Epigallocatechin Gallate—EGCG

2.2.1. Dietary Sources of EGCG

Epigallocatechin gallate (EGCG) is a polyphenol belonging to the catechin family, a group of polyphenolic compounds that are abundant within green tea [91]. Black and oolong teas also contain catechins including EGCG as well as epicatechin, epicatechin gallate and epigallocatechin. These three teas originate from the leaves of the Camellia sinenis plant but are distinct due to processing and fermentation. As a result of manufacturing, catechins encompass only 3%–10% of the solid content of black tea but 30%–42% of green tea [91]. Catechins are also found in a variety of food sources including fruits, vegetables, tea, wine, and chocolate among others; however, EGCG is almost exclusive to tea [92,93].

2.2 Эпигаллокатехин Галлат-EGCG
2.2.1. Пищевые источники EGCG
Эпигаллокатехин галлат (EGCG) - полифенол, принадлежащих катехин семьи, группы полифенольных соединений, которые имеются в изобилии в течение зеленый чай " [91]. Черный и красный чаи также содержат катехины, в том числе EGCG, а также эпикатехин, эпикатехин галлат и эпигаллокатехин. Эти три чаи исходят из листьев камелии sinenis завода, но различны в связи с переработкой и ферментацией. В результате производство, катехины охватывают лишь 3%-10% содержанием твердого черного чая, но 30%-42% зеленый чай " [91]. Катехины также найти во многих источниках пищи, включая фрукты, овощи, чай, вино, шоколад и др.); однако, EGCG практически эксклюзивный чай [92,93].

2.2.2. Epidemiological Data and Clinical Studies on EGCG

There is evidence for tea polyphenols to be the bioactive components contributing to the beneficial health effects observed in tea drinkers. Consumption of catechin-rich tea positively affected body weight, body-mass-index (BMI), waist circumference, body fat mass and subcutaneous fat of individuals following a 12 week intervention period [94]. Epidemiological observations highlight the association between heavy tea consumption and the apparent risk reduction in cardiovascular disease [95]. For example, tea consumption was found to be inversely associated with mortality due to all causes, including cardiovascular disease, in a study of 40,000 Japanese individuals. Lower risk of mortality was observed with consumption of greater than five cups of green tea per day in comparison to less than one cup per day [95]. Similarly, risk of developing hypertension in a Chinese population drinking 120–599 mL of tea per day was 46% lower than occasional tea drinkers and 65% lower when tea was consumed at a rate of 600 mL or more per day [96]. Tea consumption within elderly populations, as observed in participants of the Zutphen Elderly Study and the Rotterdam Study, is inversely related to mortality from coronary heart disease and incidence of a first myocardial infarction, with the risk of coronary heart disease and myocardial infarction being lower in heavy tea drinkers [97,98,99]. The inverse association of green tea intake in these studies and the incidence of cardiovascular disease might be associated with the decrease in triglycerides, total and LDL cholesterol as well as HDL cholesterol increase observed in tea drinkers [100]. A compilation of epidemiological studies examining green tea intake and cardiovascular risk revealed that of the 30 studies examined, 17 showed significant benefits of green tea consumption, 11 indicated no effects and the remaining studies documented negative effects [101,102]. Studies revealing negative or no effects of tea intake might be due to lack of consideration of other lifestyle factors and diet and the addition of milk to tea which may diminish its protective effect. Furthermore, the kind, preparation and strength of tea might also contribute to the lack of cardioprotective effects [101,103,104].

2.2.2. Эпидемиологические данные и результаты клинических исследований в отношении EGCG
Существуют доказательства полифенолы чая, чтобы быть биологически активных компонентов, способствующих полезны для здоровья эффекты, наблюдаемые в пьет чай. Потребление катехин-богатой чайной положительно повлияли на вес тела, body-mass-index (ИМТ), окружность талии, жировая масса тела и подкожно-жировой клетчатки лица после 12 недели вмешательства период [94]. Эпидемиологические наблюдения выделить ассоциации между тяжелыми потребление чая и очевидное снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний [95]. Например, потребление чая оказалась обратно пропорционально связаны с уровнем смертности по всем причинам, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний, в исследовании 40 000 японских лиц. Низкий риск смертности наблюдалось при потреблении более пяти чашек зеленого чая в день по сравнению с менее чем одна чашка в день [95]. Аналогичным образом, риск развития артериальной гипертонии в китайское население питьевой 120-599 мл чая в день 46% ниже, чем иногда пьет чай и 65% ниже, когда чай употребляли в размере 600 мл или более в день [96]. Потребление чая в течение пожилого населения, как это наблюдается при участников Zutphen пожилых исследования и Роттердамской исследования, находится в обратно пропорциональной зависимости смертности от ИБС и частоты первого инфаркта миокарда, риск ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда на более низком уровне, в тяжелых пьет чай [97,98,99]. Обратная ассоциация зеленый чай, потребление в этих исследованиях и заболеваемости сердечно-сосудистых заболеваний может быть связано с уменьшением триглицеридов, общего холестерина и ЛПНП, а также холестерина ЛПВП увеличение наблюдается в пьет чай [100]. Сборник эпидемиологических исследований, направленных на изучение потребление зеленого чая и риска сердечно-сосудистых заболеваний, показало, что 30 изучала, 17, показали значительные преимущества потребление зеленого чая, 11 указано никаких эффектов и остальные исследования документально негативных последствий [101,102]. Исследования показывают негативное или нет эффект чая доза может быть из-за отсутствия учета других факторов образа жизни и диеты и добавление молока в чай, который может уменьшить его защитный эффект. Кроме того, рода, подготовка и крепость чая также может привести к отсутствию кардиопротективный эффект [101,103,104].

2.2.3. Mechanism of Action of EGCG—Cell and Animal Studies

The major tea polyphenol, EGCG, demonstrates beneficial cardiovascular effects, including: protection from endothelial dysfunction, hypertension, cardiac hypertrophy, cardiac cell damage and injury. Experimental studies demonstrate the anti-hypertensive effects of tea and its major catechin, EGCG. Blood pressure of SHRs was attenuated following black or green tea consumption likely through modulation of the production of eNOS and NO, increasing bioavailability of NO to improve endothelial dysfunction and mediate vasodilation [38,105]. EGCG treatment of human endothelial cell lines enhanced eNOS mRNA production and facilitated a 60% increase in NO levels [106]. Stimulation of NO production involves inhibition of p38 MAPK phosphorylation and a H₂O₂ mediated activation of fyn, a Src family kinase that activates PI3 kinase/Akt and ultimately eNOS synthesis [33,107,108]. EGCG stimulation of NO via PI3 kinase induction was also shown in a study involving isolated mesenteric vascular beds (MVB) from SHRs wherein, the vasodilatory effect of EGCG was abolished after treatment with both a NO synthase inhibitor (l-NAME) and a PI3 kinase inhibitor (wortmannin) confirming the mechanism of action for EGCG [109]. The activation of PI3 kinase and p38 MAPK by EGCG also results in the upregulation of Nrf2 and activation of ERK 1/2, leading to an increase in the synthesis of HO-1 which in turn provides protection from H₂O₂ mediated oxidative stress and restricts expression of VCAM-1 [110,111,112]. Experimental models of atherosclerosis display upregulated inflammatory markers, including C-reactive protein (CRP), which is present in atherosclerotic lesions. Expression of CRP, a reliable marker of inflammation, was lower in animals subjected to an atherogenic diet supplemented with EGCG [113].

Rats fed a high-cholesterol diet exhibit poor lipid profiles, including high levels of serum and hepatic cholesterol, LDL and triglycerides along with low levels of HDL. Recovery of these lipid parameters were observed with green tea supplementation [114,115]. EGCG appears to affect cholesterol synthesis via the inhibition of hydroxyl-3-methyl-glutaryl-CoA (HMGR) activity, the rate-limiting enzyme in cholesterol synthesis [116]. Further, consumption of tea containing 58% EGCG reduced fatty plaque coverage within the aorta of ApoE-deficient mice [114]. EGCG treatment inhibited PKC and ERK 1/2 signaling pathways subsequently suppressing proliferation of VSMCs exposed to high glucose; EGCG also limits the migration of VSMCs, by inhibiting the activity of MMP-2 and MMP-9 [117,118,119]. Specifically, EGCG inhibits the activity of MMP-2 by blocking the activation of its catalytic subunit to reduce its gelatinolytic activity [119,120]. Platelet aggregation is repressed by EGCG by inhibiting p38 MAPK and ERK 1/2 while stimulating tyrosine phosphorylation of Syk and the adaptor protein SLP-76, which are requirements for intracellular Ca²⁺ elevation and platelet aggregation via the PKC pathway [121]. Synthesis of TXA₂, is also inhibited by EGCG [122]. Synthesis and secretion of ET-1 is regulated by the transcription factor, FOXO1, which binds to the promoter of ET-1 to facilitate activation. This process is impeded when FOXO1 is phosphorylated by AMP kinase and Akt rendering it incapable of activating ET-1. The inactivation of FOXO1 occurs through cytoplasmic targeting, upon treatment of endothelial cells with EGCG [123].

EGCG can attenuate cardiac hypertrophy, myocyte hypertrophy and fibrosis developing from aorta constriction. EGCG has been shown to further prevent increases in left ventricular dimensions as well as improve systolic dysfunction that is apparent in aortic-constricted animals [124]. Cardiac hypertrophy is accompanied by generation of ROS as is evident by increases in MDA and reductions of endogenous antioxidant enzymes including SOD and GPx; EGCG recovered these parameters indicating its potential role as an antioxidant to combat oxidative stress injuries related to cardiac hypertrophy [125]. In addition to cardiac hypertrophy, the progression of the pathophysiology of atherosclerosis via ROS production is significantly diminished with EGCG exposure. In response to oxidized LDL, EGCG exposure minimizes the activation of NFκB and p38 MAPK pathway via NADPH oxidase and Lox-1 expression [126]. Impairments of the coronary artery blood supply results in I/R injury, also accompanied by oxidative stress. Isolated rat hearts undergoing I/R injury exhibit increases in lipid peroxidation and decreases in mitochondrial and cytoplasmic SOD (Mn-SOD, Cu/Zn-SOD) and catalase levels [127]. Features characteristic of apoptosis were evident in perfused left ventricular tissue of male rats, including increases in cleaved caspase-3 and Bax, and decreases in Bcl-2 proteins. EGCG protected from subsequent apoptosis following I/R injury by regulating the Bcl-2/Bax ratio and blocking the cleavage of caspase-3 [127,128]. Moreover, in cardiac myocytes, EGCG impaired STAT-1 phosphorylation which is involved in I/R induced apoptosis thereby protecting from cell death and improving recovery [129]. EGCG perfusion increases coronary blood flow by means of decreasing LDH levels, reducing infarct size, and improving ventricular function [127,130]. Cardiac necrosis and stunning of the heart post-reperfusion were reduced when EGCG was administered at time of reperfusion [130]. An interesting recent study investigating the impact of EGCG on I/R injury revealed that higher doses did not equate to greater protection, indicating the importance of dosing to achieve optimal cardiovascular protection [128]. Injury to the myocardium following I/R is exemplified by neutrophil infiltration leading to an exaggerated oxidative stress response and an increase in infarct size, an indirect result of cardiac myocyte release of proinflammatory cytokines, such as TNFα and IL-6 [131]. EGCG reduced expression of IL-6 and TNFα in a model of I/R injury by inhibiting NFκB [132]. Additionally, EGCG has been shown to reduce the migration of neutrophils in a cell culture model [133,134]. Experimentally induced myocardial infarction leads to diminished endogenous antioxidants and antioxidant enzymes as well as increased plasma lipid peroxides and uric acid in animals; supplementation with EGCG reversed the effects thereby aiding in the protection against myocardial infarction injury [135].

The observations highlighted above illustrate the cardioprotective qualities of EGCG and suggests its potential use as a protective agent in the prevention and improvement of cardiovascular disease.

3. 
   Механизм действия EGCG-Cell " и " исследования на животных
   Основные чайного полифенола, EGCG, демонстрирует выгодно сердечно-сосудистые эффекты, в том числе: защита от эндотелиальной дисфункции, гипертония, гипертрофия сердца, сердечных клеток от повреждения и травмы. Экспериментальные исследования показывают, гипотензивный эффект чая и его основных катехин, EGCG. Кровяное давление SHRs был разрежен следующие черный или зеленый чай, потребление, скорее всего, через модуляции производства енос и нет, увеличивается биодоступность не к эндотелиальной дисфункции и посредником вазодилатацию [38,105]. EGCG лечения эндотелиальных клеток человека линии, увеличенные енос мРНК производства и способствовало 60% - ное увеличение никаких уровней [106]. Стимулирование производства не подразумевает угнетение p38 MAPK фосфорилирования и H2O2 опосредованной активации фюн, киназы семейства Src, который активирует PI3-киназы/Akt и, в конечном счете, енос синтеза [33,107,108]. EGCG стимуляция не через PI3-киназы индукции было также показано в исследовании с участием изолированные мезентериальных сосудов кровати (МВС) с SHRs при этом вазодилатирующим эффектом EGCG был упразднен после лечения с ингибитор NO-синтазы (l-NAME) и PI3-киназы ингибитора (wortmannin), подтверждающего механизм действия для EGCG [109]. Активация PI3-киназы и p38 MAPK по EGCG также результатов в регуляция, регулируемый белком nrf2 и активация ERK 1/2, что приводит к увеличению синтеза HO-1, который, в свою очередь, обеспечивает защиту от H2O2 опосредованное окислительного стресса и ограничивает выражение VCAM-1 [110,111,112]. Экспериментальные модели атеросклероза дисплей upregulated маркеров воспаления, в том числе C-реактивного белка (СРБ), который присутствует в атеросклеротических поражений. Выражение CRP, надежным маркером воспаления, была ниже у животных, подвергнутых на атерогенной диете с EGCG [113].
   

Крыс кормили с высоким содержанием холестерина в рационе демонстрируют слабый липидного профиля, в том числе высокий уровень в сыворотке крови и печени холестерина, ЛПНП и триглицеридов, наряду с низким уровнем холестерина ЛПВП. Восстановление этих параметров липидного наблюдались с зеленым чаем добавок [114,115]. EGCG-видимому, влияют на синтез холестерина через ингибирование гидрокси-3-метил-glutaryl-КоА (HMGR) деятельности, ограничивая скорость ферментов в синтезе холестерина [116]. Далее, потребление чая, содержащий 58% EGCG снижение жировой налет покрытия аорты ApoE-дефицитных мышей [114]. EGCG лечения приостанавливают PKC и ЭРК 1/2 сигнальных путей впоследствии подавлении пролиферации VSMCs воздействию высокого содержания глюкозы; EGCG также ограничивает миграцию VSMCs, путем ингибирования активности ММП-2 и ММП-9 [117,118,119]. В частности, EGCG ингибирует активность ММП-2, блокируя активации ее каталитической субъединицы, чтобы уменьшить его gelatinolytic деятельности [119,120]. Агрегации тромбоцитов является репрессированного EGCG, подавляя p38 MAPK и ЭРК 1/2 стимулируя процессы фосфорилирования тирозина Syk и адаптер белка SLP-76, в котором действуют требования для внутриклеточного Са2+ высоты и агрегации тромбоцитов через PKC пути [121]. Синтез TXA2, также ингибируется EGCG [122]. Синтез и секрецию ET-1 регулируется фактора транскрипции, FOXO1, который связывает промоутер ET-1, чтобы способствовать активации. Этот процесс тормозится, когда FOXO1 фосфорилирован AMP киназы и Akt делая его неспособным к активации ET-1. Инактивация FOXO1 происходит через цитоплазматической таргетирования, при лечении эндотелиальных клеток с EGCG [123].

EGCG может смягчить сердца гипертрофия, myocyte гипертрофия и фиброз развивается сужение аорты. EGCG, как было показано в дальнейшем предотвратить увеличение левого желудочка размеры, а также улучшению систолической дисфункции, что проявляется в аорто-суженные животных [124]. Гипертрофия сердца сопровождается генерации АФК, как свидетельствует увеличение и сокращение " MDA эндогенных ферментов, включая антиоксидантный СОД и GPx; EGCG восстановлены эти параметры, указывающие его возможной роли в качестве антиоксиданта для борьбы с окислительным стрессом травм, связанных с гипертрофией сердечной [125]. В дополнение к гипертрофия сердца, прогрессирование патофизиологии атеросклероза посредством производства рос значительно уменьшится с EGCG экспозиции. В ответ на окисленных ЛПНП, EGCG сводит к минимуму воздействия активации NFκB и путь p38 MAPK через НАДФН-оксидазы и Lox-1 выражение [126]. Нарушения коронарного кровоснабжения приводит I/R травм, а также в сопровождении окислительного стресса. Изолированного сердца крысы, перенесших I/R травмы экспонат увеличение перекисного окисления липидов и уменьшается в митохондриальной и цитоплазматических СОД (Mn-СОД, Cu и Zn-СОД) и каталазы уровнях [127]. Особенности, характерные для апоптоза были очевидны в перфузионного левого желудочка ткани крыс-самцов, в том числе увеличение расщепляется каспазы-3 и Bax, и уменьшается в Bcl-2. EGCG защищены от последующих апоптоза следующих I/R травм, регулируя Bcl-2/бакс отношение и блокирование расщепления каспазы-3 [127,128]. Кроме того, в сердечной мускулатуре, EGCG нарушениями STAT-1 фосфорилирования, что участвует в Я/R апоптоза, защищая тем самым от гибели клеток и улучшения восстановления [129]. EGCG перфузии, увеличивает коронарный кровоток путем снижения уровня ЛДГ, уменьшая Размер инфаркта, и улучшение функции желудочков [127,130]. Некроз сердечной и потрясающих сердца после реперфузии сокращались, когда EGCG назначался на время реперфузии [130]. Интересное недавнее исследование с целью изучения влияния EGCG на I/R травматизма показал, что более высокие дозы не следует приравнивать к большей защите, что указывает на важность дозирования для достижения оптимальной защиты сердечно-сосудистой [128]. Повреждение миокарда следующих I/R примере нейтрофильная инфильтрация, ведущих к преувеличенной реакции окислительного стресса и увеличение определение размера инфаркта, косвенным результатом сердечной myocyte высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как TNFα и IL-6 [131]. EGCG снижение экспрессии IL-6 и TNFα в модели I/R травмы, подавляя NFκB [132]. Кроме того, EGCG было показано, уменьшить миграцию нейтрофилов в клеточной культуры модели [133,134]. Экспериментально вызванных инфарктом миокарда приводит к уменьшению эндогенных антиоксидантов и антиоксидантных ферментов, а также повышает уровень в плазме липидные пероксиды и мочевой кислоты в животных; в качестве добавки EGCG отменил эффекты, тем самым способствуя защите от инфаркта миокарда, травмы [135].

Наблюдения подчеркивали выше, иллюстрируют кардиопротекторными свойствами EGCG и предполагает возможность его применения в качестве защитного средства в профилактике и оздоровлению сердечно-сосудистых заболеваний.

2.2.4. EGCG in Cardiovascular Aging

The most abundant catechin in green tea is EGCG. EGCG has been found to exert cardioprotective effects in several studies [95,136,137,138]. In a longitudinal study in 2006, Kuriyama et al., discovered that cardiovascular disease associated mortality was greatly reduced in older adults consuming five or more cups of green tea every day [95]. EGCG was found to reduce cardiomyocyte apoptosis by inhibiting telomere attrition [139] and attenuated left ventricular remodeling, probably by decreasing oxidative stress [124,140,141]. EGCG was also found to improve endothelial function in patients with cardiovascular disease [136]. Similar findings amongst different cohorts have been summarized in a recent review [142]. EGCG reduces inflammation by indirectly regulating angiotensin II and consequently, NFκB. Other targets impacted by EGCG in smooth muscle cells (SMC) include IκB kinase, cJun, AP1, FAS receptor, STAT1, catalase, HO-I, and Nrf2 in endothelial and SMC. EGCG treatment also impacts migration and proliferation of SMC, thereby reducing progression of artherosclerosis. The mechanism for inhibition is believed to be EGCG incorporation into various cell compartments. EGCG has been shown to cause a G1 arrest by inhibiting cyclins D1 and E. Additionally, EGCG has also been shown to inhibit PCNA. Platelet function is also modulated by EGCG through regulation of PDGF. PDGF regulates several mitogenic genes such as ERK1/2, cFOS and EGR1. Factors down regulated in the inflammation pathway include TNFα, IL-12p40, p38 MAPK. All of this downregulation is accomplished through ERK1/2 activation, which breaks down IκBα and NFκB activation [33]. Endothelial function is improved by modulation of eNOS. Vasorelaxation is seen in both an NO dependent and an NO independent manner accompanied by an increase in cGMP levels [136]. The P13-Akt pathway is implicated along with estrogen receptor (ER) mediated pathways but no receptor for tea catechins or polyphenols have been identified in the cardiovascular system. Moreover, dietary intervention of aged Fischer 344 rats with EGCG was also found to lower the age-related oxidative damage in these animals by reducing oxidative stress, maintaining mitochondrial integrity while significantly declining the plasma level of 8-hydroxy-2′ deoxyguanosine, a critical biomarker of oxidative stress [143]. Most of the evidence of EGCG’s antithrombotic activity comes from in vitro evidence. Multiple factors are attributed to the potential for EGCG as an anti-thrombolytic factor such as lower levels of platelet activation factor (PAF), the inhibition of related acetyl transferases, inhibition of thrombin induced phosphorylation of p38MAPK and ERK1/2, the inhibition of tyrosine phosphorylation of several platelet proteins, and reduction of intracellular Ca²⁺ level associated fibrinogen binding in platelets [33]. The impact of EGCG in mitigating cardiovascular disease development and in retardation of cardiovascular aging is unquestionable and its potential benefits as a component of daily diet cannot be overstated.

4. 
   EGCG сердечно-сосудистых заболеваний, старения
   

Наиболее распространенным в зеленом чае катехин-это EGCG. EGCG был найден оказывать рассматриваются результаты нескольких исследований [95,136,137,138]. В продольном исследовании, в 2006 году, Kuriyama et al., обнаружил, что сердечно-сосудистых заболеваний и смертность резко снижается у пожилых людей, потребляющих пять и более чашек зеленого чая каждый день [95]. EGCG уменьшало кардиомиоцитов ингибирование апоптоза теломер истощение [139] и ослабленных ремоделирования левого желудочка и, скорее всего, окислительный стресс [124,140,141]. EGCG также было установлено, улучшают функцию эндотелия у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [136]. Аналогичные выводы среди различных возрастных когорт были обобщены в недавнем обзоре [142]. EGCG уменьшает воспаление косвенно регулирующих ангиотензина II и, следовательно, NFκB. Других целей влияние EGCG в клетки гладких мышц (SMC) включают IκB киназы, cJun, AP1, FAS-рецептора, STAT1, каталаза, хо-я, и, регулируемый белком nrf2 в эндотелиальных и SMC. EGCG лечения также воздействие миграции и пролиферации SMC, тем самым снижая прогрессирование artherosclerosis. Механизм ингибирования считается, что EGCG включение в различных клеточных компартментах. EGCG было показано, что причиной G1 ареста за счет ингибирования cyclins D1 и E. кроме того, EGCG также было показано, подавляют PCNA. Функция тромбоцитов также влияет EGCG через регулирование PDGF. PDGF регулирует несколько митогенной гены, такие как ERK1/2, финансовых директоров и EGR1. Факторы вниз регулируются воспаление пути включают TNFα, IL-12p40, p38 MAPK. Все это подавление осуществляется через ERK1/2 активации, который расщепляет IκBα и NFκB активации [33]. Эндотелиальная функция улучшена путем модуляции енос. Vasorelaxation рассматривается в качестве не зависимого, и не дает образом сопровождается повышением уровня цгмф [136]. В P13-Akt пути замешана вместе с рецептор эстрогена (ER) опосредованного пути, но нет рецептора для катехины чая или полифенолы были выявлены сердечно-сосудистой системы. Кроме того, диетического вмешательства в возрасте Фишер 344 крыс с EGCG также оказалось ниже возрастных окислительного повреждения в этих животных за счет уменьшения окислительного стресса, поддержание митохондриальной целостности, при этом значительно снижается плазменная уровне 8-гидрокси-2' deoxyguanosine, критический биомаркеров окислительного стресса [143]. Большинство доказательств EGCG в антитромботическая активность исходит от in vitro доказательств. Несколько факторов относятся к потенциала для EGCG, как анти-тромболитическая такой фактор, как снижение уровня фактора активации тромбоцитов (PAF), ингибирование, связанных с ацетил-трансферазы, угнетение тромбина индуцированных фосфорилирования p38MAPK и ERK1/2, ингибирование фосфорилирования тирозина несколько тромбоцитов белки, и снижение внутриклеточного Са2+ уровень, связанный связывания фибриногена в тромбоцитов [33]. Влияние EGCG в смягчении развития сердечно-сосудистых заболеваний и в замедление старения, сердечно-сосудистой не вызывает сомнения, и его потенциальные выгоды как компонент ежедневного рациона невозможно переоценить.

2.3 Curcumin

2.3.1. Dietary Sources of Curcumin

The polyphenol, curcumin, is the active component of turmeric, a common Indian spice, derived from the rhizome of the Curcuma longa plant [144,145]. Curcumin is the most abundant constituent of turmeric; comprising approximately 2%–5% of the compound [146].

2.3.2. Epidemiological Data and Clinical Studies on Curcumin

Clinical studies of volunteers on a week-long regimen of curcumin (500 mg) had decreased lipid peroxides and total serum cholesterol, and increased serum HDL levels [147]. Similarly, patients with acute coronary syndrome administered low doses of curcumin at 15 mg, three times daily for 2 months had greater reductions in LDL and greater elevations in HDL levels. However, triglyceride levels were higher compared to basal levels with the moderate dose of 30 mg, three times daily for 2 months, having a minimalist effect on increased levels [148].

2.3 Куркумин
2.3.1. Пищевые источники Куркумин
Полифенолов, куркумин, активный компонент куркумы, общий индийских специй, производный от корневища из Curcuma longa завод [144,145]. Куркумин-это наиболее распространенный учредительных куркумы, состоящий примерно 2%-5% соединения [146].
2.3.2. Эпидемиологические данные и результаты клинических исследований в отношении Куркумин
Клинические исследования добровольцев на недельный режим куркумин (500 мг) снизилась липидные пероксиды и общего холестерина в сыворотке крови, увеличение содержания в сыворотке крови липопротеидов высокой плотности (ЛВП [147]. Аналогичным образом, пациенты с острым коронарным синдромом вводят малые дозы куркумин при дозе 15 мг три раза в день в течение 2 месяцев было более значительное снижение ЛПНП и больших высотах в ЛВП. Однако, уровни триглицеридов были выше, чем уровень базальной с умеренной дозе 30 мг три раза в день в течение 2 месяцев, имея в минималистском влияние на повышение уровня [148].

2.3.3. Mechanism of Action of Curcumin—Cell and Animal Studies

Turmeric extract can influence the characteristic hypercholesterolemic effects of atherosclerosis reproduced in experimental models [149]. Rabbits administered a low dose (1.66 mg/kg body weight) of turmeric extract had a decreased susceptibility of LDL peroxidation, decreased total plasma cholesterol including lowered levels of LDL, triglycerides and phospholipids [149]. Further studies involving Curcuma longa extract supplementation in rabbits consuming an atherogenic diet revealed lessened plasma lipid peroxidation and fewer fatty streak lesions in the aorta. Additionally, α-tocopherol levels were greater with curcumin supplementation indicating the enhancement of endogenous antioxidant mechanisms [150]. This study also demonstrated the importance of dosing in the effectiveness of curcumin to attenuate cardiovascular complications since higher doses were not as effective as lower doses [149,150]. In addition, curcumin treatment of LDL-receptor knockout mice (LDL-KO) fed a high cholesterol diet increased plasma HDL and decreased LDL. Further, atherosclerosis biomarkers including atherogenic index, percent HDL:total cholesterol and ApoB:ApoA-1 ratio improved with curcumin treatment [151]. Atherosclerotic lesions subject to infiltration of lipids as well as the presence of ICAM-1 and VCAM-1 within aortic fatty plaques were detected in untreated LDL-KO mice consuming a high cholesterol diet but absent in mice administered curcumin [151]. In an alternate model, consumption of a high fat diet in hamsters demonstrated lower levels of free fatty acid, total cholesterol, triglyceride and leptins when supplemented with curcumin as well as elevations of plasma of HDL, apolipoprotein and paraoxonase activity [152].

Endothelial dysfunction modeled in porcine coronary arteries was attenuated with curcumin addition through impeding the homocysteine-induced impairment of endothelial-dependent vasorelaxation and eNOS levels as well as reducing superoxide anion production [153]. Curcumin relaxed pre-constricted porcine coronary arterial rings only in rings with intact endothelium and not when an inhibitor of NO synthesis, l-NNA (N-nitro-l-arginine) was introduced [154]. Furthermore, curcumin reduced transcript levels of TNFα receptors, diminished nuclear translocation of NFκB affecting gene regulation, and reduced TNFα-induced expression of adhesion molecules characteristic of atherosclerosis such as ICAM-1, MCP-1 and IL-8 mRNA and protein, as well as monocyte adhesion to HUVECs [145]. Curcumin also attenuates phosphorylation of PKB and ERK1/2 in VSMCs as well as inhibited c-Raf and insulin-like growth factor type 1 receptor (IGF-1R), all necessary for ET-1 activation thereby showing potential to modulate ET-1 effects in vascular physiology [155].

Curcumin possesses antioxidant properties that protect against oxidative effects on proteins and lipids [156]. Intracellular ROS levels within TNFα-stimulated HUVECs were attenuated with curcumin treatment [145]. Antioxidant abilities of curcumin were demonstrated in rats undergoing Adriamycin-induced myocardial toxicity [157]. Increased levels of lipid peroxidation products and catalase activity, in addition to, decreased myocardial glutathione and GPx activity, accompanied myocardial toxicity in Adriamycin treated rats; the group receiving curcumin therapy did not present with ECG abnormalities seen with their Adriamycin-treated counterparts nor did they have increased serum lipid peroxides and lipid peroxidation products. Curcumin augmented the endogenous antioxidant systems as confirmed by increased glutathione levels, glutathione peroxidase activity and reduced catalase activity [157]. In addition, protection of aortic endothelial cells against H₂O₂ induced oxidative stress is mediated by a concentration- and time-dependent induction of HO-1 by curcumin, protection from cell injury and protein oxidation [158].

Remodeling of vasculature after injury can have pathogenic consequences leading to cardiovascular complications. Growth factors, including platelet-derived growth factor (PDGF), play an important role in vascular remodeling [159]. PDGF-stimulated VSMC migration, proliferation, cytoskeletal reorganization and collagen synthesis were inhibited with curcumin treatment. Mediation of remodeling events by curcumin is done through blockage of signaling events including: PDFGF receptor binding, increased phosphor-tyrosine levels on PDGF-receptor β, and phosphorylation of downstream effectors: Erk1/2 and Akt [159].

High cholesterol-induced VSMC proliferation was modeled via administration of Chol:MβCD, a water-soluble cholesterol, to primary rat VSMC. Chol:MβCD causes VSMC proliferation and downregulates caveolin-1, an important regulator of cell proliferation via MAPK signaling. Suppression of ERK signaling was observed following curcumin treatment and cell cycle arrest occurred at the G1/S phase to inhibit VSMC proliferation [160]. LOX-1, an oxidized LDL receptor, and angiotensin II type 1 receptor (AT1R) are involved in hypertrophy of cardiac myocytes [161]. AngII is thought to activate AT1R to upregulate LOX-1 and influence oxidative stress production via NADPH oxidase and NF-κB activation to ultimately influence cardiac myocyte hypertrophy. Curcumin treatment blocks AngII-stimulation of AT1R and LOX-1, ROS generation, upregulation of NADPH oxidase and expression of redox-sensitive, NFκB. Interestingly, curcumin treatment alone attenuated basal levels of ROS, NADPH oxidase and expression level of NF-κB [161].

Protective effects of curcumin have been demonstrated in a case of MI. Microarray analysis identified differential expression of genes in rats undergoing coronary artery ligation and those administered curcumin before surgery [162]. Specifically, differences were observed in expression of genes involved in cytokine-cytokine receptor interaction, focal adhesion, apoptosis and extracellular matrix (ECM) receptor interaction. Differential expression is important since cytokine-cytokine receptors affect heart failure, ECM components are elevated in atherosclerotic lesions and focal adhesions have a role in post-MI remodeling. Biomarkers for MI, creatine kinase and lactate dehydrogenase (LD), were also elevated in coronary artery ligated rats but reversed in rats administered curcumin prior to surgery [162].

In summary, curcumin, the polyphenol common to the Indian spice, turmeric, demonstrates beneficial health effects in the prevention of cardiovascular disorders as well as attenuating factors involved in the pathophysiology of cardiovascular disease. The protective effects of curcumin imply that supplementation within the diet can be beneficial for cardiovascular health.

3. 
   Механизм действия Куркумин-Cell " и " исследования на животных
   

Экстракт куркумы может повлиять на повышенным уровнем холестерина, характерные последствия атеросклероза воспроизведена в экспериментальных моделях [149]. Кролики приеме низких доз (1.66 мг/кг веса тела), экстракт куркумы было снижение чувствительности окисления липидов, ЛПНП, снижение общего холестерина плазмы, в том числе снижению уровня ЛПНП, триглицеридов и фосфолипидов [149]. Дальнейшие исследования с участием Curcuma longa экстракт добавки кроликов употреблять атерогенной диете выявлены недостачи перекисного окисления липидов в плазме и меньше жирных подряд поражений аорты. Кроме того, Альфа-токоферол уровни были выше, с куркумин добавок с указанием укреплению внутреннего антиоксидантные механизмы [150]. Это исследование также продемонстрировало важность дозирования в эффективности куркумин ослабление сердечно-сосудистых осложнений, поскольку более высокие дозы были не столь эффективны, как более низких дозах [149,150]. Кроме того, куркумин лечения ЛПНП-рецепторов нокаутных мышей (LDL-KO) ФРС высокий уровень холестерина в рационе повышает уровень в плазме ЛПВП и ЛПНП снизился. Далее, атеросклероз биомаркеров в том числе индекса атерогенности, % HDL:общего холестерина и ApoB:Апд-1 улучшился с куркумой лечения [151]. Атеросклеротические поражения учетом инфильтрации липидов, а также наличие ICAM-1 и VCAM-1 в течение аорты жировые бляшки были обнаружены в неочищенных LDL-ко мышей потребляя высоким холестерином диета, но отсутствует в мышей вводят куркумин [151]. В альтернативной модели потребления высоким содержанием жиров в хомяки продемонстрировано ниже уровня свободных жирных кислот, уровень общего холестерина, триглицеридов и leptins в сочетании с куркумой, а также фасады ЛПВП в плазме, аполипопротеина и активностью параоксоназы [152].

Эндотелиальная дисфункция, смоделированных в свиного коронарных артерий был разрежен с куркумой дополнение через препятствующие гомоцистеина-индуцированной обесценение эндотелийзависимой vasorelaxation и енос уровнях, а также снижение супероксид анион-производство [153]. Куркумин спокойной pre-суженные свиного ишемическая кольца только в кольца с интактными клетками эндотелия и не тогда, когда ингибитор синтеза NO, l-нна (N-нитро-l-аргинина) был введен [154]. Кроме того, куркумин снижение расшифровка уровней TNFα рецепторы, снижения ядерной транслокации NFκB, влияющих генной регуляции и снижение TNFα-индуцированной экспрессии адгезивных молекул характеристика атеросклероза например, ICAM-1, MCP-1 и IL-8 мРНК и белка, а также моноцитарно адгезия к HUVECs [145]. Куркумин также ослабляется фосфорилирования ПКБ и ERK1/2 в VSMCs а также ингибирует c-Раф и инсулиноподобного фактора роста 1 типа рецепторов (IGF-1R), все необходимые для ET-1 активации показывая, таким образом, потенциал для модуляции ET-1 эффектов в физиологию сосудов [155].

Куркумин обладает антиоксидантными свойствами, которые защищают от окислительное воздействие на белков и липидов [156]. Внутриклеточных АФК уровнях в пределах TNFα-стимулированной HUVECs старались ослабить с куркумой лечения [145]. Антиоксидантной способности куркумин были продемонстрированы в крыс, перенесших Адриамицина-индуцированной перенесенного отравления [157]. Повышение уровня продуктов перекисного окисления липидов и активности каталазы, кроме того, снизилась инфаркт глутатиона и GPx деятельности, сопровождается перенесенного отравления в Адриамицин крыс; в группе, получавшей куркумин-терапия не присутствующих на ЭКГ видели своими Адриамицин обращались коллеги не имели увеличение содержания в сыворотке крови липидные пероксиды и продуктов перекисного окисления липидов. Куркумин дополненной эндогенный антиоксидант систем, что подтверждается увеличилось производство глутатиона, глутатион-пероксидаза, активность и снижение активности каталазы [157]. Кроме того, защита аорты эндотелиальных клеток против H2O2 индуцированного окислительного стресса при концентрации и зависящие от времени индукции HO-1 куркумин, защита от повреждения клеток и окисления белков [158].

Ремоделирования сердечно-сосудистой после травмы может иметь патогенных последствия, ведущие к сердечно-сосудистых осложнений. Факторы роста, в том числе тромбоцитарного фактора роста (PDGF), играют важную роль в ремоделирование сосудов [159]. PDGF-стимулированной VSMC миграции, распространения, реорганизации цитоскелета и синтез коллагена были заторможены с куркумой лечения. Посредничество реконструкции событий куркумин делается через завал сигнальных событий, в том числе: PDFGF лиганд-рецепторных взаимодействий, увеличилось фосфор-тирозин уровней на PDGF-рецепторов, бета -, и фосфорилирования вниз по течению эффекторов: Erk1/2 и Akt [159].

Высокий уровень холестерина-индуцированной VSMC распространения был смоделирован с помощью администрации Чхор:MβCD, растворимые в воде холестерина, в первичных культурах VSMC. Чхор:MβCD причины VSMC распространения и downregulates кавеолин-1, важный регулятор пролиферации клеток через MAPK сигнализации. Подавление ЭРК сигнализации наблюдалось следующее куркумин лечения и клеточного цикла произошло на G1/S-фазы, чтобы препятствовать VSMC пролиферации [160]. LOX-1, окисленные ЛПНП рецепторов, и ангиотензина II рецепторов 1 типа (AT1R) участвуют в гипертрофия сердечной мускулатуре [161]. AngII мысли, чтобы активировать AT1R к upregulate LOX-1 и влияние окислительного стресса производства через НАДФН-оксидазы и NF-κB активации, чтобы в конечном счете влияют на сердечную myocyte гипертрофии. Куркумин очистных блоков AngII-стимулирование AT1R и LOX-1, АФК поколения, регуляция НАДФН-оксидазы и выражение редокс-чувствительный, NFκB. Интересно, что куркумин только в лечении ослабленных базального уровня продаж (ROS), НАДФН-оксидазы и уровня экспрессии NF-κB [161].

Защитные эффекты куркумин было продемонстрировано в случае с ми. Анализа микрочипов, выявленных в дифференциальной экспрессии генов у крыс, перенесших аортокоронарное перевязки и те назначают куркумин перед операцией [162]. В частности, различия наблюдались в экспрессии генов цитокинов, участвующих в-рецепторов цитокинов взаимодействия, Фокусное адгезии, апоптоз и внеклеточного матрикса рецепторных взаимодействий. Дифференциальная экспрессия очень важно, поскольку цитокин-цитокиновых рецепторов влияет на сердечную недостаточность, ECM компоненты возведен в атеросклеротических поражений и Фокусное спаек, играют важную роль в пост-ми ремоделирования. Биомаркеры для ми, креатинкиназы и лактатдегидрогеназы (LD), были также повышены в коронарной артерии перевязывали крыс, только в противоположную сторону крыс вводят куркумин до операции [162].

В резюме, куркумин, полифенолов, общих для индийских специй, куркума, демонстрирует благотворные последствия для здоровья, в профилактике сердечно-сосудистых расстройств, а также смягчающих факторов, участвующих в патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний. Защитный эффект означает, что куркумин добавок в рационе питания может быть полезно для сердечно-сосудистых заболеваний.

2.3.4. Curcumin in Cardiovascular Aging

First identified as an anti-inflammatory agent in 1995, curcumin’s ability to suppress inflammation by regulation of multiple cytokines such as beta-site APP-cleaving enzyme 1 (BACE-1), C-reactive protein (CRP), connective tissue growth factor (CTGF), endothelial leukocyte adhesion molecule-1 (ELAM-1), histone acetyl transferase (HAT), hypoxia inducible factor (HIF), ICAM-1, lipid peroxidation (LPO), MMPs, NFκB, ornithine decarboxylase (ODC), signal transducers and activator of transcription protein (STAT), TNFα, VCAM-1, vascular endothelial growth factor (VEGF), amongst others is evidence of the considerable potential for this polyphenol as a cardioprotective agent. In an extensive review published by Aggarwal and Harikumar in 2009 [163], the authors identified multiple sources of research that demonstrated physiological phenomena attributed to the role of curcumin in regulating the aforementioned factors. Some notable cardioprotective features of curcumin are inhibition of high glucose-induced foam cell formation by inhibition of NFκB, the inhibition of induced migration, proliferation and collagen synthesis in cultured VSMCs, the prevention of isoproterenol-induced myocardial infarction, decrease in the LPO of liver microsomes and mitochondria, inhibition of LDL oxidation, reduction of oxidative stress and reduction of aortic fatty streaks. Additionally, curcumin has been shown to decrease the levels of O²⁻, XO, MPO and LPO in myocardium elevated the levels of GPx, SOD, CAT and GST, inhibits the development of atherosclerosis in ApoE/LDLR-DKO mice, attenuates global cardiac I/R injury; decreases myocardial MMP-9, IL-6, MCP-1, TNFα, decreases plasma IL-8, IL-10, and cardiac troponin 1 and decreased apoptosis in cardiomyocytes and myocardial Myeloperoxidase (MPO). A detailed list of targets for curcumin as well as an extensive list of effect of curcumin on neurodegenerative, cardiovascular, neoplastic, pulmonary, metabolic, and autoimmune diseases is well documented [163]. A recent study supports the role for curcumin as a novel supplemental therapy for treatment of vascular aging by attenuating arterial stiffening and endothelial dysfunction preferentially in older mice [164]. In another study on postmenopausal women, curcumin ingestion for 8 weeks improved endothelial function as measured by flow mediated dilation [165]. Also, curcumin has been shown to mitigate cardiotoxicity due to adriamycin based anti-cancer treatments. An increase in cellular GST and reduced peroxidation of lipids due to curcumin’s ability to scavenge ROS has been attributed to this phenomenon. In the case of older patients with a co-morbidity of diabetes and cardiomyopathy, curcumin down regulates NOS and NO production by chelating NO₂, an intermediate in production of NO. Abnormal accumulation of various connective tissue constituents in aging endothelia is a consequence of unstable lysosomal membranes. Curcumin reportedly stabilizes lysosomal membranes and decreases the activity of lysosomal acid hydrolases. It has additionally been suggested that curcumin may modulate hypertrophy in the aging heart by inhibiting the Adenoviral transcription co-activator, p300 [166].

The curcumin rich spice turmeric, prominently used in Indian cooking, is a promising candidate to aid in the healthy aging of the cardiovascular system.

4. 
   Куркумин сердечно-сосудистых заболеваний, старения
   

Впервые идентифицирована в качестве противовоспалительного агента в 1995 году, куркумин способность подавлять воспаление постановлением несколько цитокины, такие как бета-сайта APP-бытийной фермента 1 (BACE-1), C-реактивного белка (СРБ), соединительной ткани фактора роста (CTGF), эндотелиальная молекулы адгезии лейкоцитов-1 (ELAM-1), гистон ацетил-трансферазы (HAT), гипоксия индуцируемого фактора (ФОМС), ICAM-1, перекисного окисления липидов (пол), Ммпс, NFκB, орнитин-декарбоксилазы (ODC), преобразователей сигналов и активатора транскрипции белка (STAT), TNFα, VCAM-1, роста эндотелия сосудов фактор (VEGF), среди прочего, является свидетельством значительного потенциала для этой полифенола как кардиопротекторным агента. В обширном обзоре, опубликованном Аггарвал и Harikumar в 2009 [163], авторы выделили несколько источников исследования показали, что физиологических явлений, приписываемых роль куркумин в регулировании указанных факторов. Некоторые заметные рассматриваются особенности куркумин являются угнетение высокого содержания глюкозы индуцированных пены образование клеток путем ингибирования NFκB, торможению миграции, вызванной, распространения и синтез коллагена в культивируемых VSMCs, профилактики изопротеренол-индуцированной инфаркт миокарда, снижение пол в микросомах печени и митохондрий, ингибирования окисления ЛПНП, снижение окислительного стресса и уменьшение аорты жирные полосы. Кроме того, куркумин было показано, что снижение уровня О2-, XO, MPO и пол в миокарде повышенные уровни GPx, СОД, CAT и GST, тормозит развитие атеросклероза в ApoE/LDLR-ГКО мышей, ослабление глобального сердечной I/R травмы; уменьшается инфаркт ММП-9, IL-6, MCP-1, TNFα, уменьшает плазменный IL-8, IL-10, и сердечный тропонин 1 и снизился апоптоза в клетках и инфаркт Myeloperoxidase (MPO). Подробный список задач куркумин, а также обширный список эффект куркумин на неврологических, сердечно-сосудистых, опухолевых, легких, метаболический, и аутоиммунных заболеваний хорошо документирована [163]. Недавнее исследование поддерживает роль для куркумин, как роман дополнительной терапии для лечения старения сосудов, ослабляя артериальной жесткости и эндотелиальной дисфункции преимущественно в старых мышей [164]. В ходе другого исследования женщин в постменопаузе, куркумин приеме внутрь в течение 8 недель улучшение функции эндотелия, как измеряется поток опосредованное дилатации [165]. Кроме того, куркумин, как было показано, чтобы смягчить миелотоксическое из-за адриамицин на основе противоракового лечения. Увеличение сотовой GST и снижение перекисного окисления липидов из-за куркумин способность удалять ROS были приписаны к этому явлению. В случае пожилых пациентов с сопутствующих заболеваний, диабета и кардиомиопатии, куркумин вниз регулирует нос и не производство хелатирующих NO2, заготовки для производства нет. Аномальные скопления различных соединительной ткани трехсторонних участников в области старения endothelia является следствием неустойчивого лизосомальных мембран. Куркумин, по сообщениям, стабилизирует лизосомальные мембраны и снижает активность лизосомальных кислоты, ферменты. Это кроме того, было предложено, что куркумин может модулировать, гипертрофия старения сердца, подавляя Аденовирусные транскрипции co-активатор, p300 [166].

В куркумин богатые spice куркума, заметно используется в индийской кулинарии, является перспективным кандидатом для помощи в здоровое старение и сердечно-сосудистой системы.

2.4 Quercetin

2.4.1. Dietary Sources of Quercetin

Quercetin, a polyphenol belonging to the flavonoid group is found in a wide variety of fruits and vegetables. Apples and onions, having a concentration of 4.57 mg/100 g and 22 mg/100 g respectively, are the significant sources of this flavonoid in the Western diet [167]. In case of onions, it has been shown that the different colored onions, yellow, red, pink or white, have varied amounts of quercetin and that the storage temperature affects the amount of this phenolic [168]. The yellow Sweet Savannah onion had the highest amount of quercetin (286 mg/kg) while white onions had negligible amounts of quercetin [168]. Interestingly, the largest amount of quercetin is found in capers 233 mg/100 g, and it is also found in cocoa powder at 22 mg/100 g [167]. Broccoli and green and black tea are also sources of quercetin [167]. Plums also contain quercetin, it being the most prominent polyphenol accounting for about two-thirds of the polyphenolic content found in this fruit; the quantities vary based on the cultivar tested in the study by Mubarak et al. in 2012 [169]. The amount of quercetin in the 29 cultivars tested in Mubarak’s study ranged from 9 mg/kg to 239.8 mg/kg. Plums also contain the glycoside of quercetin called Rutin ranging from 9.5 g/kg to 63.9 mg/kg [169]. Quercetin is also found in mulberry leaves, a medicinal plant used in China and Japan to aid in blood pressure reduction [170].

4. 
   Кверцетин
   2.4.1. Пищевые источники Кверцетин
   

Кверцетин, полифенол, принадлежащих группы флавоноидов встречается в самых разнообразных фруктов и овощей. Яблоки и лук, имеющих концентрацию 4.57 мг/100 г и 22 мг/100 г, соответственно), являются важными источниками этого флавоноида в Западной диеты [167]. В случае лук, было показано, что различные цветные лук, желтый, красный, розовый или белый, имеют разнообразное количество кверцетина и что Температура хранения влияет на размер этой фенольных [168]. Желтый сладкий Саванна лук имел наибольшее количество кверцетина (286 мг/кг), в то время как белый лук имели незначительное количество кверцетина [168]. Интересно, что наибольшее количество кверцетина находится в каперсами 233 мг/100 г, и он также содержится в какао-порошок на 22 мг/100 г [167]. Брокколи и зеленый и черный чай, а также источники кверцетин [167]. Сливы также содержат кверцетин, что является наиболее выдающихся полифенол, на которую приходится около двух третей полифенольных Контента, найденного в этот фрукт; количества варьироваться в зависимости от сорта испытаны в исследовании Мубарак et al. в 2012 году [169]. Количество кверцетина в 29 культиваров Мубарака в исследовании, колебался от 9 мг/кг в 239.8 мг/кг. Сливы также содержат гликозид кверцетин, рутин, называемый в диапазоне от 9,5 г/кг до 63.9 мг/кг [169]. Кверцетин также найти в листья тутового дерева, лекарственное растение используется в Китае и Японии для помощи в артериального давления, уменьшение .

2.4.2. Epidemiological and Clinical studies with Quercetin

Intriguingly, a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study involving human patients with stage 1 hypertension has shown that treatment with high dose quercetin led to a reduction in systolic, diastolic and mean arterial pressure, suggesting the potential for quercetin to be used therapeutically in the treatment of early stage hypertension. Subjects were given 730 mg/day of quercetin for 28 days with findings compared to placebo and those subjects who were stage 1 hypertensive displayed a significant reduction in their systolic and diastolic blood pressure by 7 ± 2 mmHg and 5 ± 2 mmHg respectively. This clearly suggests that quercetin may be a viable therapeutic option in early hypertension [171].

Moreover, quercetin was studied in an at-risk population of overweight or obese individuals aged 25–65 years of age with metabolic syndrome traits, for its effect on blood pressure, lipid metabolism, along with markers of oxidative stress, inflammation and body composition. This double-blind, placebo controlled cross-over trial randomized patients to 150 mg quercetin/day versus placebo for a 6-week treatment period followed by a 5 week wash-out period. This study revealed that quercetin significantly reduced systolic blood pressure in all subjects by 2–6 mmHg, by 2–9 mmHg in the hypertensive subgroup, and by 3–7 mmHg for those patients aged 25–50 years. Furthermore, quercetin treatment significantly reduced the concentration of oxidized LDL without any detrimental effect on serum electrolytes, hematology, or liver and kidney function [172]. Taken together, this clinical study suggests that quercetin supplementation at 150 mg/day may therapeutically alter systolic blood pressure and reduce the concentration of oxidized LDL in a patient profile that is significantly at risk for cardiovascular disease.

2. 
   Эпидемиологические и клинические исследования с Кверцетин
   

Интригующе, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, перекрестное исследование с участием человека пациентов с гипертония 1 показало, что лечение с высокой дозой кверцетин привело к снижению систолического, диастолического и среднего артериального давления, предполагающая потенциал для кверцетин, используемых в лечебных целях при лечении ранних стадий гипертонической болезни. Испытуемым давали 730 мг/сут кверцетина в течение 28 дней с выводами по сравнению с плацебо и те предметы, которые были этап 1 гипертонической показала значительное снижение их систолическое и диастолическое артериальное давление, 7 Б 2 и 5 мм рт. ст. б 2 мм рт. ст., соответственно. Это убедительно свидетельствует о том, что кверцетин может быть жизнеспособным возможность лечения в ранней гипертонии [171].

Кроме того, кверцетин, был изучен в подвергающегося риску населения с избыточным весом или ожирением лиц в возрасте 25-65 лет с метаболическим синдромом черты, из-за его влияния на артериальное давление, нарушение липидного обмена, наряду с маркеров оксидативного стресса, воспаление и состав тела. Это двойное слепое, плацебо-контролируемых cross-over trial рандомизированных пациентов 150 мг, кверцетин/сут и плацебо, в течение 6-недельного периода лечения с последующим 5-недельный смыванию период. Это исследование показало, что кверцетин значительно снижение уровня систолического артериального давления по всем предметам по 2-6 мм рт. ст., 2-9 мм рт. ст в гипертонической подгруппы, и 3-7 мм рт. ст. - для тех пациентов в возрасте 25-50 лет. Кроме того, кверцетин лечения значительно уменьшается концентрация окисленных ЛПНП без какого-либо негативного влияния на электролитов сыворотки, гематологии, или функции печени и почек [172]. Взятые в совокупности, эти клинические исследования показывают, что кверцетин добавок в 150 мг/сут, возможно терапевтически alter систолического артериального давления и снижения концентрации окисленных ЛПНП в профиль пациента, что значительно риску сердечно-сосудистых заболеваний.

2.4.3. Mechanism of Action of Quercetin—Cell and Animal Studies

Quercetin can act as an indirect antioxidant, increasing the activities of phase 2 antioxidant enzymes GST, HO-1, NQO1 in cardiac ventricular myocytes isolated from WKY rats [173]. Using human umbilical vein endothelial cells, Balasuriya and Rupasinghe (2012) studied the effects of apple peel extracts rich in flavonoids and quercetin metabolites on ACE inhibition [174]. Interestingly, their work demonstrated that the flavonoid-rich apple peel extract as well as two quercetin metabolites inhibited ACE significantly with the flavonoids potentially acting as competitive inhibitors of ACE; notably, quercetin-3-O-glucoside and qyercetin-3-O-glucuronic acid significantly inhibited ACE [174].

Quercetin is a readily available flavonoid that has been suggested to be of benefit in ameliorating cardiovascular health via eNOS upregulation, and the reduction of oxidative stress [175]. Notably, studies involving rat aortic ring segments have demonstrated that quercetin treatment for 30 min enhanced relaxation of these aortic rings by virtue of NOS and endothelium derived hyperpolarizing factor. Moreover, this group demonstrated that bovine aortic endothelial cells, when treated with quercetin, exhibited an increase in intracellular calcium, eNOS phosphorylation and subsequent increase in NO. Taken together, these results suggest that quercetin induced phosphorylation of eNOS can increase availability of NO, thereby inducing protective vascular effects [176]. In vivo studies using SHRs have looked at the effects of quercetin administration on mean arterial pressure (MAP), heart rate and baroreflex sensitivity. SHR and their normotensive counterparts, the Wistar-kyoto rats (WKY), were treated with 2, 10 or 25 mg/kg/day oral quercetin or saline for 7 days. Notably, doses of 10 and 25 mg/kg/day were found to decrease MAP in SHR to 163 ± 4 and 156 ± 5 as compared to 173 ± 6 respectively with no change in WKY samples. Moreover, the dose of 25 mg/kg/day was found to decrease serum oxidative stress in SHR samples. This suggests that oral quercetin intake may play a protective role in decreasing blood pressure, perhaps via a mechanism linked to oxidative stress [177]. As Perez-Vizcaino et al. (2009) point out, quercetin has been studied in multiple rat models of hypertension and has been shown to induce a progressive and sustained reduction in blood pressure independently of the renin-angiotensin, oxidative stress or nitric oxide status without any effect in normotensive controls [178].

Lectin-like oxidized receptor 1 (LOX-1) is a receptor for oxidized LDL; activation of LOX-1 results in the subsequent increased expression of inflammatory cytokines as well as the decrease in the release of NO thereby disrupting the proper functioning of the endothelium [179]. LOX-1 is upregulated in physiologic circumstances highly linked to atherosclerotic disease such as hypertension, hyperlipidemia and diabetes [179]. Utilizing an in vitro model with Chinese hamster ovary cells expressing LOX-1, apple polyphenols inhibited uptake of oxidized LDL by 88%. Furthermore, SHR-SP rats were given oligomeric procyanidins purified from apples. At termination, the mesenteric artery of the rats displayed a significant reduction in the amount of lipid deposits in the arterial wall even in the context of a high fat diet [179]. Supplementation of diet in WKY rats with 0.5% quercetin, for 2 weeks resulted in altered serum lipid profile with an increase in LDL and decrease in HDL [180]. In ApoE deficient mice, a diet supplemented with Mulberry leaves (1%) reduced atherosclerotic lesions in the aorta by 40% as well as demonstrating a lag time in the onset of LDL oxidation [181]. Quercetin is also anti-atherosclerotic by inhibiting platelet aggregation [182]. In bovine aortic endothelial cells, treatment with mulberry leave extract inhibited the TNFα mediated activation of NFκB thereby repressing the inflammatory response, as well inhibiting the expression of LOX-1 [183]. Moreover, rabbits fed a high cholesterol diet (1% cholesterol supplement) displayed significant increases in CRP, total cholesterol, triglycerides and LDL, fibrinogen, nitrite, nitrate levels and a reduction in HDL levels [184]. Notably, administration of both high and low doses of apple juice, 10 mL and 5 mL respectively, lead to a decrease in total cholesterol, triglycerides, CRP, fibrinogen, and factor VII. On the other hand, 10 mL of apple juice supplementation lead to a significant decrease in LDL levels and an increase in the protective HDL levels. Taken together, these data suggest that apple juice supplementation may have a protective effect on the blood lipid profile in vivo [184]. Histologically, those groups supplemented with apple juice displayed a significant reduction in atherosclerotic lesions of the coronary arteries when compared to the high cholesterol diet group [184].

Quercetin treatment has been shown to prevent morphological and functional changes within organ systems such as blood vessels, kidney and heart secondary to hypertension. Quercetin also diminished the production of ROS associated with hypertension in the aforementioned rat models of the disease [185]. In Sprague Dawley rats undergoing myocardial I/R via coronary artery occlusion, infarct size was significantly reduced with quercetin treatment and inflammation was prevented by reduction of TNFα and IL-10 [186].

3. 
   Механизм действия Кверцетина-Cell " и " исследования на животных
   

Кверцетин могут действовать как косвенные антиоксидант, увеличение мероприятия фазы 2 антиоксидантных ферментов GST, HO-1, NQO1 в сердечных желудочков миоцитов изолированы от WKY крыс [173]. С использованием человеческих клеток эндотелия пупочной вены, Balasuriya и Rupasinghe (2012 г.) изучал влияние яблочную кожуру экстракты и богатые флавоноидами, кверцетин метаболитов на ингибирование АПФ [174]. Интересно, что их работа показала, что флавоноид богатых яблочную кожуру экстракта, а также два кверцетин метаболитов ингибирует АПФ значительно флавоноиды, действуя в качестве потенциально конкурентных ингибиторов АПФ, в частности, кверцетин-3-O-глюкозид и qyercetin-3-O-глюкуроновая кислота значительно ингибирует АПФ [174].

Кверцетин является легкодоступной флавоноид, что было предложено, чтобы быть полезным в деле улучшения здоровья сердечно-сосудистой через энос увеличение и уменьшение окислительного стресса [175]. В частности, исследования с участием крыс аортального кольца сегменты продемонстрировали, что кверцетин лечения в течение 30 мин полной релаксации этих аортального кольца в силу нос и эндотелия производных гиперполяризует фактор. Кроме того, у этой группы показали, что бычий аорты эндотелиальных клеток, при лечении кверцетин, наблюдалось увеличение внутриклеточного кальция, енос фосфорилирования и последующее увеличение нет. Взятые вместе, эти результаты позволяют предположить, что кверцетин индуцированных фосфорилирования енос может увеличить доступность нет, тем самым вызывая защитной сосудистых эффектов [176]. В исследованиях in vivo с помощью SHRs посмотрел на воздействие кверцетина Администрации на среднее артериальное давление (MAP), сердечного ритма и барорефлекторной чувствительности. SHR нормотензивных и их аналоги, Вистар-Киото крыс (WKY), лечили, 2, 10 или 25 мг/кг/день, пероральные кверцетин или солевого раствора в течение 7 дней. В частности, в дозах 10 и 25 мг/кг/день были найдены, чтобы уменьшить карту в SHR 163 ± 4 и 156 б 5 по сравнению с 173 ± 6, соответственно, без каких-либо изменений в WKY образцов. Кроме того, в дозе 25 мг/кг/сут, было обнаружено снижение в сыворотке окислительного стресса в SHR образцов. Это говорит о том, что оральные кверцетин потребление может играть защитную роль в снижении артериального давления, возможно, через механизм связан с окислительного стресса [177]. Как Перес-Вискаино et al. (2009 г.) указывают на то, кверцетин учился в нескольких модели крыс гипертонической болезни и, как было показано, чтобы вызвать постепенное и устойчивое снижение артериального давления независимо ренин-ангиотензин, окислительный стресс или оксида азота статус без какого-либо влияния в нормотензивных управления [178].

Лектин-как окисленных рецептора 1 (LOX-1) - рецептор для окисленных ЛПНП; активизация LOX-1 результаты в последующие повышенная экспрессия воспалительных цитокинов, а также снижение выпуска не нарушая тем самым надлежащее функционирование эндотелия [179]. LOX-1 upregulated в физиологических условиях сильно связан с атеросклеротическими заболеваниями, такими как гипертония, гиперлипидемия и диабета [179]. С использованием модели in vitro с клеток яичника китайского хомячка, выражая LOX-1, apple полифенолы подавлял поглощение окисленных ЛПНП-на 88%. Кроме того, ГТК-SP крыс были даны олигомерных процианидинов, очищенная от яблок. При прекращении действия брыжеечной артерии крысы показала значительное снижение в объеме жировые отложения в стенке артерии, даже в условиях с высоким содержанием жиров диеты [179]. Введение добавок в рацион WKY крыс с 0,5% кверцетин, в течение 2 недель, привели к изменению липидного профиля сыворотки с увеличением ЛПНП и снижение ЛПВП [180]. В ApoE дефицитных мышей, диете с Тутовых листьев (1%) снижение атеросклеротических бляшек в аорте на 40%, а также демонстрирует запаздывание начала окисления ЛПНП [181]. Кверцетин также анти-атеросклеротические ингибирование агрегации тромбоцитов [182]. В крупного рогатого скота аорты эндотелиальных клеток, лечение с тутового оставить экстракт не угнетали TNFα опосредованной активации NFκB тем самым подавляет воспалительные реакции, а также препятствуя выражением LOX-1 [183]. Кроме того, кроликов кормили высокий уровень холестерина в рационе (1% холестерина приложение) отображается значительный рост в ПКИ, общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, фибриногена, нитритов, нитратов и сокращение уровень ЛПВП [184]. В частности, администрация и высоких и низких доз яблочного сока, 10 мл и 5 мл, соответственно, привести к снижению общего холестерина, триглицеридов, СРБ, фибриноген, фактор VII. С другой стороны, 10 мл яблочного сока добавок приводят к существенному снижению уровня ЛПНП и повышение защитного ЛВП. Взятые вместе, эти данные свидетельствуют, что яблочный сок добавок может иметь защитный эффект на липидный спектр крови in vivo [184]. Гистологически, те группы, дополненной с яблочным соком показала значительное снижение атеросклеротического поражения коронарных артерий, при сравнении с высоким холестерином диета группы [184].

Кверцетин лечение было показано по предотвращению морфологические и функциональные изменения в органах и системах, таких как кровеносные сосуды, почки и сердце, вторичные гипертензии. Кверцетин также снизилось производство ROS, связанные с гипертензией в вышеупомянутой модели крыс заболевания [185]. В Спраг доули, перенесших инфаркт I/R через закупорки коронарных артерий, инфаркта Размер был значительно сокращен с кверцетин лечения и воспаление было предотвращено путем уменьшения TNFα и IL-10 [186].

2.4.4. Quercetin in Cardiovascular Aging

Quercetin is found in several different foods and it is one of the polyphenols that is not limited considerably in terms of bioavailability, evidenced by lower levels of peroxidation of plasma lipids. Consumption of quercetin in animal models as well as in humans correlated inversely to hypertension [171]. Quercetin appears to improve endothelial function in a NOS independent pathway [187]. Quercetin has anti-clotting abilities due to its ability to competitively bind plasminogen and also modulates plasmin concentration via urokinase plasminogen activator (uPA) modulation [188]. Quercetin’s anti-proliferative effect on vascular smooth muscle cells occurs primarily through inhibition of the JNK and AP-1 signaling pathways [185,189]. Quercetin has also been demonstrated to reduce ventricular hypertrophy, acting primarily to modulate Ang II [190,191]. Quercetin was also found to reduce cardiac myocyte apoptosis by preventing telomere shortening [139]. Thus, quercetin rich apples and onions can prove beneficial in protection of an aging cardiovascular system.

4. 
   Кверцетин сердечно-сосудистых заболеваний, старения
   

Кверцетин находится в разных продуктов, и это один из полифенолов, которые не ограничено значительно с точки зрения биодоступность, о чем свидетельствует ниже уровня перекисного окисления липидов плазмы крови. Потребление кверцетина на животных моделях, а также в организме человека коррелирует обратно к гипертонии [171]. Кверцетин-видимому, улучшать эндотелиальную функцию в нос независимого пути [187]. Кверцетин обладает анти свертывания способностей из-за его способности на конкурентной основе bind плазминогена, а также модулирует плазмина концентрации через урокиназы активатора плазминогена (УПА) модуляции [188]. Кверцетин в антипролиферативным эффектом на гладкие мышцы сосудов клетки происходит в основном за счет ингибирования JNK и AP-1 сигнальных путей [185,189]. Кверцетин также демонстрирует уменьшения гипертрофии желудочков, действуя в первую очередь для модуляции Ang II [190,191]. Кверцетин было также установлено, снижения сердечного myocyte апоптоза предотвращения укорочение теломер [139]. Таким образом, кверцетин богатые яблоки и лук может оказаться полезным в защиту стареющего сердечно-сосудистой системы.

жүктеу/скачать 1.75 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: