Вторичные кардиомиопатии дисовариального генеза: особенности патогенеза, диагностики и лечения 14. 00. 05 внутренние болезни

Виолетта Рафаэльевна

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования» Росздрава

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, ОРЛОВ

профессор Владимир Аркадьевич

Доктор медицинских наук, ЛЮСОВ

профессор Виктор Алексеевич
Доктор медицинских наук, МАРТЫНОВ

профессор Анатолий Иванович

профессор Александр Георгиевич

Доктор медицинских наук, КИЦАК

профессор Василий Яковлевич


ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность проблемы. Одним из широко распространен-ных некоронарогенных заболеваний сегодня является кардиомиопа-тия при климактерическом синдроме (КС), миоме матки, синдроме предменструального напряжения (ПМС) и состоянии, связанном с искусственно вызванной менопаузой, которую ранее обозначали как вегетативно-дисгормональную миокардиодистрофию или кардиопа-тию.

Особенностью вегетативно-дисгормональной кардиомиопатии (ВДК) является то, что этот клинический синдром проявляется на фоне различных заболеваний, что отражает современная класси-фикация болезней. Более вероятно, сходная клиническая картина и данные объективных методов исследования свидетельствуют об общности в подавляющем большинстве случаев патогенетических механизмов, приводящих к кардиомиопатии при столь различных заболеваниях. Однако причины возникновения кардиомиопатии при перечисленных заболеваниях не определены и, соответственно, нет четко обоснованных рекомендаций по каузальной терапии. При этом часто заболевают и теряют трудоспособность лица среднего возраста, достигшие периода профессиональной зрелости, которые могли бы еще долго и плодотворно трудиться. Поэтому данная про-блема является не только медицинской, но и социальной, и эконо-мической.

В литературе имеется множество указаний на участие половых гормонов, гормонов гипофиза и катехоламинов в формировании кардиомиопатии при перечисленных заболеваниях. Однако нет чет-ких представлений о том, какие же конкретные сдвиги в цент-ральной нервной системе и в уровне гормонов или катехоламинов и, или их взаимодействия ведут к формированию кардиомиопатии.

В последнее время появились работы, указывающие на эффек-тивность антидепрессантов при лечении патологического климакса, синдрома предменструального напряжения и психо-вегетативных расстройств. Если учесть, что клиническая картина ВДК является проявлением сочетания патогенетических факторов при всех пере-численных заболеваниях, то возникает вопрос, является ли лечение антидепрессантами результатом действия этих препаратов только на симптомы, напрямую обусловленные состоянием центральной нервной системы, или данная терапия влияет и на многие другие патогенетические звенья при перечисленных заболеваниях, включая и механизмы формирования кардиомиопатии.

1. 
   Изучить, какие клинические проявления являются наиболее характерными и общими для ВДК различного генеза.
   
2. 
   Выявить отличия в клиническом течении ВДК различного генеза.
   
3. 
   Выявить общность и различия в содержании некоторых гормо-нов в сыворотке крови при изучаемых причинах ВДК.
   
4. 
   Установить корреляционные связи между различными гормо-нами у больных ВДК различного генеза.
   
5. 
   Установить степень идентичности и особенности нарушения процессов реполяризации при ВДК различного генеза по данным ЭКГ, велоэргометрии и холтеровского суточного мониторирования ЭКГ.
   
6. 
   Определить особенности состояния центральной и внутри-сердечной гемодинамики у больных ВДК различного генеза.
   
7. 
   Изучить состояние липидного обмена у больных ВДК раз-личного генеза.
   
8. 
   Исследовать состояние электролитного и водно-солевого обмена у больных ВДК различного генеза.
   
9. 
   Оценить действие антидепрессанта коаксила на гормональные механизмы возникновения ВДК различного генеза.
   
10. 
    Установить влияние курсового применения коаксила на кли-нические проявления, электрофизиологические, гемодинамические показатели и его действие на липидный, электролитный и водно-солевой обмен у больных ВДК различного генеза.
    

В крови больных ВДК различного генеза имеет место высокий процент отклонения от нормы содержания эстрадиола, чаще в сто-рону снижения, что играет немаловажную роль в становлении ВДК. У больных ВДК при миоме матки и в меньшей степени при пред-менструальном синдроме отмечается достоверно более частое повы-шение содержания ЛГ, ФСГ и пролактина по сравнению с нормой, чем у больных ВДК при климактерическом и посткастрационном синдромах. Уровень ЛГ, ФСГ и пролактина не играет существенной роли в становлении ВДК, однако, имеет значение в возникновении других клинических проявлений миомы матки и предменстру-ального синдрома. У больных ВДК преобладает синтез из прогесте-рона тестостерона, а не эстрадиола, и только у больных ВДК с пост-кастрационным синдромом синтез эстрадиола напрямую связан с количеством прогестерона.

В становлении ВДК различного генеза, наряду с дисгормо-нальным звеном, ведущее значение имеет функциональное состо-яние центральной нервной системы, в частности, обмена серотонина и процессов нейрональной пластичности.

У больных ВДК имеет место нарушение процессов реполяри-зации не коронарогенного происхождения, нарушения ритма сердца, особенно суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия наиболее часто встречается у больных ВДК при миоме матки и нес-колько реже при предменструальном синдроме. Только проведение ЭКГ исследования в 12 отведениях, пробы с физической нагрузкой и холтеровского суточного мониторирования позволяет наиболее полно оценить состояние электрофизиологических процессов в мио-карде. Толерантность к физической нагрузке у больных ВДК сни-жена, у больных ВДК при предменструальном синдроме при физи-ческих нагрузках имеет место и выраженный прирост диастоли-ческого АД, что свидетельствует о большом росте у них перифе-рического сопротивления на нагрузку. У больных ВДК при пост-кастрационном синдроме компенсаторные процессы в большей сте-пени срабатывают в состоянии покоя и проявляют свою несостоя-тельность при необходимости преодолевать физические нагрузки. У больных ВДК наиболее часто встречается гипокинетический тип центральной гемодинамики, объемные показатели сердца у больных ВДК любого генеза снижены, при миоме матки в меньшей степени, чем при других причинах ВДК. Диастолическая дисфункция имеет место у 41,0%- 54,5% больных ВДК при КС, миоме матки и пост-кастрационном синдроме, и у 20,0% при предменструальном синд-роме. Выраженной гипертрофии миокарда при ВДК различного ге-неза не выявлено, и она не влияет на ее возникновение.

Коаксил в дозе 12,5 мг 2 раза в день не менее двух недель яв-ляется эффективным средством патогенетического лечения боль-ных ВДК различного генеза: устраняет или уменьшает выражен-ность проявлений симптомов кардиального синдрома и другие про-явления основных заболеваний, приводит к улучшению процессов реполяризации и не влияет на нарушения проводимости. Лечение коаксилом при ВДК различного генеза не приводит к существен-ному изменению содержания гормонов в сыворотке крови, однако, изменяет пути синтеза эстрогенов: усиливает образование эстра-диола из прогестерона. При лечении препаратом у больных ВДК при миоме матки, предменструальном и посткастрационном синд-ромах происходит увеличение ХС ЛПВП, у больных ВДК при КС этот эффект отсутствует.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материал и методы исследования. В исследование было включе-но 175 женщин с диагнозом ВДК при КС, миоме матки, ПМС, пост-кастрационном синдроме, средний возраст 49.92 года.

Первую группу больных с диагнозом КС в менопаузе с явле-ниями ВДК составили 52 женщины в возрасте от 34 до 65 лет, сред-ний возраст 52.04 года. Давность менопаузы составляла в среднем 5,56 лет. Во вторую группу с ВДК при миоме матки вошли 45 боль-ных в возрасте от 40 до 55 лет, средний возраст 48.3 года. Давность установления миомы матки составляла в среднем 4,7 года. В третью группу с явлениями ВДК при ПМС было включено 36 женщин в возрасте от 28 до 52 лет, средний возраст 45.7 года. Давность пред-менструального синдрома составляла в среднем 4,58 года. Четвер-тую группу больных с посткастрационным синдромом с явлениями ВДК составило 42 женщины в возрасте от 47 до 70 лет, средний воз-раст 52.9 года. Давность проведения оперативного лечения с полной гистеро- и овариоэктомией составляла в среднем 5,68 лет.

В исследование включались больные, находившиеся на стацио-нарном лечении в разных отделениях 3 корпуса ЦКБ № 1 ОАО РЖД, часть больных проходила обследование и лечение в амбула-торных условиях на кафедре клинической фармакологии и терапии на базе 3 корпуса ЦКБ № 1 ОАО РЖД, исследования гормонального профиля, липидного и электролитного обмена проводились в МСЧ № 60 г. Москвы.

Постановка диагноза ВДК проводилась на основании данных кли-нической картины, анамнеза, элекрофизиологических изменений по данным ЭКГ, холтеровского суточного мониторирования ЭКГ и велоэргометрии. Показатели внутрисердечной и центральной гемо-динамики до лечения исследовали методами ЭХОКГ и тетрапо-лярной грудной реографии. Одновременно с тетраполярной грудной реографией и ЭКГ утром натощак определяли содержание гормо-нов, уровень липидов и электролитов в крови. Гормональный про-филь изучался по уровню эстрадиола, прогестерона, тестостерона, фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ), лакто-тропного (пролактин), тиреотропного (ТТГ) гормонов, а также уров-ням трийодтиронина (Т₃) и тироксина (Т₄). Состояние липопро-теидного обмена оценивали по содержанию общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и три-глицеридов (ТГ). Состояние электролитного обмена - по общему уровню калия, натрия, кальция, магния и хлора в сыворотке крови. Кроме того, определялось содержание билирубина, креатинфосфо-киназы в крови.

Во время обследования больные не получали лекарственных средств. Большинству больных никогда не проводилась замес-тительная гормональная терапия, лишь трое получали половые гор-моны более чем за полгода до начала обследования.

Для скринингового выявления у пациенток депрессивных рас-стройств использовали опросник СЕS-D (Center of Epidemiological stadies of USA – Depression), на сегодняшний день наиболее часто используемый в мире для проведения эпидемиологических исследо-ваний депрессий. Если пациент набирает 19 и более баллов, то он страдает депрессивным расстройством. В исследование не включа-лись женщины, набиравшие 19 и более баллов по шкале депрессии СЕS-D. Выбор данного опросника был обусловлен тем, что его ис-пользование позволяло уверенно исключить возможность наличия депрессии у исследованных больных.

После проведенных исследований больным всех четырех групп назначался коаксил в дозе 12.5 мг 2 раза в день утром и 2-й прием не позднее 17 часов в течение 14 дней. В этот период никаких других лекарственных средств не назначалось. Через 2 недели монотерапии коаксилом проводилось контрольное одновременное исследование ЭКГ, тетраполярной грудной реографии и содержания гормонов, липидов и электролитов в крови. Одновременно проводилась оценка динамики клинических проявлений болезни. В дальнейшем больные либо прекращали, либо продолжали прием коаксила в зависимости от клинического эффекта.

Для полноценной оценки электрофизиологических нарушений у исследованных больных использовались различные методы диаг-ностики. ЭКГ регистрировалась на аппарате 6 NEK (ГДР) в поло-жении лежа, в покое, в 12 отведениях. Холтеровское суточное мони-торирование ЭКГ проводилось с использованием отечественной системы «ИКАР». Из нагрузочных проб применялась велоэргоме-трия в положении сидя на велоэргометре «Формула» итальянской фирмы Биомедика. Применялась методика непрерывно ступенчато возрастающей физической нагрузки. Первоначальная нагрузка сос-тавляла 25 Вт. Каждые три минуты мощность нагрузки увели-чивалась на 25 Вт. Пробу прекращали по общепринятым критериям, а также из-за отказа больного от дальнейшего проведения пробы по различным причинам.

Изучение показателей внутрисердечной гемодинамики и состоя-ния миокарда проводилось методом ЭХО КГ на аппарате «Aspen» фирмы Акусон. Помимо изучения размеров полостей сердца и сос-тояния клапанного аппарата, проводилось определение толщины задней стенки и межжелудочковой перегородки, конечного систо-лического и конечного диастолического объемов левого желудочка, изучение систолической и диастолической функции миокарда ле-вого желудочка. Для оценки диастолической функции левого желу-дочка определяли время изоволемической релаксации (ВИР) и соот-ношение максимальной скорости тока крови в левый желудочек после открытия митрального клапана (пик Е) к максимальной ско-рости тока крови в левый желудочек после сокращения предсердий (пик А). Учитывая, что среди обследованных больных не было слу-чаев с тяжелыми формами сердечной недостаточности, представ-лялось маловероятным ожидать у них нарушения диастолической функции по типу псевдонормализации или рестрикции. Поэтому, для определения наличия диастолической дисфункции использо-вали показатели, свойственные для варианта нарушения релаксации: Е/А < 1 и ВИР > 100 мсек.

C целью изучения показателей центральной гемодинамики поль-зовались методом тетраполярной грудной реографии по Kubicek в модификации Ю.Т. Пушкаря и соавт. (1977). Исследование прово-дилось утром натощак, после 20-30 минутного отдыха и через 15 минут после наложения электродов в положении лежа при задержке дыхания на высоте обычного вдоха. Для записи реограммы исполь-зовали реоплетизмограф РПГ2-02 с применением стандартных ме-таллических ленточных электродов. В качестве регистрирующего устройства применяли аппарат 6-NEK.

Расчет ударного объема сердца (УОС), ударного индекса (УИ), минутного объема крови (МОК), сердечного индекса (СИ), общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и среднего гемодинамического артериального давления (СрГД) проводили по общепринятым формулам. Определение типов гемодинамики прово-дилось согласно нормативам, разработанным для применявшейся методики И.А. Гундаровым и соавт. (1983).

Гормональный статус, состояние липидного и электролитного обмена, а также уровень общей КФК и билирубина у исследуемых больных изучали путем определения их уровня в сыворотке крови сразу после регистрации тетраполярной реограммы. Определение проводилось методом иммуноферментного анализа на аппарате фирмы «Джонсон и Джонсон» системы VITROS Eci –автомат. В качестве нормы при расчетах использовались нормативные показа-тели фирмы «Джонсон и Джонсон».

Анализ клинических данных, результатов инструментальных и лабораторных методов исследования проводился с использованием современных методов вариационной статистики. Достоверность раз-личия средних значений оценивалась критерием Стьюдента (t) или критерием Фишера (F). В тех случаях, когда целесообразно было сравнивать характер распределения индивидуальных данных, ис-пользовались непараметрические критерии: хи-квадрат (χ²) и точ-ный метод Фишера (ТМФ). Для оценки динамики качественных признаков использовали методику ошибки показателей с опреде-лением доверительных интервалов. Оценка взаимосвязи количест-венных признаков производилась при помощи коэффициента ран-говой корреляции Спирмена (г_s). Все расчеты проводились по алгоритмам, предложенным С. Гланцем (1999).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По полученным данным, среди клинических симптомов ВДК кардиалгия встречается у 71,4% - 88,9% больных, достоверных раз-личий в частоте кардиалгии у женщин с ВДК различного генеза не было. Ощущение сердцебиения достоверно чаще испытывают боль-ные ВДК с миомой матки - 93,3% по сравнению с ВДК при КС и посткастрационном синдроме (73,1% и 57,1% соответственно), а при предменструальном синдроме (77,8%) его встречаемость не отлича-ется ни от одной из групп. Одышка в покое, потребность в глубоком вдохе возникает у больных ВДК при КС, миоме матки и предменструальном синдроме достоверно чаще (55,8 -34,8%), чем при посткастрационном синдроме (14,3%).

Симптомы кардиального синдрома у больных ВДК при КС возникали в разные сроки: сердцебиение в среднем за год до нас-тупления менопаузы, кардиалгия – одновременно с менопаузой, в то время как одышка появлялась несколько позже других симптомов, в среднем через полгода после менопаузы.

Следует подчеркнуть, что согласно существующей сегодня клас-сификации КС (В.И. Кулаков, В.П. Сметник, 2001) ВДК относят к поздним симптомам климактерического синдрома, наряду с атеро-склерозом и постменопаузальным остеопорозом, что никак не согла-суется с полученными нами данными о том, что первые симптомы ВДК возникают до наступления менопаузы или одновременно с ее наступлением. Видимо, было бы правильнее рассматривать ВДК как раннее клиническое проявление КС, которое может продолжаться, а иногда и возникать в более поздние периоды КС.

У больных с миомой матки симптомы ВДК возникали раньше, чем диагностировали миому матки. Причем, одышка появлялась раньше других симптомов кардиального синдрома, в среднем за 3,5 года до выявления миомы матки, сердцебиение - в среднем за 2,5 года, кардиалгия - за 1,7 года. Таким образом, видимо, постоян-ные, не связанные с менструальным циклом, симптомы кардиаль-ного синдрома у больных ВДК детородного возраста с сохранным менструальным циклом следует расценивать как предикторы миомы матки и имеет смысл всем перечисленным больным проводить тщательное гинекологическое обследование, в частности ультразву-ковое исследование матки, для выявления миомы матки на наиболее ранних сроках.

Поскольку симптомы ВДК были у большинства больных про-

ства больных про-драт (чяв-лениями ПМС, их давность совпадала с давностью постановки ди-агноза ПМС, и больные не дифференцировали давность возникно-вения каждого симптома в отдельности.

У больных ВДК при посткастрационном синдроме все клини-ческие симптомы кардиального синдрома возникали в среднем через два года после овариоэктомии.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют, что симптомы кардиального синдрома возникают в разной после-довательности у больных ВДК различного генеза и имеют опреде-ленные временные соотношения с возникновением основного забо-левания. Сказанное, подчеркивает, что кардиальный синдром при ВДК является проявлением основных заболеваний, на фоне которых он возникает, а никак не других заболеваний, таких как депрессия или иные патологические состояния, обусловленные только психо-эмоциональными нарушениями. Это подтверждается и тем, что ни у одной больной ВДК, включенной в исследование, не было приз-наков депрессии по шкале CES-D.

С другой стороны, у многих больных имели место и другие сим-птомы основного заболевания, при котором была кардиомиопатия. Так, приливы жара в обследованных группах встречались досто-верно чаще у больных КС и посткастрационным синдромом (59,6% и 71,4% соответственно), по сравнению с группами с миомой матки (33,3%) и предменструальным синдромом (22,2%), что является за-кономерным явлением с учетом патогенеза этих заболеваний: пре-кращение менструального цикла при КС и посткастрационном син-дроме и сохранение менструальной функции при миоме матки и ПМС.

У большинства больных ВДК отмечались и проявления психо-вегетативных нарушений. Встречаемость вегетативных кризов коле-балась от 21,4% до 40,4%, чувства страха от 6,7% до 16,7% боль-ных в разных группах, различия между группами не были досто-верными. В то же время, чувство немотивированной тревоги встре-чалось достоверно реже при миоме матки (26,7%) по сравнению с больными с предменструальным (50%) и посткастрационным (50%) синдромами, среди больных с КС данная жалоба отмечалась у 42,3 % больных. Следует отметить, что указанное распределение часто-ты рассматриваемых симптомов соответствует литературным дан-ным для больных КС, предменструальным и посткастрационным синдромами и без симптомов ВДК. В литературе не встречалось работ, оценивающих данные психо-вегетативные нарушения при миоме матки.

Психо-эмоциональные нарушения в виде слабости, утомляе-мости, раздражительности, реже плаксивости и возбудимости досто-верно чаще встречались при патологическом климаксе (63,5%) и посткастрационном синдроме (64,3%), чем при миоме матки(40,0%). У больных предменструальным синдромом встречаемость перечис-ленных жалоб составила 50,0%. Таким образом, у больных ВДК при миоме матки достоверно реже встречаются психо-эмоциональные нарушения и чувство немотивированной тревоги по сравнению с больными кардиомиопатией другого генеза.

Артериальная гипертензия встречалась у больных ВДК различ-ного генеза от 42,9% до 59,6%. У подавляющего большинства она носила нестабильный характер. Причем, различий в ее встречае-мости между группами не было. Отсутствие различий в частоте ар-териальной гипертензии у больных ВДК с миомой матки, при кото-рой по литературным данным артериальная гипертензия не описы-вается как непосредственное проявление данного заболевания, по сравнению с другими группами указывает с большой вероятностью на то, что гипертония у больных ВДК различного генеза, скорее мо-жет рассматриваться как самостоятельное сопутствующее заболе-вание, чем как одно из проявлений рассматриваемых нами заболе-ваний. На это же указывает тот факт, что процент больных с арте-риальной гипертензией в группе больных ВДК при посткастра-ционном синдроме был даже ниже, чем при миоме матки. Скорее всего, артериальная гипертензия у обследованных больных была в большей степени обусловлена возрастным фактором и избыточной массой тела, что совпадает с имеющимися литературными данными об эпидемиологии артериальной гипертонии по национальной ре-презентативной выборке (Кобалава Ж.Д., Котовская ЮВ., 2007).

Избыточная масса тела (индекс массы тела более 25) наблюда-лась от 69,4% до 82,7% больных. Ожирение (индекс массы тела более 30) во всех четырех группах встречалось значительно реже (22,2-30,9%). Относительно невысокий процент больных ВДК с ожирением указывает на то, что само по себе ожирение не является одним из ведущих факторов в становлении ВДК. С другой стороны, высокий процент больных с избыточной массой тела во всех четырех группах указывает на склонность к нарушению жирового обмена с опасностью последующего становления метаболического синдрома и необходимость соблюдения диетических мероприятий, направленных на нормализацию массы тела, у больных ВДК раз-личного генеза.

Проведенный анализ изменений содержания гормонов в сыво-ротке крови при ВДК различного генеза выявил высокую частоту отклонения от нормы в содержании эстрадиола. Из представленных в таблице 1 данных видно, что в группе ВДК с патологическим кли-максом она составила 57,8%, миомой матки - 61,5%, с предменстру-альным синдромом – 50%, с посткастрационным синдромом – 71,4 %. Отклонения от нормы в содержании эстрадиола, чаще в сторону снижения, не отличались между группами. Уровень эстрадиола при ВДК любого генеза был ниже нормы более чем в 50% случаев.

Следует подчеркнуть, что в данной работе использовались нор-мативные показатели, разработанные фирмой «Джонсон и Джон-сон» для иммуноферментного анализа на аппарате данной фирмы системы VITROS Eci –автомат, для различных возрастных групп, с учетом и нормативных показателей для здоровых женщин в мено-паузе.

Таким образом, содержание эстрадиола у больных ВДК при КС было отклонено от нормы, чаще в сторону снижения у 57,8% боль-ных по сравнению с нормой у здоровых женщин в менопаузе. Полученные нами результаты по содержанию эстрадиола у больных ВДК при КС совпадают с имеющимися в литературе данными о его уровне у больных ВДК при КС (М.С. Тодорцева, 1975; Е.Н. Оста-пенко, 1984; В.Р. Мкртчян 1986, Е.В. Доскина, 1999). В работе, про-

Таблица 1.

Частота отклонения от нормы содержания гормонов при ВДК различного генеза (%).

гормоны	нормативы		При КС	При миоме матки	При ПМС	При посткас-трационном синдроме
	Цикл со-хранен	Мено-пауза
Эстрадиол (пмоль/л)	97,5-1404	19,7-141,0	57,8	61,5	50,0	71,4
Прогестерон (нмоль/л)	0.39-137	0.39-5,40	13,5	8,3	0	10,0
Тестостерон (нмоль/л)	0,198-2,67	0,198-2,67	0	0	0	0
ФСГ (mlU/ml)	1,38-11,6	21,5-131,0	9,1	58,9	31,2	7,1
ЛГ (mlU/ml)	0,833-15,5	13,1-86,5	9,09	30,77	12,5	0
Пролактин (mlU/L)	64,0-395,0	64,0-395,0	11,1	30,0	34,3	0
ТТГ (mlU/L)	0,465-4,68	0,465-4,68	0	0	0	0
Т3 (пмоль/л)	4,26-8,10	4,26-8,10	0	0	0	0
Т4 (пмоль/л)	10,0-28,2	10,0-28,2	0	0	0	0