Эндокринология
Б. Экзогенный синдром Кушинга
жүктеу/скачать 7.68 Mb.
|
Б. Экзогенный синдром Кушинга (его называют также лекарственным, или ятрогенным) обусловлен длительным лечением глюкокортикоидами или другими стероидами, связывающимися с рецепторами глюкокортикоидов. Экзогенный синдром Кушинга может развиваться и после короткого курса лечения стероидами у больных с нарушениями периферического метаболизма стероидов (например, при гипотиреозе и заболеваниях печени). Отличительная черта экзогенного синдрома Кушинга — снижение уровня кортизола в сыворотке и моче из-за угнетения гипофизарно-надпочечниковой системы. Экзогенный синдром Кушинга встречается гораздо чаще, чем эндогенный: его доля среди всех случаев синдрома Кушинга составляет 60—80%. Диагностика и лечение экзогенного синдрома Кушинга не представляют трудности, поэтому далее в этой главе речь пойдет только об эндогенном синдроме. III. Клиническая картина А. Главные симптомы: 1. Ожирение туловища (имеется у 90% больных). 2. Артериальная гипертония (у 85%). 3. Нарушение толерантности к глюкозе (у 80%). 4. Лунообразное лицо, багровый румянец (у 80%). 5. Стрии красно-фиолетового цвета на животе, груди и внутренней поверхности бедер (у 65%). 6. Вирилизация (у 65%). 7. Нарушения менструального цикла (у 60%). 8. Гипотрофия мышц конечностей и живота (у 60%). 9. Петехии, кровоподтеки (у 40%). 10. Остеопороз (у 40%).
а. Методика. Пробу можно проводить амбулаторно. В 23:00 дают внутрь 1 мг дексаметазона. На следующее утро в 8:00 определяют концентрацию кортизола в сыворотке. б. Оценка результата. Концентрация кортизола > 10 мкг% свидетельствует о гиперкортизолемии; концентрация < 5 мкг% позволяет исключить гиперкортизолемию. Ложноположительные результаты встречаются при активации коры надпочечников, обусловленной депрессией, алкоголизмом или стрессом. Ложноотрицательные результаты встречаются у больных с нарушениями метаболизма дексаметазона (например, на фоне приема противосудорожных средств, ускоряющих распад дексаметазона).
а. 17-ГКС в моче. 17-ГКС — это любые стероиды, содержащие альфаOH-группу при C-17, в том числе кортизол и его предшественники. Содержание 17-ГКС в суточной моче повышено у 76—89% больных с синдромом Кушинга. Диагностическая ценность этого показателя ограничена, поскольку экскреция 17-ГКС зависит от веса и не вполне соответствует продукции кортизола. Тем не менее уровень 17-ГКС в моче определяют при проведении проб с дексаметазоном. б. Уровень свободного кортизола в моче точно соответствует содержанию свободного (не связанного с белками-переносчиками) кортизола в сыворотке и является самым надежным и ценным показателем скорости секреции этого гормона. Поскольку определяют именно кортизол, а не его метаболиты, суточные колебания экскреции метаболитов кортизола не влияют на результаты анализа. Уровень свободного кортизола в моче повышен примерно у 95% больных с синдромом Кушинга. Если за сутки экскретируется > 250 мкг кортизола, диагноз синдрома Кушинга не вызывает сомнений.
а. Методика. Секреция кортизола имеет импульсный характер, поэтому между 6:00 и 8:00 и между 22:00 и 24:00 берут многократные пробы с интервалами 30 мин. Кровь лучше брать с помощью постоянного венозного катетера. За 30 мин до взятия первой пробы нужно установить катетер и уложить больного на спину; во время исследования больной также должен лежать на спине. б. Оценка результатов. В норме средний уровень кортизола между 6:00 и 8:00 не менее чем на 50% превышает средний уровень между 22:00 и 24:00, причем это различие статистически достоверно. Проба весьма чувствительна: она выявляет даже незначительные нарушения ритма секреции кортизола у больных с легкой и умеренной гиперкортизолемией (когда уровень свободного кортизола в моче не превышает нормы) и позволяет отличить синдром Кушинга от состояний, сопровождающихся активацией коры надпочечников (при которых сохраняется нормальный суточный ритм секреции кортизола).
1) Снижение уровня 17-ГКС в моче на 3-и сутки более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем указывает на гипофизарный синдром Кушинга. В противном случае можно заподозрить надпочечниковый или эктопический синдром Кушинга. 2) Исключения: а) Эктопический синдром Кушинга, обусловленный АКТГ-секретирующим раком легкого (дексаметазон подавляет секрецию АКТГ клетками этой опухоли, поэтому уровень 17-ГКС в моче снижается). б) Парадоксальное повышение уровня 17-ГКС (наблюдается у 10—15% больных с гипофизарным синдромом Кушинга).
Взятие крови из левого и правого нижнего каменистого синуса позволяет до операции установить, где — в левой или правой половине гипофиза — расположена АКТГ-секретирующая аденома. Если отношение концентраций АКТГ 1,5, локализацию аденомы удается установить с точностью 85%. Таким образом можно выявлять и затем удалять даже очень маленькие опухоли, не поддающиеся визуализации с помощью КТ. 3. Возможности разных проб. Последовательность и число проб, необходимых для дифференциальной диагностики синдрома Кушинга, зависят от трудности задачи. Иногда эктопический и гипофизарный варианты синдрома удается дифференцировать уже на основании результатов короткой пробы с дексаметазоном, определения базального уровня АКТГ в плазме и результатов исследования локализации источника АКТГ (КТ, проба крови из нижних каменистых синусов). В других случаях для выяснения причины гиперкортизолемии требуется длинная проба с дексаметазоном либо катетеризация нижних каменистых синусов с определением уровня АКТГ после введения кортиколиберина. Надежность результатов всех этих проб зависит от множества причин. Например, при волнообразном течении синдрома (см. гл. 12, п. III.Е) необходимо повторять исследования через определенные промежутки времени. Депрессия, употребление алкоголя и стресс могут быть причинами ложноположительных результатов в пробах с дексаметазоном. Встречаются формы надпочечникового и эктопического синдрома Кушинга, при которых пробы с дексаметазоном дают ложноотрицательные результаты. В. Установление локализации основного патологического процесса 1. Гипофизарный синдром Кушинга а. Рентгенологическое исследование турецкого седла выявляет 10—15% опухолей гипофиза. б. КТ при разрешающей способности < 1 мм выявляет до 85% микроаденом при гипофизарном синдроме Кушинга. Однако к результатам КТ, свидетельствующим о наличии АКТГ-секретирующей аденомы, следует относиться с осторожностью. Диагноз должен быть подтвержден лабораторными исследованиями.
а. Исследование надпочечников нужно начинать именно с КТ, поскольку это неинвазивный метод. б. УЗИ брюшной полости позволяет определить, на какой стороне расположена опухоль надпочечника. в. В некоторых случаях МРТ дополняет результаты КТ, но при малых размерах опухоли надпочечника чувствительность этого метода не превышает чувствительности КТ. На T2-взвешенных томограммах удается различать рак и аденому надпочечников, что помогает определить объем хирургического вмешательства. КТ надпочечников нередко дает ложноположительные результаты, поэтому окончательный диагноз надпочечникового синдрома Кушинга должен быть подтвержден лабораторными исследованиями. При небольших опухолях надпочечников могут потребоваться специальные диагностические процедуры, такие, как ретроградная флебография надпочечников или сцинтиграфия с 131I-холестерином. 3. Эктопический синдром Кушинга. Рентгенологическое исследование грудной клетки выявляет опухоль легких примерно у половины больных (обычно овсяноклеточный рак легкого). С помощью КТ и МРТ удается выявить эктопические АКТГ-секретирующие опухоли легких у большего числа больных. Поэтому КТ и МРТ являются методами выбора. Секреция АКТГ некоторыми эктопическими опухолями (карциноид бронхов, медуллярный рак щитовидной железы) подавляется высокими дозами дексаметазона, т. е. эти опухоли имитируют гипофизарный синдром Кушинга. Поскольку такие опухоли поддаются хирургическому лечению, их выявление и визуализация — важная задача диагностики. V. Лечение А. Гипофизарный синдром Кушинга. В большей части случаев метод выбора — селективная транссфеноидальная аденомэктомия или гипофизэктомия. Селективное удаление микроаденом гипофиза приводит к ремиссии болезни в 85% случаев (до 93% при изолированных опухолях и менее 50% при их инвазивном росте). Взятие крови из левого и правого нижнего каменистого синуса позволяет установить, в какой половине гипофиза локализуется микроаденома, и в отдельных случаях выполнить гемигипофизэктомию. Смертность при гипофизэктомии и гемигипофизэктомии невысока, а осложнения (преходящий несахарный диабет, истечение СМЖ из носа, кровотечение) наблюдаются примерно у 5% больных. Рецидивы гиперкортизолемии после гипофизэктомии наблюдаются редко (в 5% случаев). При гипофизарном синдроме Кушинга можно применять и рентгеновское облучение гипофиза; это лечение особенно эффективно у молодых. Гиперкортизолемия полностью исчезает через 12—18 мес после облучения; для предупреждения рецидива опухоли и для лечения проявлений гиперкортизолемии назначают митотан внутрь в дозе 3 г/сут. Таким способом удается излечивать примерно 85% больных. Частота ремиссии после облучения у взрослых больных составляет только 20%, а у детей достигает 70—80%. После облучения протонами или альфа-частицами ремиссия наступает быстрее и наблюдается у большего числа больных. Б. Надпочечниковый синдром Кушинга 1. Одностороннюю аденому удаляют хирургически; частота ремиссий после операции высокая. Поскольку функция противоположного надпочечника у больных с односторонней аденомой подавлена, в течение нескольких месяцев проводят заместительную терапию глюкокортикоидами (см. гл. 12, п. XI.А.1.а). 2. Рак надпочечников. Метод выбора — хирургическое вмешательство. Лучше использовать чрезбрюшинный доступ, поскольку он позволяет оценить широту распространения опухоли и удалить пораженные органы. Если опухоль удалена не полностью или признана неоперабельной, можно назначить митотан внутрь. Начинают с 250 мг 4 раза в сутки; увеличивают дозу до порога переносимости (24 г/сут). У 80% больных возникают тяжелые желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, понос). Поскольку митотан жирорастворим, нередко наблюдаются неврологические нарушения (сонливость, дурнота, головокружение). Возможно развитие надпочечниковой недостаточности, поэтому за больными, получающими митотан, необходимо постоянно наблюдать (определять уровни кортизола в сыворотке, свободного кортизола в моче). Иногда локализацию и скорость роста опухоли удается оценить с помощью МРТ (путем анализа T2-взвешенных томограмм); результаты этого исследования имеют прогностическое значение. В. Эктопический синдром Кушинга 1. Хирургическое вмешательство. Удаление АКТГ-секретирующей опухоли — предпочтительное лечение, но операция далеко не всегда выполнима (например, при мелкоклеточном раке легкого). В тех случаях, когда опухоль выявляют на неоперабельной стадии (как это бывает при некоторых формах медуллярного рака щитовидной железы), можно прибегнуть к адреналэктомии. 2. Ингибиторы ферментов стероидогенеза позволяют снизить уровень кортизола при эктопическом синдроме Кушинга. а. Метирапон, ингибитор 11бета-гидроксилазы, в дозе 250—500 мг 3 раза в сутки эффективно снижает уровень кортизола. Однако прием метирапона может привести к артериальной гипертонии и гипокалиемии, поскольку метирапон вызывает накопление 11-дезоксикортикостерона, обладающего минералокортикоидной активностью. б. Можно использовать также аминоглутетимид, блокирующий превращение холестерина в прегненолон. Начальная доза составляет 250 мг 4 раза в сутки внутрь; ее повышают до 2 г/сут. Из-за опасности развития надпочечниковой недостаточности необходимо периодически определять уровни кортизола в сыворотке и свободного кортизола в моче. Аминоглутетимид ускоряет метаболизм дексаметазона и может вызвать гипоальдостеронизм. в. При неэффективности метирапона или аминоглутетимида можно использовать адренолитические средства, такие, как митотан («медикаментозная адреналэктомия»). Назначают один митотан либо митотан в сочетании с ингибиторами ферментов синтеза кортизола. г. При выборе средств, подавляющих функцию коры надпочечников, предпочтение следует отдавать кетоконазолу, поскольку этот препарат дает мало побочных эффектов. Кетоконазол блокирует стероидогенез на нескольких уровнях; наибольшее значение имеет подавление активности 20,22-десмолазы, катализирующей превращение холестерина в прегненолон. Кетоконазол назначают внутрь в дозах от 400 до 2000 мг/сут. Препарат гепатотоксичен, поэтому необходимо следить за активностью печеночных ферментов. С помощью кетоконазола у больных удается годами поддерживать нормальный уровень кортизола. Поскольку кетоконазол блокирует ранние этапы биосинтеза кортикостероидов, промежуточные токсичные метаболиты не накапливаются. Кетоконазол можно сочетать с другими препаратами (метирапоном, аминоглутетимидом).
Под этим названием объединяют болезни, вызванные гипофункцией коры надпочечников. Клинические проявления надпочечниковой недостаточности обусловлены дефицитом глюкокортикоидов и (реже) дефицитом минералокортикоидов. VI. Этиология и классификация А. Первичная надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона) — это следствие первичного заболевания надпочечников, при котором разрушается более 90% клеток коркового вещества, секретирующих кортикостероиды. Б. Вторичная надпочечниковая недостаточность обусловлена заболеваниями гипоталамуса или гипофиза, приводящими к дефициту кортиколиберина или АКТГ (или и того, и другого гормона одновременно). В. Ятрогенная надпочечниковая недостаточность возникает при прекращении глюкокортикоидной терапии или быстром падении уровня эндогенных глюкокортикоидов на фоне длительного угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы экзогенными или эндогенными глюкокортикоидами. Г. Надпочечниковая недостаточность может быть острой и хронической. Причины острой надпочечниковой недостаточности: быстрое разрушение коры надпочечников (например, при двустороннем кровоизлиянии в надпочечники), повреждение надпочечников при травме или хирургическом вмешательстве. VII. Хроническая надпочечниковая недостаточность А. Этиология. Хроническая надпочечниковая недостаточность может быть первичной и вторичной; клиническая картина в этих случаях несколько различается. В последнее время самой распространенной причиной первичной надпочечниковой недостаточности является аутоиммунное поражение коры надпочечников (примерно 80% случаев). Аутоиммунное поражение надпочечников может сопровождаться другими аутоиммунными эндокринными заболеваниями, например инсулинозависимым сахарным диабетом и гипотиреозом, а иногда и гипогонадизмом, гипопаратиреозом и аутоиммунным гастритом (аутоиммунный полигландулярный синдром типа I). В первой половине XX века ведущей причиной хронической первичной надпочечниковой недостаточности был туберкулез. В наши дни только 10—20% случаев первичной надпочечниковой недостаточности обусловлены туберкулезным поражением надпочечников. Причины надпочечниковой недостаточности подробно перечислены в табл. 12.2. Б. Клиническая картина 1. Симптомы, общие для первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности, обусловлены в первую очередь дефицитом глюкокортикоидов и включают утомляемость, слабость, гипогликемию, потерю веса и желудочно-кишечные нарушения. При первичной надпочечниковой недостаточности поражаются и клетки клубочковой зоны коры надпочечников, секретирующие минералокортикоиды, что приводит к гипоальдостеронизму. Симптомы гипоальдостеронизма: потеря натрия, повышенное потребление соли, гиповолемия, артериальная гипотония, гиперкалиемия, легкий метаболический ацидоз. Поскольку при первичной надпочечниковой недостаточности гипофиз не повреждается, дефицит кортизола вызывает компенсаторное повышение секреции АКТГ и МСГ, что приводит к гиперпигментации кожи и слизистых. Гиперпигментация чаще всего заметна вокруг губ и на слизистой щек, а также на открытых или подвергающихся трению частях тела. При аутоиммунном поражении надпочечников могут одновременно наблюдаться множественные веснушки, разлитая гиперпигментация и витилиго. Секреция андрогенов также снижается, что приводит к уменьшению подмышечного и лобкового оволосения. 2. Вторичная надпочечниковая недостаточность не сопровождается гипоальдостеронизмом, поскольку синтез минералокортикоидов контролируется не АКТГ, а ренин-ангиотензиновой системой. Нет и гиперпигментации, поскольку уровни АКТГ и МСГ снижены. Важный признак вторичной надпочечниковой недостаточности — сопутствующие патологии, обусловленные дефицитом ЛГ и ФСГ, ТТГ или СТГ (соответственно вторичный гипогонадизм, вторичный гипотиреоз и задержка роста). VIII. Гипоадреналовый криз (острая надпочечниковая недостаточность) А. Этиология. Тяжелые инфекции, прием метирапона, травма или хирургическое вмешательство у больных с хронической надпочечниковой недостаточностью могут спровоцировать гипоадреналовый криз. Б. Клиническая картина. Высокая лихорадка, дегидратация, тошнота, рвота и падение АД, которое быстро приводит к обмороку. При дефиците минералокортикоидов наблюдаются гиперкалиемия и гипонатриемия. Дегидратация приводит к повышению АМК и (не всегда) к гиперкальциемии. Гипоадреналовый криз может быть вызван двусторонним кровоизлиянием в надпочечники, например при передозировке гепарина. жүктеу/скачать 7.68 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|