Catechin prodrugs and analogs: a new array of chemical entities with improved pharmacological and pharmacokinetic properties

Catechin prodrugs and analogs: a new array of chemical entities with improved pharmacological and pharmacokinetic properties.

Extensive research on tea catechins, mainly (-)-epigallocatechin gallate, has shown numerous health promoting effects. However, various clinical studies demonstrated several issues associated with tea catechins which account for their poor systemic bioavailability. In order to improve pharmacological activity and bioavailability of natural tea catechins, two major strategies have been adopted to date which include synthesizing catechin analogs/prodrugs and the development of novel drug delivery systems. In this review, we provide a detailed account of novel synthetic analogs/prodrugs as well as novel drug delivery approaches used for natural tea catechins to make them therapeutically potent drug-like molecules.

Обширные исследования о чае катехины, главным образом, (- )- эпигаллокатехин галлат, показал, способствующих укреплению здоровья многочисленных эффектов. Однако, различные клинические исследования показали несколько проблем, связанных с катехины чая, какой счет их низкой системной биодоступностью. В целях улучшения фармакологической активностью и биодоступность природных катехины чая, две основные стратегии были приняты в курсе, включают синтеза катехин аналогов/пролекарства и разработки новых систем доставки лекарств. В этом обзоре мы подробно рассказать о романе синтетические аналоги/пролекарства, а также новые лекарственные подходы, используемые для доставки природного катехины чая, чтобы сделать их терапевтически сильнодействующие наркотики, как и молекулы.

During the period of 2001–2010, 34 NP-based drugs were approved by the Food and Drug Administration (FDA) and over 100 new NP-derived compounds are in various stages of clinical development, reecting the importance of NP templates in drug development. Camellia sinensis (Theaceae) is a source of some highly bioactive compounds and has been extensively studied in last two decades. Green tea leaves are rich in catechins like (–)-epigallocatechin-3-gallate [(–)-EGCG], (–)-epigallocatechin [(–)-EGC], (–)-epicatechin-3-gallate [(–)-ECG], and (–)-epicatechin [(–)-EC].3 EGCG is found to be the most abundant of all catechinsand has proven to exhibit various pharmacological effects like the scavenging of free radicals, reduction in cancer mortality, reducing the risk of cardiovascular diseases, lowering of plasma cholesterol levels, decrease in fat absorption, improvement in type 2 diabetes, alleviating the effects of ageing, suppression of inammatory conditions, protection from neurodegenerative diseases, and antimicrobial activities.

Although catechins show an exciting array of pharmacological and therapeutic effects, these compounds suffer poor systemic bioavailability, poor membrane-permeability, instability under alkaline conditions, oxidative degradation, and metabolic transformations. These drawbacks are the major hindrance for these compounds to become drug-like molecules.

In order to solve such issues, two major strategies have been adopted to date which include the synthesis of catechin analogs/prodrugs and the development of novel drug delivery systems. Numerous reviews have been published to date, which were mainly focused on the anticancer potential of various catechin analogs. Considerable work in recent years has been focused on the structurally modied catechins describing improved pharmacokinetics and pharmacological potential. Furthermore, novel drug delivery strategies such as transdermal delivery and nanoparticle approaches have made catechins therapeutically potent chemical entities in the amelioration of disease conditions. This review explores comprehensively the chemistry, structure activity relationship (SAR), pharmacological activities and novel formulations of catechins and describes the bioavailability and toxicity issues associated with natural catechins due to their poor permeability and quick degradation.

В период 2001-2010 гг., 34 NP-препараты на основе были утверждены пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и более 100 новых NP-производных соединений находятся на разных стадиях клинических развития, реотражающая важность NP шаблонов в разработке лекарственных препаратов. Camellia sinensis (Theaceae) является источником некоторых высоко биологически активных соединений и была широко изучена в последние два десятилетия. Зеленый чай, листья богаты, как катехины (-)-эпигаллокатехин-3-галлат [(-)-EGCG], (-)-эпигаллокатехин [(-)-EGC], (-)-эпикатехин-3-галлат [(-)-ЭКГ], и (-)-эпикатехин [(-)-EC].3 EGCG признан наиболее распространенные из всех catechinsand зарекомендовала себя экспозиции различных фармакологических эффектов, как нейтрализации свободных радикалов, снижение смертности от рака, снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, снижает плазменный уровень холестерина, снижение всасывания жира, улучшение диабета 2 типа, смягчение последствий старения, подавление вammatory условиях защита от нейродегенеративных заболеваний, и противомикробным спорт и отдых.

Хотя катехины посмотреть захватывающее спектр фармакологических и терапевтических эффектов, эти соединения страдают бедные системная биодоступность, бедные мембранной проницаемости, нестабильность в щелочных условиях, окислительной деструкции и метаболических превращений. Эти недостатки являются существенным препятствием для этих соединений стать молекул.
В целях решения таких проблем, две основные стратегии были приняты в дату, которые включают в себя синтез катехин аналогов/пролекарства и разработки новых систем доставки лекарств. Многочисленные отзывы были опубликованы на сегодняшний день, которые были ориентированы в основном на противоопухолевого потенциала различных катехин аналогов. Значительная работа в последние годы была ориентирована на структурно modied катехины, описывающие улучшенными фармакокинетическими и фармакологический потенциал. Кроме того, роман доставки лекарств стратегий, таких как трансдермальной доставки и наночастиц подходы сделали катехины терапевтически сильнодействующих химических объектов в улучшении условий заболеваний. В этом обзоре всесторонне исследует в области химии, структуры и активности отношений (SAR), фармакологической активности и новых рецептур катехины и описывает биодоступности и токсичности вопросов, связанных с природными катехинов в связи с ухудшением их проницаемость и быстрая деградация.
3 In vitro and in vivo pharmacological effects of tea catechins

Extensive in vitro and in vivo experiments on green tea have been conducted over the last decade, especially on EGCG which provides the basic scientic evidence for the presumed chemopreventive, antimicrobial, and cardiovascular properties of green tea. The free radical scavenging activities of green tea and its catechins have been well studied. The prevention of free radical generation is attributed to the presence of a polyphenolic structure, especially catechol or pyrogallol moieties at the C-2 position of the dihyrobenzopyran nucleus. Sato & coworkers reported the structural characteristics of green tea polyphenols for scavenging the superoxide anion radical. It was observed that pyrogallol B-ring, electron withdrawing substituent and intramolecular hydrogen bonding are responsible for the radical scavenging activities. In addition to reactive oxygen species (ROS) scavenging, green tea catechins are also able to trap reactive carbonyl species (RCS) such as glyoxal (GO), methylglyoxal (MG), and 3-deoxyglucosone (3-DG).

Numerous preclinical studies on tea catechins and EGCG showed that these compounds have the potential to inhibit cell proliferation and induce apoptosis in a variety of cancer cells including colorectal cancer, lung cancer, breast cancer, head and neck tumor, prostate cancer, renal cell carcinoma, mouse embryonic broblast cell tumor, hypopharyngeal carcinoma, human osteogenic sarcoma, human epidermoid carcinoma,laryngeal squamous carcinoma cells, intestinal tumor, and nasopharyngeal carcinoma. The proposed mechanisms behind these effects include inhibition of tumor proteasome activity, inhibition of oncogene gene expression, and protection of DNA from damage in normal cells. Structure activity relationship studies of EGCG reported that the pyrogallol-type moiety on the B-ring is responsible for apoptosis induction. Moreover, the galloyl moiety on the D-ring is also crucial for the inhibition of fatty acid synthase leading to cytotoxicity in human cancer cells. In clinical trials, the effects of green tea have been evaluated in 60 patients with high grade prostate cancer. Among the 30 placebo treated subjects, 30% showed incidence, while only 3% incidence was reported among subjects treated with green tea. No signicant side effects or adverse effects were documented during the study. EGCG has also been reported to induce apoptosis in leukemic B-cells in the majority of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) in vitro. Shanafelt et al. conducted a phase I trial of 400 to 2000 mg capsules (twice a day) of polyphenon E in patients with CLL. The majority of patients showed reduction in absolute lymphocyte count (ALC) and/or lymphoadenopathy without any serious side effects.

Tea catechins are known to possess potent antibacterial activity. Among catechins, galloylated catechins such as EGCG and ECG were found to be more active than non-galloylated catechins against bacteria. In a study by Nakayama et al., the mechanism of the combined antibacterial effect of green tea extract (GTE) and NaCl against Stapylococcus aureus NBRC 13276 and Escherichia coli O157:H7 was investigated. It was suggested that aer treatment of 1 h, GTE was found to be more effective against S. aureus than E. coli 157:H7, and combined GTE/NaCl treatment caused greater cellular damage in S. aureus NBRC 13276 compared to E. coli O157:H7. The antipathogenic properties of green tea catechin EGCG have been studied at concentrations below the minimum inhibitory concentration (MIC; 539 # 22 mg mL#1) against enterohemorrhagic E. coli O157:H7. At 25 mg mL#1, the growth rate was not affected, but autoinducer 2 concentration, biolm formation, and swarm motility decreased to 13.2, 11.8, and 50%, respectively. Recently, the effect of EGCG on the morphological structure of Grampositive and Gram-negative bacteria was studied at sub-MICs. EGCG resulted in the formation of aggregates and microscale grooves in the cell envelopes of Gram-positive bacteria (S. aureus and Streptococcus mutans) and Gram-negative bacteria (Pseudomonas aeruginosa and E. coli), respectively. The antiviral activities of EGCG against HIV have received much attention. To understand the EGCG anti-HIV mechanism, molecular docking studies were performed. It was found that EGCG binds with CD4 in such a way that the calculated binding affinity of gp120 with the CD4–EGCG complex was negligible. Therefore, a favorable binding of EGCG with CD4 can effectively block gp120–CD4 binding.

The GTE has been proved to be effective in reducing the cardiovascular risk factors, including blood pressure, lowdensity lipoprotein (LDL) cholesterol and oxidative stress over a 3 month period. The oxidation of LDL was found to be critical for the initiation and progression of atherosclerosis. The daily intake of 400 mg catechin (equivalent to 6–7 cups of green tea) caused signicant reduction in oxidized LDL. Green tea catechins have also been reported to possess anti-obesity effects by reducing fat absorption and lipogenesis. Maki & co-workers observed a signicant reduction in abdominal fat and subcutaneous abdominal fat area during a controlled trial on 132 overweight or obese women over 12 weeks.

3 In vitro и in vivo Фармакологические эффекты катехины чая

Широкий in vitro и in vivo эксперименты по зеленого чая были проведены за последние десять лет, особенно на EGCG, который обеспечивает основные научныеc доказательства предполагаемой химические, антимикробных и сердечно-сосудистой свойства зеленого чая. Бесплатный антирадикальное деятельности зеленого чая и его катехины достаточно хорошо изучены. Предотвращение генерацию свободных радикалов приписывают наличие полифенольной структуры, особенно катехол или pyrogallol метаболитов в C-2 положение dihyrobenzopyran ядра. Сато и коллеги сообщили, структурные характеристики полифенолы зеленого чая для очистки супероксид анион радикал. Было отмечено, что pyrogallol B-кольцо, акцепторных заместителя и внутримолекулярных водородных связей несет ответственность за антирадикальное деятельности. Кроме активных форм кислорода (АФК) очистки, катехины зеленого чая также для перехвата реактивных карбонильных видов (RCS), таких как глиоксаля (GO), methylglyoxal (мг), и 3-deoxyglucosone (3-DG).

Катехины чая, как известно, обладают сильным антибактериальным деятельности. Среди катехины, galloylated катехины, таких как EGCG и ЭКГ оказались более активными, чем Курение на всей территории galloylated катехины против бактерий. В исследовании Накаяма et al., механизм комбинированный антибактериальный эффект экстракт зеленого чая (ГТД) и NaCl в отношении Stapylococcus aureus NBRC 13276 и Escherichia coli O157:H7 была исследована. Было высказано мнение, чтоer лечения 1 ч, GTE оказалась более эффективной в отношении S. aureus, чем кишечная палочка 157:H7, так и в сочетании ГТД/NaCl лечения вызвал повышение клеточных повреждений в S. aureus NBRC 13276 по сравнению с E. coli O157:H7. В antipathogenic свойства катехинов зеленого чая EGCG изучались в концентрациях ниже минимальной ингибирующей концентрации (МПК; 539 # 22 мг мл № 1) против энтерогеморрагическая E. coli O157:H7. В 25 мг / мл № 1, темпы роста не была затронута, но autoinducer 2 концентрации, биоlm образование, и Рой моторики снизилась до 13,2, 11.8, и 50%, соответственно. Недавно, эффект EGCG на морфологическую структуру грамположительных и грамотрицательных бактерий, которые затем учился в суб-Мики. EGCG привело к формированию агрегатов и микромасштабной канавки в клеточных оболочек грамположительных бактерий (S. aureus, Streptococcus mutans) и Грамотрицательные бактерии (Синегнойная и кишечная палочка), соответственно. В противовирусная активность EGCG против ВИЧ, получили большое внимание. Чтобы понять EGCG анти-ВИЧ механизм, молекулярный докинг исследования были выполнены. Было установлено, что EGCG связывает с CD4 таким образом, чтобы расчетные сродство gp120 с CD4-EGCG комплекс был незначительным. Таким образом, благоприятный привязки EGCG с CD4 может эффективно блокировать gp120-CD4 привязки.

GTE уже доказали свою эффективность в снижении сердечно-сосудистых факторов риска, в том числе артериального давления, lowdensity липопротеидов низкой (ЛПНП) и окислительного стресса в течение 3-месячного периода. Окисление липопротеинов низкой плотности был критическим для возникновения и прогрессирования атеросклероза. Суточная доза 400 мг катехин (эквивалент 6-7 чашек зеленого чая) вызвала значительныйне могу снижение окисленных ЛПНП. Катехины зеленого чая сообщали также обладают анти-эффекты ожирения уменьшая всасывание жиров и липогенеза. Маки & co-workers наблюдается значительныйне могу уменьшение подкожного жира в брюшной полости и брюшной жир районе в ходе контролируемого испытания на 132 избыточный вес или страдают ожирением женщин на протяжении 12 недель.
4 Bioavailability and toxicity issues of tea catechins

Numerous pharmacokinetic studies have reported the low bioavailability of green tea extract or pure EGCG.56 In Phase I clinical trials of EGCG, Pisters et al. reported that only a small percentage of orally administered catechin was available in the blood. The mean peak level of EGCG reached 0.17 mMaer 1.5 h with 2 cups of green tea and only 4 to 8% of the ingested EGCG was excreted in urine. In another study, with an oral dose of EGCG in the morning aer overnight fasting, the plasma concentration level decreased gradually in 24 h. The elimination half-life of EGCG was measured to be 3.4 # 0.3 h.58 The major factors inuencing the bioavailability of EGCG are:

1. Oxidative degradation: Tea catechins with a pyrogallol moiety on the B-ring possess a strong tendency to oxidize and form dimerized products which have relatively lower pharmacological potential compared to the parent molecule.

2. Gastrointestinal instability: Tea catechins, especially EGCG, are hydrolyzed to phenolic acids by the attack of intestinal bacteria.60 EGCG is highly incompatible with divalent cations such as Ca2+ and Mg2+. In the presence of milk, the vascular protective effect of EGCG is reduced.

3. Metabolic transformations: Tea catechins undergo phase-II biotransformations rapidly such as methylation, glucuronidation, and sulfation.62 Rapid methylation by catechol-Omethyltransferase (COMT) of EGCG results in a signicant reduction of the plasma EGCG concentration.

4. Poor permeability: Due to their hydrophilic nature, tea catechins do not cross cell membranes. Suganuma et al. reported the inability of EGCG to treat neurodegenerative diseases, due to its insignicant level in brain tissue.

5. Substrate of multidrug resistance-associated protein (MRP): Active efflux of EGCG and its methyl metabolites for MRP has been reported by Hong et al.

The normal intake of green tea is considered to be safe, however to obtain high plasma concentration of tea catechins, a large amount of tea consumption is necessary. Excess of caffeine intake is reported to slow down hippocampus-dependent learning and impair long-term memory in mice. Tea catechins have been shown to impede the absorption of iron supplements and certain medicines. The possible adverse effects associated with green tea is due to drug–green tea interactions. Green tea polyphenols blocked the proteasome inhibitory effects of bortezomib and other boronic acid-based drugs by green tea polyphenols. In a phase II trial of green tea in the treatment of metastatic prostate carcinoma, 69% of patients were reported for gastrointestinal and central nervous system (CNS) toxicity, while one patient exhibited severe confusion and grade IV toxicity. EGCG has also been reported to suppress hepatic gluconeogenesis and shows undesirable hypoglycemic activity by mimicking insulin action at high dosage.

Многочисленные исследования фармакокинетики сообщили низкая биодоступность экстракт зеленого чая или чисто EGCG.56 в фазе I клинических испытаний EGCG, Pisters et al. сообщается, что только небольшой процент перорально (катехин было в крови. Среднее значение пикового уровня в EGCG достиг 0.17 ММАer 1,5 ч с 2 чашки зеленого чая и только 4% до 8% в организм EGCG был экскретируется с мочой. В другом исследовании с пероральной дозы EGCG утромer ночь поста, уровень концентрации в плазме постепенно уменьшалась в 24 ч. Период полувыведения EGCG было измерено 3.4 # 0.3 h.58 основных факторов, влияющих на биодоступность EGCG:

1. 
   Окислительной деструкции: катехины чая с pyrogallol компонент B-кольцо иметь сильную тенденцию к окислению и формы dimerized продуктов, которые имеют относительно более низкую фармакологический потенциал по сравнению с исходной молекулы.
   

2. 
   Желудочно-кишечные нестабильности: катехины чая, особенно EGCG, гидролизованный к фенольных кислот атаке кишечника bacteria.60 EGCG высоко несовместимые с двухвалентных катионов Ca2+ и Mg2+. В присутствии молока, сосудистой защитный эффект EGCG уменьшается.
   

3. 
   Метаболических превращений: катехины чая проходят фазы-II biotransformations быстро, такие как метилирование, глюкуронизации, и sulfation.62 быстрым путем метилирования катехол-Omethyltransferase (КОМТ) EGCG существенных результатов вне могу снижение плазменного EGCG концентрации.
   

4. 
   Бедный проницаемость: из-за их гидрофильность, катехины чая не крест клеточных мембран. Suganuma et al. сообщили о неспособности EGCG для лечения нейродегенеративных заболеваний, из-за его insigniне могу уровня в ткани головного мозга.
   

5. 
   Субстрат множественной лекарственной устойчивости (млу-ассоциированных белков (MRP): активные истечения EGCG и метил его метаболитов для МСП сообщили Hong et al.
   

In order to improve the bioavailability issue of tea catechins, researchers have made numerous efforts. Many studies suggested oral intake of green tea or EGCG upon fasting prevents food incompatibilities. To reach a signicant plasma level of EGCG, it is preferred to have the rst oral dose at least 30 min before breakfast in the morning with overnight fasting, and a second dose in the aernoon with a fasting period of at least 4 h and at least 30 min before dinner. In another study, improvement in EGCG bioavailability was seen by using ascorbic acid, which is known to possess strong antioxidant activity.

Addition of sucrose resulted in enhanced efficacy by enhancing its intestinal absorption. Furthermore, Lambert et al. studied the effect of piperine on the bioavailability of EGCG in mice and found that piperine increased the absorption of EGCG by inhibiting its glucuronidation in the small intestines and inhibited gastric emptying along with impeded gastrointestinal transit. In addition to these efforts, scientists have also applied novel drug delivery methods such as transdermal delivery, nanoparticle formulations and prodrug approaches to improve the bioavailability of tea catechins, mainly EGCG, thereby reducing the toxic effects of high intake to provide desirable therapeutic effects.

5 стратегий для улучшения лечебных свойств катехины чая

В целях повышения биодоступности вопрос катехины чая, исследователи провели многочисленные усилия. Многие исследования показали, пероральный прием зеленого чая или EGCG на пост предотвращает пищевой несовместимости. Для достижения существенныхне могу плазменный уровень EGCG, он предпочел иметь первый пероральной дозы, по крайней мере, за 30 мин до завтрака утром, на ночь поста, а второй дозы-вernoon с поста период не менее 4 ч, и не менее 30 минут до ужина. В другом исследовании, улучшение EGCG биодоступность было увидеть с помощью аскорбиновой кислоты, которая, как известно, обладают сильными антиоксидантными свойствами.

Добавлением сахарозы привело к повышению эффективности путем расширения его всасыванию из кишечника. Кроме того, Ламберт et al. изучено влияние пиперина на биодоступность EGCG в мышей и обнаружили, что пиперина увеличение поглощения EGCG путем торможения его глюкуронизации в тонкого кишечника и ингибирует опорожнения желудка вместе с препятствовали желудочно-кишечного транзита. В дополнение к этим усилиям ученых, также применяются роман доставки лекарств, методов, таких как трансдермальной доставки наночастиц формулировки и пролекарства подходы к повышению биодоступности катехины чая, в основном EGCG, тем самым снижая токсические эффекты высокое потребление желательно, чтобы обеспечить терапевтический эффект.
5.1 Catechin prodrugs and analogs with anticancer activity

5.1.1 Catechin prodrugs. The prodrug approach is oven used to improve the oral bioavailability of drugs which are poorly absorbed through the gastrointestinal tract and also used to enhance drug targeting. In fact, approximately 20% of all small molecular drugs approved during the period of 2000–2008 were prodrugs. Poor absorption of tea catechins is predicted by “Lipinski's Rule of 5” as they have a large number of hydrogen bond donors (i.e., hydroxyl groups) and a large polar molecular surface area. Ester-based prodrugs result in occlusion of polar side chains, increasing hydrophobicity, and making hydroxyl groups unavailable for phase II biotransformation or oxidative degradation, thereby improving the bioavailability of drugs. Taking this into consideration, peracetate of (–)-EGCG (1) has been synthesized which was found to be six times more stable than (–)-EGCG under slightly alkaline conditions and showed greater efficacy for proteasome inhibition and cell death induction. The chemical structures of catechin prodrugs are shown in Fig. 4.

Peracetylation resulted in the improvement of the in vitro anticancer potency and in vivo bioavailability of EGCG. Prodrug 1 enhanced the cellular uptake and growth inhibitory activities, compared to EGCG, in both KYSE150 human esophageal squamous cell carcinoma cells (IC50 ¼ 10 versus 20 mM) and HCT116 human colon adenocarcinoma cells (IC50 ¼ 10 versus 20 mM). Aer oral administration of prodrug 1, the AUC0/N and t1/2 of plasma (240 and 220%), small intestine (280 and 240%), and colon (240 and 600%) have been increased compared to equimolar doses of EGCG.81 Further, prodrug 1 signicantly increased the sensitivity of 5-uorouracil-resistant hepatic carcinoma cells (BEL-7402/5-FU) towards 5-uorouracil and therefore, could be potentially useful as a reversal agent for drug-resistant tumor cells.

Moreover, prodrug 1 exhibited enhanced levels of proteasome inhibition, growth suppression, and apoptosis induction in human breast cancer MDA-MB-231 cells compared to natural (–)-EGCG in nude mice. The bioavailability as well as stability of EGCG was improved by using the prodrug of EGCG. Similar results were observed in nude mice with prostate cancer on treatment with produg 1. The decrease in tumor volume and suppression of serum prostate-specic membrane antigen (PSMA) level were found to be more pronounced in prodrug 1 treated mice in comparison to EGCG. Moreover, prodrug 1 appeared to have a slightly stronger inhibitory effect on tumor angiogenesis than EGCG. All these results indicate that prodrug 1 is more effective in suppressing the growth of prostate cancer than EGCG.

EGCG is relatively stable in acidic medium but degrades rapidly in neutral or alkaline conditions. To improve the stability and efficacy of EGCG, several racemic peracetate EGCG prodrugs 2–5 have been prepared as potent proteasome inhibitors.

It was observed that in neutral medium, prodrug 1 degrades much slower than EGCG. The prodrugs 2–5 inhibited tumor cellular proteasome activity with increased inhibition of tumor growth in comparison to unprotected compounds.

Moreover, the prodrugs 2–5 were also found to be much more potent inducers of apoptotic cell death than their unprotected partners, in leukemic (Jurkat T), solid tumor, and transformed cell lines.

Therapeutically potent chemopreventive agents can be obtained by improving the physical properties and pharmacokinetics of the catechins. New (–)-EGC prodrugs 6–9 have been designed by introducing various fatty acids at the C-3 hydroxyl group of (–)-EGC as an acyloxyl group to examine the inhibitory activity against activation of Epstein-Barr virus early antigen (EBV-EA). All prodrugs 6.9 were able to inhibit the activation of EBV-EA more strongly than (.)-EGC, regardless of straight or branched chain. Park et al. synthesized 3-O-acyl and alkyl-(.)-EC derivatives and screened them for anticancer activity using the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay against three cancer cell lines (PC3, SKOV3, and U373MG). Most of the derivatives possessed better anticancer activity than (.)-ECG, especially those compounds with C-8 and C-12 aliphatic side chains. The derivatives containing an alkyloxyl group exhibited signiс€cant anticancer activity, compared to acyloxy group containing derivatives.

Compound 10 (3-O-decyl-(.)-epicatechin) was reported to be the most potent of all the derivatives with IC50 values of 8.9, 7.9, and 6.4 mM against PC3, SKOV3, and U373MG cell lines, respectively.

The fatty acid conjugates of catechin improve the apoptosis inducing ability of EGCG. However, an optimal acyl-chain length of fatty acid is required for their activity in U937 cells. Among the synthesized fatty acid-catechin conjugates, (+)-catechin with 10 carbon fatty acid 11 was found to be most potent in inducing apoptosis in U937 cells. The treatment with conjugate 11 resulted in a signiс€cant increase in ROS formation, mitochondrial membrane potential loss, cytochrome c release, and activation of caspase-9 and caspase-3. In addition to this, conjugate 11 was reported to induce apoptosis in human colon cancer (HCT116) cells, while it exhibited resistance to human keratinocytes (HaCat). Matsubara et al. synthesized 3-Oacylcatechin derivatives (fatty acid conjugated catechins) and evaluated their effect on DNA polymerase and angiogenesis.

The 18 carbon fatty acid chain conjugate 12 was found to be the most potent DNA polymerase a and b inhibitor, with IC50 values of 9.4 and 14.1 mM, respectively, while the 14 carbon fatty acid chain conjugate 13 was the most potent human promyelocytic leukemia (HL-60) cell growth inhibitor. The antiangiogenic activity of acyl catechins was found to be greater than catechin and activity was dependant on the length of the fatty acid conjugated with catechin. Furthermore, acylation of EGCG using lipase-catalyzed trans-esteriс€cation enhanced the antitumor activities of EGCG. The 16 carbon fatty acid conjugate exhibited antitumor activity in vivo through induction of apoptosis by the inhibition of the epidermal growth factor receptor activity due to high membrane affinity independent of H2O2.90

The enzyme 5a-reductase converts circulating testosterone into 5a-dihydrotestosterone (DHT) which is associated with the normal growth, development, and function of the prostate.

1. 
   Катехин пролекарства и аналогов, обладающих противоопухолевой активностью
   5.1.1 Катехин пролекарства. Этот подход является пролекарством печи, используемые для улучшения биодоступность при пероральном приеме составляет препараты, которые плохо всасывается через желудочно-кишечный тракт, а также препарат используется для усиления адресности. В самом деле, приблизительно 20% всех малых молекулярных препаратов, утвержденных в течение периода 2000-2008 годов были пролекарства. Плохого усвоения катехины чая предсказывает “Липинский правило 5”, так как они имеют большое количество водородных связей доноров (т.е., гидроксильных групп) и большой Полярный молекулярной поверхности. На основе эфира пролекарства в результате закупорки полярных боковых цепей, повышение гидрофобность, и делая гидроксильных групп недоступным для II фазы биотрансформации или окислительной деструкции, тем самым улучшая биодоступность препаратов. Учитывая это, peracetate (-)-EGCG (1) был синтезирован который был найден в шесть раз более устойчив, чем (-)-EGCG под слегка щелочной среде и показал большую эффективность для протеасомы угнетение и гибель клеток индукции. Химической структуры катехин пролекарства, показаны на рис. 4.
   Peracetylation привело к улучшению in vitro противоопухолевой активности, так и in vivo биодоступность EGCG. Пролекарством 1 усиление сотовой поглощения и роста тормозящих деятельность, по сравнению с EGCG, как KYSE150 человека пищевода плоскоклеточная карцинома ячейки (IC50 ¼ 10 против 20 мм) и HCT116 толстой кишки человека клеток аденокарциномы (IC50 ¼ 10 против 20 мм). Вer перорального приема пролекарством 1, AUC0/N и t1/2 из плазмы (240 220%), тонкой (280 и 240%)и двоеточие (240 и 600%) возросли по сравнению с эквимолярных доз EGCG.81 дальше, пролекарством 1 существенныхзначительно повышает чувствительность, 5-uorouracil-упорный печеночных клеток карциномы (BEL-7402/5-фу) к 5-uorouracil и, следовательно, могут быть потенциально полезны как разворот агента по лекарственно-устойчивому опухоли клеток.
   

EGCG относительно стабилен в кислой среде, но быстро деградирует в нейтральной или щелочной среде. В целях повышения стабильности и эффективности EGCG, несколько рацемической peracetate EGCG пролекарства 2-5 были подготовлены, как мощный протеасомы ингибиторы.

Было отмечено, что в нейтральной среде, пролекарством 1 разлагается намного медленнее, чем EGCG. В пролекарства 2-5 ингибирует клеточные опухоли активности протеасомы с повышенной торможению роста опухоли в сравнении с незащищенных соединений.

Кроме того, пролекарства 2-5 также были найдены гораздо более мощными индукторами апоптотической гибели клеток, чем их незащищенные партнеров, в лейкозных (Jurkat T), эпилептических припадках, и трансформированных клеток.

Составные 10 (3-O-децил-(.)-эпикатехин) сообщалось, что наиболее мощным все производные финансовые инструменты, имеющие значения IC50 8,9, 7.9, и 6.4 мм против PC3, SKOV3, и U373MG клеточных линий, соответственно.

18 углеродные цепочки жирных кислот конъюгат, 12 был признан самым мощным ДНК-полимеразы a и b ингибитор, с IC50 значений 9.4 и 14,1 мм, соответственно, в то время как 14 углеродные цепочки жирных кислот конъюгат, 13 был самым мощным промиелоцитарного лейкоза человека (HL-60) ингибитор роста клеток. В антиангиогенная активность ацил катехины, оказалась большей, чем катехин и активности будет зависеть от длины жирные кислоты, конъюгированного с катехин. Кроме того, ацилирование EGCG помощью липазы-катализируемые транс-esteric евро катион усиленной противоопухолевое EGCG. 16 углерода жирные кислоты конъюгат выставлены противоопухолевой активностью in vivo с помощью индукции апоптоза ингибирования рецепторов эпидермального фактора роста активности из-за высокой мембраны сходство независимых H2O2. Фермента 5a-редуктазы преобразует циркулирующего тестостерона в 5a-дигидротестостерон (ДГТ), который связан с нормального роста, развития и функции предстательной железы.

Поэтому торможение DHT может обеспечить химиопрофилактики против рака предстательной железы. Катехины чая выставлены мощное торможение 5a-редуктазы в бесклеточном анализа, но не в целом-элементный анализ, возможно, из-за неспособности этих катехины, чтобы пересечь клеточных мембран, вследствие ферментных или неферментного изменения в химической структуре катехинов в целом-элементный анализ. Некоторые полиненасыщенных жирных кислот (Пнжк), таких как линоленовая кислота сообщается, 5a-редуктазы (IC50 ¼ 5-10 мм). Учитывая это, сопряженное с ЦЭУ и линоленовая кислота 15 был синтезирован и оценивается как 5a-реду ….. и т. д.

(часть статьи пропущена).

Several epidemiologic observations have indicated that tea catechins, especially EGCG, provide numerous health benefits but their low bioavailability and high rate of metabolism retard their ability to emerge as potent therapeutic agents. This review article demonstrated two major strategies used in recent years to solve issues related to erratic bioavailability and rapid metabolism. The structural modifications, number of analogs and prodrugs exhibited improved pharmacological as well as pharmacokinetic properties over natural catechins. The review suggests that the hydroxyl groups on ring A and B are essential for proteasome inhibition activity of EGCG. Therefore, possible modifications could be made on ring D so as to improve the efficacy and stability of natural catechins since hydroxyl groups on the ring are not essential for anticancer activity. The presence of fatty acid esters in catechins increases the antimicrobial and antiviral potential due to the increased membrane permeability.

жүктеу/скачать 1.75 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: