Заснована на

МУКОЛІТИКИ

Асоціація МВ США прийшла до висновку, що для пацієнтів старше 6 років є переконливі докази і значні істотні переваги від використання дорнази альфа у пацієнтів з помірною або важкою хворобою легенів. Докази були визнані якісними і користь від використання дорнази альфа у пацієнтів з помірною або м'якою хворобою легенів або у безсимптомних пацієнтів визнана помірною. Відкрите рандомізоване, плацебо-контрольоване перехрестне пілотне дослідження порівняння використання дорнази альфа з фізіологічним розчином у стабільних дітей з МВ показало середнє збільшення в потоках, пов’язаних з залишковою функціональною ємністю легенів і тенденції до підвищення нічному індексу десатурации при використанні дорнази альфа.

• 
  Для людей з МВ у віці 6 років і старше з помірним до важкого ступенем захворювання легенів, Асоціація МВ США наполегливо рекомендує постійне використання дорнази альфа, щоб поліпшити функцію легенів, поліпшити якість життя, і знизити частоту загострень.
  

• 
  Для осіб з МВ 6 років і старше, з безсимптомним або м'яким захворювання легенів, Асоціація МВ рекомендує постійне використання дорнази альфа, щоб поліпшити функцію легенів і знизити частоту загострень.
  

Єдиний агент з доведеною ефективністю при МВ, який розкладає слиз - дорназа альфа. Дослідження показали поліпшення функції легень і зниження частоти і скорочення легеневих загострень у хворих незалежно від тяжкості стану. Нещодавні повідомлення з аналізу великих баз даних свідчать, що дорназа альфа уповільнює погіршення легеневої функції. Ефект лікування не досягається, якщо лікування перервати, тому потрібна тривала підтримуюча терапія. Ефективність інших муколітиків, таких як N-ацетилцистеїн, не була доведена у хворих на МВ.

ДНКаза – це синтетичний фермент, який розщеплює нейтрофільну позаклітинну ДНК в мокроті, щоб зменшити в'язкість і, таким чином, теоретично додатково сприяє видаленню мокроти. Дослідження показують 5-8% загального поліпшення об'єму форсованого видиху за 1 секунду (ОФВ1), але це маскує широкий діапазон відповіді від погіршення до помітного поліпшення (більше 20%).

У всіх випадках консультант повинен приймати рішення про початок прийому ДНКази

• Наша нова політика - розглядатиме призначення ДНКази всім пацієнтам ПО ДОСЯГНЕННІ 6 РОКІВ, незалежно від функціонування легень (відповідно до рекомендацій Європейського товариства з муковісцидозу). Ми маємо намір зробити прийом препарату звичайним для всіх дітей у віці 6 років і старших.

• Що стосується наших нинішніх пацієнтів старших 6 років, то її застосування вимагає обговорення. Ми будемо наполягати на тому, щоб це лікування призначалося кожній дитині,

o чий ОФВ1 становить <85%.

o яка майже не відхаркує мокроту, але має симптоми.

o у якої спостерігається постійна бронхолегенева обструкція.

• Ми б розглядали її призначення дітям дошкільного віку, якщо є побоювання щодо стану їх дихальної діяльності.

• Постійні або періодичні вогнищеві зміни на рентгенограмі, наприклад, ущільнення в частці або сегменті. У такому випадку ми будемо розглядати бронхоскопію з інстиляцією під візуальним контролем. Можна було б очікувати, щоб така дитина регулярно отримувала таку процедуру.

• Було б корисно проводити госпіталізацію при загостренні захворювань грудної клітки, і ми будемо слідувати рекомендаціям фізіотерапевтів.

Існує ряд доказів ефекту профілактики, оскільки дослідження 6-10-річних пацієнтів з майже нормальною функцією легень показали зниження частоти загострення і зупинку прогресування бронхо-легеневих ускладнень. Мабуть, немає ніякої клінічної різниці між щоденним лікуванням та лікуванням через день. Подальше дослідження показало зниження загальної ДНК в мокроті при використанні ДНКази для зниження запалення.

Асоціація МВ США вважає, що доказів недостатньо, щоб рекомендувати або не рекомендувати для людей з МВ у віці 6 років і старше хронічне використання інгаляційного або перорального N-ацетилцистеїну, або інгаляційного глутатіону, щоб поліпшити функцію легенів і якість життя або зменшити частоту загострень.

Лікування гідраторами

Гіпертонічний розчин (HS) може бути використаний в короткостроковій перспективі, щоб викликати мокроту у хворих, у яких багаторазові посіви з верхніх дихальних шляхів негативні, або як частина їх фізіотерапевтичного пакета; він також відіграє важливу роль для довгострокової перспективи в лікуванні на дому. HS може викликати бронхоспазм, тому завжди необхідно проводити попередню обробку бронхорозширюючим засобом, і першу дозу завжди слід вводити зі спірометрії до і після його застосування (як правило, проводиться фізіотерапевтом). У всіх випадках HS вводиться безпосередньо перед проведенням фізіотерапії (у порівнянні з ДНКаза, яка дається мінімум за 1:00 до фізіотерапії. У деяких випадках його можна поєднувати з фізіотерапією. Хоча розчин знижує загальну депозицію препаратів в легенях, він поліпшує периферичну депозицію; це також економить час пацієнта. Часто пропонується збільшити дозу, наприклад, до 5-6 мл (але на практиці зазвичай не застосовується). Якщо є непереносимість HS, можна розглянути більш низькі концентрації. Ми використовуємо Небусал (Nebusal) (7% гіпертонічного розчину), який поставляється в окремих одноразових пластикових ампулах по 4 мл і його виписує лікар загальної медицини.

Для виклику мокротиння, що може бути показано для пацієнта з МВ у віці старшому 6 років, з деренчливим кашлем і поганим самопочуттям, що не відхаркує мокроту спонтанно, ми використовуємо 7% сольовий розчин («нормальний» фізіологічний 0,9% розчин). Він повинен застосовуватися в поєднанні з енергійною фізіотерапією.

Якщо HS повинен використовуватися як доповнення до фізіотерапії, то слід використовувати 7% розчин. У пацієнтів з тяжкою обструкцією дихальних шляхів або зазначеною мінливістю максимальної швидкості видиху при кашлі розумно почати з більш низьких концентрацій, але необхідно докласти всіх зусиль для застосування 7% розчину; є докази того, що плато кривої залежності доза - ефект знаходиться на рівні 6-7% для мукоциліарного кліренсу. Немає ніякої користі в досягненні більш високих концентрацій. Якщо HS передбачається для пацієнта в стаціонарі, спочатку обговоріть це питання з фізіотерапевтом.

Було б корисно проводити госпіталізацію при загостренні захворювань грудної клітки і ми будемо слідувати рекомендаціям фізіотерапевтів.

Перша лінія препаратів, що допомагають очиститися від слизу - це ДНКаза, але наші дані показують, що третина пацієнтів, які не відповіли на ДНКаза, поліпшили функцію легень за допомогою HS. Довгострокове дослідження в Австралії показало клінічно незначні поліпшення функції легень, але менше інфекційних загострень при застосуванні HS. Дослідження ISIS було, по суті, негативним у дітей з МВ у віці до 6 років, хоча в аналізі підгруп індекс рівня життя (LCI) знизився в розглянутій групі. Це не виключає можливості використання HS у маленьких дітей, але слід пам'ятати про слабку доказову базу у цій віковій групі. Неправильним рішенням також є два додаткові інгалятори в день, що може бути недоцільно, особливо якщо дитина вже приймає аерозольні антибіотики. Тим не менш, індивідуально розглядається питання про довгострокове застосування HS, особливо для пацієнтів з множинними інфекційними загостреннями і для тих, хто ще не показав гарних результатів із застосуванням ДНКази. Дивіться також розділ 6.6 щодо манітолу.

Вдихуваний сухий порошок манітолу є речовиною, що змінює осмотичний тиск крові, який може збільшити мукоциліарний кліренс при МВ шляхом збільшення пауз між кашлем і регідрації слизової поверхні дихальних шляхів. На сьогоднішній день два опубліковані дослідження і два дослідження фази 3 показують, що цей препарат може поліпшити функцію легень у деяких пацієнтів з МВ. Національний інститут здоров'я і якості медичної допомоги (NICE) у своєму огляді ролі інгаляційного манітолу рекомендує його використання у дорослих з МВ. Діти, які не реагують на ДНКази і не показали відповідей або переносимості гіпертонічного розчину (HS), можуть служити гарантією для досліджень вдихуваного манітолу.

В даний час сухий порошок манітолу упаковується в желатинові капсули і вводиться за допомогою спеціального інгалятора для сухого порошку. Велика кількість капсул, використовуваних в одній дозі, означає тривале лікування. Всі пацієнти попередньо приймають бронхолітичний засіб за 15 хвилин перед введенням. Як і у випадку з ДНКазою, індивідуальна мінливість повинна бути позначена згідно з відповіддю на манітол. Крім того, кашель і бронхоспазм обмежує його переносимість у деяких пацієнтів з МВ. Враховуючи це, буде доцільно проводити пробне лікування окремих пацієнтів з формальною стимуляцією дихальних шляхів до початку лікування.

Коментар робочої групи

Застосування муколітичних препаратів направлено на розрідження бронхіального секрету і підтримання ефективного очищення бронхіального дерева від в'язкого мокротиння при МВ. Слід пам'ятати, що хворим МВ протипоказані засоби, що пригнічують кашель, зокрема препарати з додаванням кодеїну. Всі способи розрідження мокроти необхідно поєднувати з видаленням її з дихальних шляхів, використовуючи кінезітерапію.
ДОВГОТРИВАЛЕ ЛІКУВАННЯ АЗИТРОМІЦИНОМ

S. Alexander et al. Clinical Guidelines:Care of Children with Cystic Fibrosis. Royal Brompton Hospital. Endorsed by the Medicines Management Board of Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust. 2014,The 6th edition

Існують два основні застосування азитроміцину:

a) як звичайний антибіотик (див розділ 6.2a) для лікування інфекцій дихальних шляхів, особливо, якщо розглядаються мікоплазми або хламідії.

b) як довгостроковий протизапальний засіб, хоча механізм його дії невідомий. Дослідження показують поліпшення ОФВ1 (середній 5,5%) і зниження використання пероральних антибіотиків. Препарат вважається ефективним у випадках з і без хронічної інфекції синьогнійної палички (Pseudomonas).

 Оцінка відповіді: Початок дії відбувається повільно (не менше 2 місяців) і мінімум 4 місяці, краще проводити пробне лікування протягом 6 місяців. Якщо була позитивна відповідь, то ми рекомендуємо знизити частоту прийому і приймати препарат тільки в понеділок/середу/п'ятницю.

На початку лікування азитроміцином необхідно прийняти рішення щодо припинення профілактичного флуклоксациліну або коамоксиклаву, якщо немає вагомих причин для продовження їх прийому, тобто, якщо вам відомо, що у пацієнта є організми, стійкі до макролідів.

Асоціація МВ США не рекомендує рутинне використання інгаляційних кортикостероїдів для осіб з МВ у віці 6 років і старше, без астми або алергійного бронхолегеневого аспергильозу з метою поліпшити функцію легенів, якість життя або зменшити кількість загострень.

Асоціація МВ США не рекомендує рутинне використання пероральних кортикостероїдів для осіб з МВ у віці 6 років і старше, без астми або алергійного бронхолегеневого аспергильозу з метою поліпшити функцію легенів, якість життя або зменшити кількість загострень.

• 
  Для пацієнтів з МВ у віці між 6 і 17 років з ОФВ1> 60% прогнозованого,
  

• 
  Для людей з МВ у віці 18 років і старше Асоціація МВ вважає, що доказів недостатньо, щоб рекомендувати або не рекомендувати хронічне використання перорального ібупрофену, щоб сповільнити втрату функції легень або зменшити кількість загострень.
  

Грунтуючись на огляді літератури, комітет Асоціації МВ визначає якість доказів та користь від використання великих доз ібупрофену для дітей 6-17 років як помірний.

Через брак даних по застосуванню ібупрофену у осіб з МВ з 18 років або старше, комітет вважає, що було недостатньо інформації, щоб зробити рекомендації для дорослого населення. Дослідження по впливу ібупрофену на міграцію нейтрофілів припусткають, що міграція нейтрофілів збільшується, а не зменшується при низьких сироваткових концентраціях ібупрофену. Підтримку концентрації ібупрофену в сироватці 50-100 мг / мл слід вважати одним з ключових аспектів терапії ібупрофеном, що повинно бути включене у сучасні клінічні рекомендації.

Коментар робочої групи. Робоча група не рекомендує призначення високих доз ібупрофену у зв’язку з ризиком розвитку побічних ефектів та неможливістю забезпечення контролю концентрації препарату в крові.
ТЕРАПІЯ МОДУЛЯТОРАМИ CFTR. ІВАКАФТОР

Alan R. Smyth et. al. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines Journal of Cystic Fibrosis 13 (2014) S23–S42

Сучасне лікування спрямоване, головним чином, на симптоми, які викликаються дефектним геном, тоді як фармакотерапія CFTR повинна підвищити експресію білка на поверхні клітин, або підсилити його функцію за допомогою певних препаратів. Така стратегія лікування може внести докорінні зміни в розвиток, або навіть зупинити процес хвороби. Зараз вивчаються різні препарати, націлені на специфічні класи CFTR дефектів. На сьогодні тільки одні ліки показали явну клінічну ефективність. Івакафтор - засіб, потенціюючий CFTR, вивчався при регуляторній мутації G551D: він не тільки полегшував іонний транспорт (що проявилося зниженням рівня хлориду в поті), але й покращував такі клінічні показники, як функція легень і ЛЗ. Ефективна величина зміни легеневої функції перевищила зміну, що спостерігалася при будь-якій іншій доступній пацієнтам сьогодні лікарській терапії CF. Хоча ця мутація виявляється менше ніж у 5% у всьому світі, івакафтор підтверджує принципову можливість успішної фармакотерапії CFTR. У пацієнтів з мутацією G551D івакафтор повинен стати частиною стандарту допомоги.

У грудні 2012 року івакафтор був схвалений NHS Великобританії для клінічного використання у пацієнтів з МВ у віці 6 років і вище з принаймні одним екземпляром G551D мутації. Всім відповідним пацієнтам в нашій клініці було розпочато лікування цим пероральним препаратом, який призначений для довгострокового безперервного застосування.

Івакафтор (KalydecoTM) - це низькомолекулярний лікарський засіб, який зв'язується з МВ на поверхні клітини і призводить до відкриття каналу - переносника для іонів хлору (це називається «потенціювання»). Клас 3, «порогова» мутація означає, що канали відкриваються недостатньо часто, і коли відкриваються, то відкриті протягом більш коротких періодів часу. Найпоширеніші з них - G551D. Це група, в якій ефективність лікарського засобу спочатку підтверджена. Фаза 3 випробувань показала значне поліпшення ОФВ1 (близько 16-17% від вихідного рівня), зниження загострень, значний приріст ваги, і крупнокрапельний хлорид поту (часто в граничному, або навіть нормальному діапазоні). Найбільш поширена мутація МВ, F508del, призводить до появи CFTR білка, який не доходить до поверхні клітин і існують явні докази того, що цей препарат не є неефективним як єдиний засіб. Випробування проходять на непороговій мутації G551D і R117H, але в даний час препарат не ліцензований для використання за межами G551D.