2012 Зміст Члени Групи з розробки настанови Відбір клінічних настанов для адаптації Синтез настанови Вступ 1 Передумови 2 Визначення 3 Поширеність Цільова аудиторія

R72 Вважати, що пацієнт знаходиться під високим ризиком передчасних серцево-судинних порушень для свого віку у всіх випадках, крім тих, якщо він:

• не страждає від зайвої ваги, зв'язавши оцінку маси тіла з ризиком залежно від етнічної групи*

• не має нормального АТ (<140/80 мм рт.ст. за відсутності гіпотензивної терапії)

• не має мікроальбумінурії

• не курить

• не має високого ризику ліпідного профілю

• не має в анамнезі серцево-судинних захворювань, а також

• не має серцево-судинних захворювань в сімейному анамнезі.
*Дивіться Настанову NICE з ожиріння (CG43) www.nice.org.uk/guidance/index.jsp?action=byID&o=11000
R73 Якщо людина не знаходиться під високим ризиком серцево-судинних захворювань, проводити щорічну оцінку ризику серцево-судинних захворювань за допомогою механізму оцінки ризику Проспективного Дослідження Діабету в Великобританія (UKPDS).²⁷⁹

R74 Розглянути можливість використання механізму оцінки ризику серцево-судинних захворювань UKPDS для навчання при обговоренні серцево-судинних ускладнень.²⁷⁹

R75 Виконати повний ліпідний профіль (в тому числі оцінки ліпопротеїнів високої щільності холестерину і тригліцеридів) при оцінці серцево-судинного ризику щорічно і перед початком ліпідомодифікуючої терапії

Коментарі робочої групи: Для оцінки факторів ризику виникнення діабету робочою групою пропонується форма оцінки, розроблена фінською асоціацією діабету, що є схвалена Міжнародною асоціацією діабету. Форма для оцінки ризиків ЦД 2 типу. Виберіть правильну відповідь та обведіть її. В кінці опитування підрахуйте кількість балів. 1. Ваш вік: < 45 років – 0 балів 45-54 років – 2 бали 55-64 років – 3 бали > 65 років – 4 бали 2. Індекс маси тіла (розраховується за формулою ІМТ = вага (кг): [зріст (м)]2 розділити свою вагу в кілограмах на квадрат зросту в метрах): ≤ 25 кг/м2 – 0 балів 25- 30 кг/м2 – 1 бал >30 кг/м2 – 3 бали 3. Окружність талії вимірюється нижче ребер (зазвичай на рівні пупка) Чоловіки Жінки ≤94 см. ≤80 - 0 балів 94-102 см 80-88 - 3 бали >102 см >88 - 4 бали 4. Чи Ви маєте, як правило, щодня не менше 30 хвилин фізичної активності на роботі і / або у вільнийчас (у тому числі нормальна повсякденна діяльності)? Так – 0 балів Ні – 2 бали 5. Як часто ви їсте овочі, фрукти або ягоди? Кожен день – 0 бал Не кожного дня – 1 бал 6. Чи Ви коли-небудь приймали ліки від високого артеріального тиску на регулярній основі? Ні – 0 Так – 1 бал 7. Чи було у Вас коли-небудь виявлено високий рівень глюкози в крові (наприклад, в медичних оглядів, під час хвороби, під час вагітності)? Ні – 0 балів Так – 5 балів 8. Чи хто-небудь з членів Вашої сім'ї або інших родичів хворів на цукровий діабет (1 типу чи 2 типу )? Ні – 0 балів Так: бабусі і дідусі, тітки, дядьки чи двоюрідного брата (але не власні батьки, брат, сестра або дитина) – 3 бали Так: батьки, брат, сестра або власна дитину – 5 балів Загальна кількість балів: Ризик розвитку цукрового діабету 2 типу протягом 10 років: Менше 7 балів: Низький ризик. Приблизно у 1 із 100 буде розвиватися хвороба 7-11 балів: Незначний ризик. Приблизно у 1 із 25 буде розвиватися хвороба 12-14 балів: Середній ризик. Приблизно у 1 із 6 буде розвиватися хвороба 15-20 балів: Високий ризик. Приблизно у 1 із 3 буде розвиватися хвороба Більше 20 балів: Дуже високий ризик: Приблизно у 1 із 2 буде розвиватися хвороба

Мета-аналіз вивчав фармакологічну гіполіпідемічну терапію при цукровому діабеті 2 типу. Цей аналіз охоплює 14 досліджень (взагалі N=17749), шість первинних досліджень профілактики (N=11 025) і вісім досліджень вторинної профілактики (N=6724). Включені дослідження опублікованi з 1987-2003 роках.²⁸²

Роботи за клінічно-економічною методологією не визначені

Клінічно-економічний аналіз, виконаний для терапії статинами (додаток D, доступно за адресою: www.rcplondon.ac.uk/pubs/brochure.aspx?e=247), частково розглядав питання щодо цільових рівнів. Це розглядається далі в розділі, присвяченому терапії статинами.

14.2.4 Доказові свідчення

• 
  Результати
  

Мета-аналіз співавторів СТТ показав, що існує приблизна лінійна залежність між абсолютним скороченням ризику в ЛПНЩ, виявленим в 14 дослідженнях і пропорційне зниження випадків, пов'язаних з коронарними та іншими судинами.²⁸¹

Пропорційне зниження основних показників судинних випадків на ммоль /дл скорочення ХЛПНЩ було дуже схоже у всіх підгрупах обстежених (тобто в тому числі у діабетичної підгрупі), у тому числі не тільки в осіб з ХЛПНЩ нижче 2,6 ммоль /л ( 100 mg/dl). Рівень 1 + +

Таблиця 14.1 Ризик пропорційного зменшення ЛПНЩ

Відсоток пропорційного зменшення на ммоль/л зменшення ЛПНЩ

Загальний рівень смертності 12% зниження смертності з будь-яких причин, ВР = 0,88 (від 0,84 до 0,91, р <0,0001)

Смертность від ІХС 19% зниження смертності від ІХС, 14 /1 000 менше смертей серед пацієнтів з ІХС і 4 /1, 000 без ІХС

Основні коронарні події 23% зниження захворюваності перших основних коронарних подій; ВР 0.77 (p<0.001) Діабетична підгрупа, у кого раніше не спостерігалось судинних захворювань, ВР = 0,74 (0,62 до 0.88, p<0.001)

Коронарна реваскуляризація 24% зниження частоти першої коронарної реваскуляризації (пропорційне зниження в коронарному шунтуванні і ангіопластики було схоже); ВР 0.7 (0.73 до 0.80, p<0.0001)

Інсульт 17% зниження захворюваності першого інсульту; ВР 0.83 (0.78 до 0.88, p<0.0001)

Основні судинні події 21% зниження частоти основних судинних подій; ВР 0.79 (0.77 до 0.81, p<0.0001) Діабетична підгрупа, у кого раніше не спостерігалось судинних захворювань; ВР 0.75 (0.66 до 0.86)

ІХС, ішемічна хвороба серця

Мета-аналіз - гіполіпідемічна терапія

Мета-аналіз гіполіпідемічної терапії показав, що скорочення ВР було однакове для профілактики первинного і вторинного зниження ризику.²⁸² Проте середнє зниження абсолютного ризику було в два рази вище для пацієнтів з ішемічною хворобою серця (вторинна профілактика), ніж без неї (первинна профілактика).

Аналіз первинної профілактики - аналіз фіксованих ефектів, пов'язаних з рівнем гетерогенності (р = 0,18). Об'єднаний ВР для серцево-судинних подій при гіполіпідемічн терапії 0,78 (0,67 до 0,89), необхідно пролікувати (NNT) на користь 34,5 (4,3 років).

Аналіз вторинної профілактики - аналіз випадкових ефектів, значний між дослідженнями гетерогенності (р = 0,03). Об'єднаний ВР серцево-судинних подій при гіполіпідемічній терапії був таким же, як для первинної профілактики 0,76 (від 0,59 до 0,93), з NNT 13,8 (4,9 років).

Автори дійшли висновку, що цільовий рівень холестерину і ефективність титрування дози (або використання декількох речовин) не розглядалися строго. Більшість досліджень порівнювали гіполіпідемічні препарати з плацебо, але не оцінювали ефект досягнення певних рівнів холестерину. Рівень 1 + +

14.2.5 Від доказів до рекомендацій

Група з розробки настанови розглянула фактичні дані і клінічний досвід лікування ускладнень та СС ризики в клінічній практиці. Група з розробки настанови визнала перевагу спроби ефективно управляти ризиками проти лікування в досягненні цільових показників (treating-to-target), але також відзначила практичну корисність вимірювань в оцінці відповіді на терапію і забезпечення мотивації для людей з діабетом.

Нарешті, питання про економічну ефективність може бути вирішене тільки в контексті заходів, що проводяться для зміни ліпідного профілю і тому докази в цьому напрямку відносяться до рекомендації по використанню оцінки ризику СС, статинiв і фібратiв.

14.3 Статини і езетиміб

Зниження рівня холестерину залишалося складним і, дійсно, спірним до кінця 1980-х, коли з'явилися статини. Згодом ці препарати стали основою гіполіпідемічної терапії, та підтримуються з часом дослідженнями результатів СС. Як уже вище говорилося, у людей з цукровим діабетом 2 типу високий ризик СС, і збільшення їх захворюваності і підвищення смертності відбувається від ішемічних, церебральних та периферичних судинних захворювань. У попередніх NICE оцінка технології (ТА) і Настанови по цукровому діабету 2 типу, статини були рекомендовані для всіх пацієнтів з існуючими серцево-судинними захворюваннями або які знаходяться під високим ризиком їх розвитку, та включають більшість людей з ЦД 2 типу.²⁸³

Клінічні питання: чи будуть колись використані більш ефективні і більш дорогі статини (і якщо так, то коли), застосування статинів у молодих людей з діабетом 2 типу, чи повинні регулярно застосовуватися статини у всіх пацієнтів та застосування альтернативних препаратiв, таких як фібрати (розглядається в наступному розділі фібратів) і езетиміби розглянуті у оцінках технології NICE ТА 2007.²⁸⁴

14.3.2 Методологічна передмова

Питання з приводу початку терапії статинами для профілактики серцево-судинних випадків розкриваються в недавно опублікованій роботі NICE ТА, "Статини для профілактики серцево-судинних подій",²⁸³ i включає РКД у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.

Крім того, оцінка езетимібів²⁸⁴ знаходилась в розробці на момент написання огляду (езетиміби для лікування первинної (гетерозиготної родинної та несімейної) гіперхолестеринемії). Згідно з об'ємом, ТА розглядає такі клінічні сценарії /порівняння.

• Пацієнти (у тому числі з ЦД 2 типу), чиї стани не контролюються належним чином лише статинами.

- Езетиміби + статин проти монотерапії статинами.

- Езетиміби + статин проти статин + інші гіполіпідемічні препарати.

• Пацієнти (у тому числі з ЦД 2 типу), у яких застосування статинів вважається недоцільним або існує непереносимість препарату.

- Монотерапія езетимібами в порівнянні з плацебо.

- Езетиміб порівняно з іншими гіполіпідемічними препаратами.

• На цій підставі даний огляд виключив:

- Всі дослідження, що включені в NICE ТА 94 по статинам

- Будь-якi дослідження, які повинні розрізнятися за допомогою ТА езетимібiв.

Дослідження статинів i фібратiв (безпосереднє порівняння або комбінована терапія), так як вони аналізуються у роздiлi фібратів. Мета цього огляду є не повторювати оцінку статинів або езетимібів, а надати додаткову інформацію про підвищення дози, послідовність застосування статинів, а також використання альтернативних препаратів (фібрати і нікотинова кислота).

Визначено сім РКД, які вивчали ефективність і безпеку статинів.^285-291 Одне дослідження було виключено через основні методологічні обмеження.²⁸⁵

Серед решти шести досліджень, три РКД були проведені спеціально для пацієнтів з діабетом 2 типу (див. таблицю 14.2).

Таблиця 14.2 Дослідження втручання

Дослідження N= T= Втручання

Shepard J (2006)291 1,501 4.9 років аторвастатин (10 мг проти 80 мг)

Miller M (2004)287 151 6 тижнів симвастатин (40 мг проти 80 мг проти плацебо)

Berne C (2005)288 465 16 тижнів розувастатин (10 мг проти аторвастатину 10 мг)

Слід зазначити, що різні дозування і схеми титрування, періоди подальшого спостереження і включення різних популяцій можуть обмежити пряме порівняння між дослідженнями.

*Цi три великих дослідження включені у оцінку статинiв NICE ТА.

Коментарі робочої групи: Лікарський засіб езетиміб зареєстрований лише в комбінації з симвастатином та езетиміб+аторвастатин.

14.3.3 Клінічно-економічна методологічна передмова

Роботи за клінічно-економічною методологією не визначені

Клінічно-економічна оцінка була розроблена медичним економістом для групи з модифікації ліпідів, що вивчала різні дози статинів. Вона була представлена Групi для цієї настанови, тому що вважалася корисним доказом.

Ця модель була пізніше розроблена для вивчення певних аспектів мети і стратегії титрування у пацієнтів з діабетом і описана в додатку D.

У резюме, вона розглядала два рівні підвищення дози (загальний холестерин або ЛПНЩ: 5.0/3.0 і 4.0/2.0 ммоль/л) для пацієнтів, які почали прийом симвастатину по 40 мг/добу, одноступінчасте підвищення до 80 мг/добу, або двоступеневе до дози аторвастатину 80 мг/добу.

14.3.4 Доказові свідчення

• 
  Результати серцево-судинних захворювань
  

Одне РКД²⁹¹ показало, що протягом 5 років подвійного сліпого лікування, частота значних подій, пов'язаних з СС,* була значно нижчою у пацієнтів, які отримували аторвастатин 80 мг, ніж у пацієнтів, які отримували аторвастатин 10 мг. Це склало 25% зниження ризику основних серцево-судинних подій на користь групи високих доз (р>0,026). Така тенденція спостерігалася в усіх квінтілях вікових груп пацієнтів і тривалості діабету і у пацієнтів з рівнем HbA_1c <7% і HbA_1c >7%. Рівень 1 + +

Те ж РКД²⁹¹ повідомило про значну різницю між групами на користь аторвастатину 80 мг у відношенні вторинних результатів часу цереброваскулярних подій (р <0,037) і часу подій, пов'язаних з СС (р <0,044). Рівень 1 + +

Постфакт суб-аналіз

Постфакт аналіз дослідження ASCOT-LLA²⁹⁰ виявив значно нижчий рівень серцево-судинних подій в суб-групі пацієнтів з діабетом 2 типу, які отримували аторвастатин 10 мг, у порівнянні з плацебо. (СР 0,77, 95% ДI від 0,61 до 0,98, р <0,036). Рівень 1 +

Постфакт аналіз дослідження DALI²⁸⁶ показав, що стандартна і агресивна терапія аторвастатином (10-80 мг) не скасував ендотеліальну дисфункцію (сурогатний маркер потокозалежної вазодилатації). Рівень 1 +

Постфакт аналіз дослідження CARDS²⁸⁹ проаналізував час між початком прийому аторвастатину 10 мг і появою значної різниці в частоті серцево-судинних подій порівняно з плацебо. Дослідження показало, що за рік подальшого спостереження оцінка ефективності лікування аторвастатином 10 мг у первинних кінцевих точках основних подій, пов'язаних з серцево-судинними захворюваннями, була вже на заключному значенні зниження 37%, і за 18 місяців ДI не включав спільність. Рівень 1 + +

*Смерть від ІБС, IМ, без летального кінця, не пов'язаний з процедурами, реанімація при зупинці серця, інсульт із смертельним або несмертельним результатом

• 
  Рівень ліпідів
  

РКД²⁹¹ повідомило, що рівень ХЛПНЩ в кінці лікування збільшився на 3% в середньому до 98,6 mg/dl (2,5 ммоль/л) у пацієнтів, які продовжували приймати аторвастатин 10 мг, у той час як у групи аторвастатина 80 мг (р <0,0001) спостерігалося подальше зниження на 19 % в середньому до 77,0 mg/dl (2,0 ммоль /л). Рівень 1 + +

Дослідження²⁹¹ повідомило про значну різницю між групами на користь аторвастатину 80 мг у відношенні рівня загального холестерину і тригліцеридів. Рівень 1 + +

Одне РКД²⁸⁷ повідомило, що лікування симвастатином 80 мг привело до значного зниження рівня ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) в порівнянні з симвастатином 40 мг (р <0,001). Рівень 1 +

Те ж дослідження показало²⁸⁷, що після 6-тижневого лікування, приблизно у 87% пацієнтів, які отримували симвастатин 80 мг, і у 82% пацієнтів, які отримували симвастатин 40 мг, значення ЛПНЩ досягло або перевищило цільове для лікування холестерину у дорослих відповідно до Національної навчальної програми лікування холестерину у дорослих панельної групи III (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III, NCEP ATP III) <100 mg/dl (2,6 ммоль /л), порівняно з 14,3 хворими, які приймали плацебо. Статистична значущість не відзначена. Рівень 1 +

РКД²⁸⁸, що порівняло лікування розувастатином 10 мг з аторвастатином 10 мг, повідомило, що в кінці дослідження пацієнти, що приймали розувастатин, мали значно нижчий рівень ЛПНЩ в порівнянні з групою аторвастатину (р <0,0001). Дослідження також повідомило, що через 16 тижнів значно більша кількість пацієнтів, що приймали розувастатин, досягла цільового значення ЛПНЩ в порівнянні з групою аторвастатину (94% проти 88%, р <0,05). Рівень 1 +

Постфакт суб-аналіз дослідження ASCOT-LLA²⁹⁰ виявив, що серед учасників з діабетом у групі аторвастатину рівень загального холестерину і ЛПНЩ був нижчим протягом наступного року, ніж в групі плацебо на ~1,3 і 1,2 ммоль /л, відповідно. До кінця дослідження, ця різниця становила 0,9 і 0,9 ммоль /л, відповідно. Однак, статистичний аналіз не проводився. Рівень 1 +

Щодо рівня ліпідів, постфакт суб-аналіз DALI показав, що через 30 тижнів у пацієнтів, що приймали аторвастатин 80 мг, рівень ЛПНЩ був значно нижче, ніж у пацієнтів, що приймали тільки аторвастатин 10 мг (р <0,01).

• 
  Питання безпеки
  

РКД²⁹¹ не виявило значної різниці між групами лікування (аторвастатин 10 мг і 80 мг) в кількості побічних ефектів, включаючи міалгію або постійне підвищення рівня печінкових ферментів. Ні в одній групі лікування не було зареєстровано випадків рабдоміолізу. Рівень 1 + +

Одне РКД²⁸⁷ порівняло різні дози симвастатину (симвастатин 40 і 80 мг) і прийшло до висновку, що серйозні клінічні побічні ефекти, викликані препаратом, у групах лікування не спостерігалися. Однак, дослідження показало, що у двох пацієнтів, що приймали симвастатин 80 мг, спостерігався рівень аланін трансамінази (АЛТ) і аспарагін трансамінази (АСТ) в 3 рази вище верхньої межі норми, один пацієнт вибув з цієї причини (аналізи функції печінки нормалізувалися після скасування терапії). Рівень 1 +

РКД²⁸⁸, яке порівнюють лікування розувастатином 10 мг з аторвастатином 10 мг, повідомляло, що обидва лікування переносилися добре, а загальна частота пробічних ефектів однакова в групах. За даними дослідження вибуло десять пацієнтів через побічні ефекти, три з групи розувастатину і сім з групи аторвастатину. В жодній групі лікування не було зареєстровано випадків міопатії. Рівень 1 +

Постфакт аналіз дослідження ASCOT-LLA²⁹⁰ виявило, що застосування аторвастатину в діабетичній групі не було пов'язано з високим ризиком розвитку побічних ефектів, і не було ніяких значних відмінностей у аномалії ферментів печінки між тими, хто приймав статин і плацебо. В жодній групі лікування не було зареєстровано випадків рабдоміолізу. Рівень 1 +