)

• дослідження не було здатне визначити конкретні кінцеві точки

• невідомі тривалість і тяжкість діабету

• не були зібрані певні дані, що стосуються контролю діабету, такі як показники гліколізованого гемоглобіну або глікемічного контролю. Рівень 1 +

• 
  Аспірин + клопідогрель проти аспірину + плацебо
  

Дослідження CHARISMA

Дослідження CHARISMA не виявило значної користі, пов'язаної з клопідогрелем + аспірин в порівнянні з плацебо плюс аспірин у зниженні частоти первинної кінцевої точки IМ, інсульту або смертності від СС причин у пацієнтів з клінічно очевидними серцево-судинними захворюваннями або з високим ризиком розвитку таких захворювань. Рівень 1 + +

Те ж дослідження показало помірнi, хоча й значні, вигоди, пов'язані з клопідогрелем і аспірином порівняно з плацебо плюс аспірин, у зниженні вторинної кінцевої точки IМ, інсульту або смертності через СС або госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії, транзиторної ішемічної атаки або реваскуляризації ( див. таблицю 15.2). Рівень 1 + +

Дослідження CHARISMA не виявило значних відмінностей у швидкості сильних кровотеч між двома групами. Однак, комбінація клопідогрелю і аспірину пов'язана з більш частими помірними кровотечами в порівнянні з лікуванням аспірином плюс плацебо (див. таблицю 15.2). Рівень 1 + +

Таблиця 15.2 Дослідження CHARISMA

CHARISMA Аспірин + клопідогрель Аспірин + плацебо Розмір ефекту

Первинна кінцева точка НЗ Смерть через інсульт, IМ або від судинних причин

Вторинна кінцева точка 16.7% 17.9% ВР 0.92 Смерть через інсульт, IМ 95% ДI 0.86 до 0.995 або від судинних причин p=0.04 або госпіталізація через нестабільну стенокардію, TIA або реваскуляризацію

Тяжка кровотеча НЗ

Помірна кровотеча 2.1% 1.3% ВР 1.62 95% ДI 1.27 до 2.08 p<0.001

TIA, транзиторна ішемічна атака

• 
  Аналіз підгрупи
  

Аналіз підгрупи показав, що в популяції пацієнтів з клінічно очевидними серцево-судинними захворюваннями (симптоматичні) комбінація клопідогрелю і аспірину була значно корисніше в порівнянні у поєднанні плацебо з аспірином щодо первинної кінцевої точки ефективності. (Серед 12 153 пацієнтів з симптомами було значне зниження первинної кінцевої точки при застосуванні аспірину плюс клопідогрелю. Див. таблицю 15.3.) Рівень 1 + +

Аналіз показав, що існує ризик, пов'язаний з подвійною антитромбоцитарною терапією у безсимптомній групі, так як серед 3284 безсимптомних пацієнтів було 6,6% відносно збільшення первинних подій при застосуванні клопідогрелю плюс аспірин, у порівнянні з 5,5% у групі плацебо (див. таблицю 15.3). Рівень 1 + +

Крім того, в підгрупі безсимптомних пацієнтів відбулося значне збільшення смертності з різних причин серед пацієнтів у групі клопідогрелю і аспірину в порівнянні з плацебо плюс аспірин, а також значне збільшення смертності через СС серед комбінованого лікування (див. таблицю 15.3). Рівень 1 + +

Випадки важких кровотеч були частіше, але незначними серед безсимптомних і симптоматичних пацієнтів, які отримували комбіновану терапію в порівнянні з аспірином плюс плацебо (див. таблицю 15.3). Рівень 1 + +

Серед безсимптомних пацієнтів, не було ніякого значного розходження в частоті помірної кровотечі між двома групами. Навпаки, випадки помірної кровотечі у пацієнтів з симптомами були значно вище у групі аспірину плюс клопідогрель, ніж аспірину плюс плацебо (див. таблицю 15.3). Рівень 1 + +

Таблиця 15.3 Дослідження CHARISMA: аналіз підгрупи
CHARISMA Аспірин + Клопідогрель Аспірин + плацебо Розмір ефекту
Пацієнти з клінічно очевидною СС хворобою (симптоматична) N = 12153	Первинна кінцева точка Смерть через інсульт, IМ або від СС причин	6,9%	7,9%	ВР 0,88 95% ДІ 0.77-0.998 р = 0,046
	Тяжка кровотеча	НЗ
	Помірна кровотеча	2,1%	1,3%	р <0,001
Пацієнти з факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань (безсимптомна) N = 3284	Первинна кінцева точка Смерть через інсульт, IМ або від судинних причин	6,6%	5,5%	р = 0,20
	Смерть з будь-яких причин	5,4%	3,8%	р = 0, 04
	Смерть від СС причин	3,9%	2,2%	р = 0,01
	Тяжка кровотеча	НЗ
	Помірна кровотеча	НЗ

• 
  Дослідження CREDO
  

Дослідження CREDO показало, що через 12 місяців довгострокового лікування клопідогрелем і аспірином значно знижується ризик смертності, ІМ або інсульту в порівнянні з лікуванням клопідогрелем і аспірином протягом 4 тижнів, а потім аспірин і плацебо протягом 11 місяців. ВР знижений на 27%, 95% ДІ (3,9% -44,4%), р=0,02. Абсолютне зниження на 3% (р=0,02). Рівень 1 + +

Дослідження також показало, що попереднє лікування ударною дозою клопідогрелю значно не знижує загальний ризик смерті, інфаркту міокарда або несподівані реваскуляризації судин через 28 днів. Рівень 1 + +

Ніяких значних відмінностей у ризику кровотеч між групами не відзначено, хоча був більш високий ризик кровотеч, визначений для довгострокового лікування клопідогрелем і аспірином в порівнянні з прийомом аспірину і плацебо. Рівень 1 + +

• 
  Клопідогрель + аспірин проти клопідогрель + плацебо
  

Дослідження MATСH

Дослідження показало, що комбінована терапія аспірином плюс клопідогрель істотно не знижує первинну сукупну кінцеву точку* захворюваностi або смертності від СС захворювань у порівнянні з клопідогрелем плюс плацебо. Рівень 1 + +

Вторинний аналіз кінцевої точки (ішемічний інсульт і/або смерть від судинного захворювання, інсульт з будь-яких причин, події без летального кінця і повторна госпіталізація) не показав суттєвої різниці між додаванням аспірину до клопідогрелю проти клопідогрелю і плацебо, хоча показники були нижчими з аспірином, ніж з плацебо, доданим до клопідогрелю. Рівень 1 + +