Reversal of Age-Related Changes by Antioxidants

4. How Do “AOs” (Do Not) Act? Possible Explanations

Generally, the effects of antioxidant supplementation in model organisms are disappointing. Many studies showed no effect or even negative effects on the lifespan. Only in some cases considerable prolongation of lifespan was obtained and in organisms which are evolutionarily quite distant from mammals. In some cases, mean but not maximal lifespan was affected, which may be caused by reduction of mortality due to diseases rather than interference with the aging process itself. An apparently obvious conclusion from the plethora of studies could be that antioxidants cannot be expected to prolong significantly the lifespan, especially of mammals, which does not support the FRTA.

However, perhaps such a simple conclusion would be precocious, not taking into account experimental setup employed in different studies. One of the questions is the relevance of use of model organisms if understanding human aging is aimed. The basic biochemical mechanisms are so common in all living world that there are good reasons to expect that the mechanisms governing aging are also universal. It may not always be true. It has been suggested that there are “public” and “private” mechanisms of aging [39]. Seemingly, the mechanisms of aging of S. cerevisiae, used as a model organism in biogerontology, may be rather private than public. This refers to both “chronologic” aging where yeast survival is limited by exhaustion of nutrients and/or accumulation of toxic products of metabolism and to “replicative” aging which seems to be a measure of fecundity rather than longevity and is limited by other factors compared to those relevant to aging of multicellular organisms [40, 41]. Somatic cells of C. elegans and D. melanogaster are postmitotic, which only partly reflects the situation in mammalian tissues.

It should be taken into account that ascorbic acid, which is a vitamin for primates, is synthesized by other organisms including mice and rats [42]. It does not preclude the antioxidant action of ascorbate in these organisms but administration of exogenous ascorbic acid may inhibit its endogenous synthesis.

Как правило, эффект антиоксидантных добавок в модельных организмов неутешительны. Многие исследования показали, никакого эффекта или даже негативное воздействие на продолжительность жизни. Только в некоторых случаях существенно продлить срок службы был получен и в организмах, которые эволюционно далеких от млекопитающих. В некоторых случаях означает, но не максимальную продолжительность жизни была растрогана, который может быть причинен вследствие снижения смертности из-за болезней, а не помехи сам процесс старения. Очевидный, казалось бы, вывод из множества исследований, может быть, что антиоксиданты, нельзя ожидать, что значительно продлить продолжительность жизни, особенно млекопитающих, которые не поддерживают FRTA.

Однако, возможно, такой простой вывод был бы не по годам, не учитывающая экспериментальные установки, используемые в разных исследованиях. Один из вопросов, актуальность использования модельных организмов, если понимание старения человека направлена. Основные биохимические механизмы настолько распространены во всем живом мире, что есть веские основания ожидать, что механизмы, регулирующие старения и универсальные. Это не всегда верно. Было высказано предположение, что существует “публичного” и “частного” механизмы старения [39]. Казалось бы, механизмов старения S. cerevisiae, используется как модельный организм в biogerontology, может быть, а Частная, чем общественная. Это относится как к “хронологическая” старения где дрожжей выживания ограничена истощение питательных веществ и/или накопление токсичных продуктов метаболизма и “репликативного старения, который, похоже, показатель плодовитости, а не долголетия и ограничивается другими факторами по сравнению с теми, которые имеют отношение к старению многоклеточных организмов [40, 41]. Соматические клетки C. elegans и D. melanogaster являются постмитотических, которые лишь частично отражает ситуацию в тканях млекопитающих.

Следует учитывать, что аскорбиновая кислота, витамин А для приматов, синтезируется других организмов, включая мышей и крыс [42]. Он не исключает антиоксидантное действие аскорбиновой кислоты в эти организмы, но и администрации экзогенных аскорбиновая кислота может препятствовать ее эндогенного синтеза.
Sometimes the administered antioxidants may be not fully taken up especially when added to complex media. Numerous studies using C. elegans have used a protocol, in which chemicals are orally delivered by incorporating them into the nematode growth media or mixing with the food bacteria. However, actual exposure levels are difficult to estimate. The use of liposomes loaded with water-soluble substances resulted in successful oral delivery of chemicals into the intestines of C. elegans. When using liposomes, oral administration of hydrophilic antioxidants (ascorbic acid, N-acetyl-cysteine, reduced glutathione, and thioproline) prolonged the lifespan of the nematodes, whereas the conventional method of delivery showed no longevity effects [43]. It is also difficult to estimate the amount of ingested food in many model organisms, such as C. elegans or D. melanogaster, so the effects of admixture of high doses of antioxidants may lead feeding rejection and thus starvation [44].

The life-prolonging effect of antioxidants may be limited to a more or less narrow “therapeutic window”. This window may be different for various organisms, that is, due to differences in the uptake rate and metabolism. Not always, the experimental conditions may hit the therapeutic window.

Introduction of antioxidants in the diet may affect the endogenous antioxidant system and the effect is not always advantageous. Farr et al. reported that supplementation with lipoic acid reduced indices of oxidative stress increasing glutathione level and decreasing the concentration of lipid peroxidation products and glutathione peroxidase activity. However, this treatment actually decreased the lifespan of SAMP8 mice [45].

The life-prolonging effect can be correlated with antioxidant properties of an additive in some but not in other cases. For example, onion flavonoids, quercetin, quercetin 3′-O-β-D-glucopyranoside, and quercetin 3-O-β-D-glucopyranoside-(4→1)-β-D-glucopyranoside increased the lifespan of C. elegans but no direct correlation was found between antioxidative activity and antiaging activity [46]. Similarly, no correlation was found between the antioxidant activities of 6 plant extracts and their lifespan benefits in C. elegans [47].

It should be remembered that (i) the effects of an antioxidant may be not due to its direct antioxidant action but to its indirect antioxidant effects (induction of endogenous antioxidant mechanisms) and (ii) compound called “antioxidant” may have a plethora of other effects in vivo, not related at all to its antioxidant action.

Иногда вводят антиоксиданты могут быть не полностью рассмотрен особенно, если добавить в сложных средах. Многочисленные исследования с использованием C. elegans использовали протокол, в котором химические вещества являются устное путем включения их в нематода рост средств массовой информации или смешивать с пищей бактериям. Однако, фактические уровни воздействия трудно оценить. Использование липосом загружен с водо-растворимые вещества привели к успешной перорального применения химических веществ в кишечнике C. elegans. Когда с помощью липосом, перорального применения гидрофильного антиоксиданты (аскорбиновая кислота, N-ацетил-цистеин, восстановленного глутатиона, и thioproline) увеличивал продолжительность жизни нематод, в то время как обычные методы доставки не показали долголетия эффектов [43]. Кроме того, трудно оценить объем съеденной пищи во многих модельных организмах, таких как C. elegans или D. melanogaster, поэтому воздействие примеси высоких доз антиоксидантов может привести кормления отказ и, таким образом, голодание [44].

Жизнь-продлевая эффект антиоксидантов может быть ограничена в более или менее узких “терапевтического окна”. Это окно может быть различным для разных организмов, то есть, из-за разницы в скорости поглощения и метаболизма. Не всегда, экспериментальные условия могут ударить терапевтическое окно.
Введение антиоксидантов в рацион питания может влиять эндогенные антиоксидантной системы и воздействие не всегда выгодно. Фарр et al. сообщается, что добавки с липоевая кислота снижены показатели окислительного стресса, повышение уровня глутатиона и уменьшая концентрацию продуктов перекисного окисления липидов и активности глутатион-пероксидазы. Однако, это лечение фактически снизилась продолжительность жизни SAMP8 мышей [45].

Жизнь-продлевая эффект может быть связано с антиоксидантными свойствами добавки в некоторой степени, но не в других случаях. Например, лук флавоноиды, кверцетин, кверцетин 3'-O-B-D-глюкопиранозида, и кверцетин 3-O-B-D-глюкопиранозид-(4→1)-B-D-глюкопиранозида увеличилась продолжительность жизни C. elegans, но нет прямой корреляции между антиоксидантной активности и antiaging деятельности [46]. Аналогично, не обнаружено корреляции между деятельность антиоксидантов 6 растительных экстрактов и их преимущества жизни в C. elegans [47].

Similarly, RSV reduced acute oxidative damage; however, it did not extend the normal life span of C. elegans indicating that antioxidant properties of this compound were probably not adequate to affect ageing [48]. Howitz and colleagues proposed that RSV is capable of increasing the deacetylase activity of human sirtuin 1 (SIRT1) [49]. SIRT1, the closest homolog of the yeast silent information regulator (sir)2 protein, functions as an NAD⁺-dependent histone and nonhistone protein deacetylase in several cellular processes, like energy metabolism, stress responses, and so forth. It has been found that RSV activates SIRT1 by increasing its binding with lamin A, thus aiding in the nuclear matrix localization of SIRT1. Ghosh et al. suggested that rescue of adult stem cell decline in laminopathy-based premature aging mice by RSV is SIRT1-dependent [50]. Besides SIRT1 activation, RSV inhibits SIRT3, and it can mimic calorie restriction/dietary restriction (DR) effects [51]. DR with adequate nutrition is the only nongenetic and the most consistent nonpharmacological intervention that extends lifespan in model organisms from yeast to mammals and protects against the deterioration of biological functions, delaying or reducing the risk of many age-related diseases. It has already been known since the 1930s that a severe lowering of calorie intake dramatically slows the rate of ageing in mammals and lowers the onset of numerous age-related diseases, including cancer, cardiovascular disease, diabetes and neurodegeneration. It is found that DR induced an 80% increase in the lifespan of unicellular organisms and some invertebrates and a 20–40% increase in small mammals [52]. The biological mechanisms of DR's beneficial effects include modifications in energy metabolism, redox status, insulin sensitivity, inflammation, autophagy, neuroendocrine function, and induction of hormesis/xenohormesis response. The molecular signalling pathways mediating the antiaging effect of DR include not only sirtuins, but also AMP-activated protein kinase (AMPK), insulin/insulin growth factor-1, and target of rapamycin (TOR/mTOR), which form a complex interacting network. Rascón et al. reported that the lifespan extension effects of RSV are conserved in the honeybee and may be driven by a mechanism related to DR. In contrast, hyperoxic stress abolished the RSV life-extension response [53].

Антиоксиданты могут иметь негативное влияние на черты, которые, как следствие, увеличение продолжительности жизни. Например, thioproline сообщили увеличение продолжительности жизни drosophila melanogaster, которое может быть приписано его прямой антиоксидантное действие; тем не менее, она уменьшилась и скорость метаболизма, средний вес при eclosion, и скорость развития плодовых мух, которые могут быть уместными для его продления эффекта [44].

Аналогично, RSV снижение острых окислительного повреждения; однако, оно не распространяется на нормальный срок службы C. elegans, указывая, что антиоксидантные свойства этого соединения, вероятно, были не адекватны влияют на старение [48]. Howitz и коллеги предложили RSV, что способно увеличить дезацетилазы деятельности человека сиртуиновой 1 (SIRT1) [49]. SIRT1, ближайший гомолог дрожжей silent регулятора информации (сэр)2 белка, такие функции, как NAD+-зависимые гистонов и негистоновых белков дезацетилазы в нескольких клеточных процессов, как энергетический обмен, реакции на стресс, и так далее. Установлено, что RSV активирует SIRT1, увеличивая его связывания с ламин а, таким образом, помогая в ядерных матричных локализации SIRT1. Гош et al. предположил, что спасение взрослых стволовых клеток снижение laminopathy на основе преждевременное старение мышей RSV - SIRT1-зависимые [50]. Кроме того SIRT1 активации, RSV тормозит SIRT3, и оно может имитировать ограничения калорийности питания/диетические ограничения (DR) эффекты [51]. Д-р адекватное питание-это только nongenetic и наиболее последовательным немедикаментозного вмешательства, что продлевает модельных организмов-от дрожжей до мышей и защищает против ухудшения биологических функций, задержки или снижения риска многих заболеваний, связанных с возрастом. Она уже была известна, начиная с 1930-х годов, что серьезное снижение потребления калорий резко замедляет темпы старения в организме млекопитающих и снижает начало многих возрастных заболеваний, включая рак, сердечно-сосудистые заболевания, диабет и нейродегенерации. Установлено, что д-р индуцированных 80% увеличить продолжительность жизни одноклеточных организмов и некоторых беспозвоночных и 20-40% увеличить в мелких млекопитающих [52]. Биологические механизмы доктора благотворное влияние изменения в энергетическом обмене, окислительно-восстановительный статус, чувствительность к инсулину, воспаление, аутофагии, нейроэндокринные функции, и индукции гормезиса/xenohormesis ответ. Молекулярных сигнальных путей, опосредующим антивозрастной эффект д-р включают в себя не только сиртуинов, но также AMP activated protein kinase), инсулин/инсулинподобный фактор роста-1, и target of rapamycin (TOR/mTOR), которые образуют комплекс взаимодействующих сетей. Rascón et al. сообщается, что продолжительность жизни расширения влияния RSV сохраняются в медоносной пчелы и может управляться с помощью механизма, относящиеся к доктору в отличие от гипероксида стресс отменили RSV жизни-расширение ответ [53].

Marchal et al. reviewed the beneficial effects of RSV in different mammalian species, including humans, and concluded that they generally reflect the effects observed during chronic DR without malnutrition. Although most of these effects have been observed in individuals without age-associated pathology, in those, which were overweight or obese, they indicate the role of RSV in metabolic regulation and the antiaging efficacy of this intervention. One explanation is the positive and rapid changes induced by RSV, which lead to adaptive metabolic response associated with an energy balance regulation and maintenance of overall health. Moreover, data on the effects of this molecule on longevity in healthy but nonobese mammals are rare, and these authors recommend that longitudinal studies on experimental models close to humans, such as nonhuman primates, multiply [18].

Recent studies have indicated that at equivalent and diet-achievable doses pterostilbene is a more potent modulator of cognition and cellular stress than RSV, likely driven by increased peroxisome proliferator-activated receptor alpha expression and increased lipophilicity due to substitution of hydroxy with methoxy group in pterostilbene [55]. Wen et al. investigated polydatin and its role in extending lifespan, improving oxidative stress resistance and the possible regulation mechanism involved in the insulin/IGF-1 signaling (IIS) pathway. Polydatin protected against oxidative stress. It improved the expression of the inducible oxidative stress protein (GST-4) and corresponding stroke frequencies in the transgenic CL2166 strain but not due to its direct antioxidant action by mainly increased SOD-3::GFP expression in CF1553 worms and translocation of DAF-16 to the nucleus in worm cells [56].

Хотя RSV был найден, чтобы продлить срок службы многих модельных организмов, в том числе дрожжей, нематод и плодовых мух в Sir2 или (Сиртуиновой 2)-зависимым способом, некоторые другие группы сомнению важность Sir2 путь старения, и не может подтвердить благотворное влияние РСВ на продолжительность жизни drosophila melanogaster. Дрозофилы штамм с вездесущая белка dSir2 помощью бас-GAL4 система была долгоживущих относительно дикого типа контроля, но не было ни долгоживущих относительно соответствующего трансгенных элементов управления, ни с новой строки сильнее гиперэкспрессия dSir2. Эти выводы подчеркивают важность контроля генетического фона и мутагенного воздействия трансгенов вставки в изучение генетических эффектов на продолжительность жизни [48]. Burnett et al. установлено, что д-р увеличилось летать продолжительность жизни независимо от dSir2 но эти выводы не обязательно исключает роль сиртуинов в определении указано продолжительность жизни [54].

Маршал et al. рассмотрены положительные эффекты в RSV различных видов млекопитающих, включая человека, и пришли к выводу, что они, как правило, отражают эффекты, наблюдаемые при хронической DR без недоедания. Хотя большинство этих явления наблюдаются у лиц без возрастных патологий, в тех, которые имели избыточный вес или ожирение, они указывают на роль RSV в метаболической регуляции и antiaging эффективность этого вмешательства. Одно из объяснений-позитивные и стремительные изменения, вызванные RSV, которые приводят к адаптивному метаболической реакции, связанные с баланса энергии, регулирование и поддержание общего здоровья. Кроме того, данные о влиянии этой молекулы на продолжительность жизни у здоровых, но nonobese млекопитающих встречаются редко, и эти авторы рекомендуют длительные исследования на экспериментальных моделях близка к человеку, таких как нечеловеческих приматов, умножьте [18].

Недавние исследования показали, что в эквиваленте, а диета-достижимые дозах pterostilbene является более мощным модулятор познания и клеточного стресса, чем RSV, скорее всего, обусловлено увеличением активатора пролиферации пероксисом рецептора Альфа выражении и увеличился липофильностью, в связи с заменой окси с метокси-группы в pterostilbene [55]. Вэнь et al. исследованы polydatin и его роль в увеличении продолжительности жизни, повышение устойчивости оксидативного стресса и возможного механизма регулирования, участвующих в инсулина/IGF-1 сигнализации (IIS) пути. Polydatin защищены от окислительного стресса. Улучшена экспрессии ферментов окислительного стресса белка (GST-4) и соответствующие частоты инсульта в трансгенных CL2166 штаммом, но не из-за его прямого антиоксидантное действие, в основном, увеличилось дерново-3::GFP выражение в CF1553 червей и транслокации DAF-16 ядра в червя клеток [56].

Recently, Xiang et al. reported that THC regulates the oxidative stress response and aging via the O-type forkhead domain transcription factor (FOXO). In NIH3T3 cells, THC induced nuclear accumulation of FOXO4, a member of the FOXO family of transcription factors, by inhibiting phosphorylation of protein kinase B (PKB)/Akt. FOXO factors act as sensors in the insulin/IGF-1 (IIS) pathway and influence mammalian longevity. Overall, the totality of the evidence supports a potential role of FOXO3A in human health, aging, and longevity. The association of FOXO with diverse aging phenotypes, including insulin sensitivity, CHD, cancer, type 2 diabetes, and longevity, is suggestive of a “gatekeeper” role in the IIS pathway. An important downstream mechanism whereby FOXO3A might influence human aging is through modification of oxidative stress. In D. melanogaster, THC attenuated the oxidative stress response, an effect that was blocked in a FOXO mutant background. THC extended the life span of Drosophila under normal conditions, and loss of either FOXO or Sir2 activity eliminated this effect. Based on these results, it seems that THC may regulate the aging process via an evolutionarily conserved signaling pathway that includes both FOXO and Sir2 [60].

Pu et al. tested the hypothesis that dietary CUR, which has an antioxidant effect, can improve aging-related cerebrovascular dysfunction via mitochondrial uncoupling protein 2 UCP2 upregulation. Dietary CUR administration for one month remarkably restored the impaired cerebrovascular endothelium-dependent vasorelaxation in aging Sprague Dawley rats. In cerebral arteries from aging Sprague Dawley rats and cultured endothelial cells, CUR promoted eNOS and AMPK phosphorylation, upregulated UCP2, and reduced ROS production. These effects of CUR were abolished by either AMPK or UCP2 inhibition. Chronic dietary CUR significantly reduced ROS production and improved cerebrovascular endothelium-dependent relaxation in aging wild type mice but not in aging UCP2^−/− mice. CUR supplementation ameliorated age-associated large elastic artery stiffening, nitric oxide-mediated vascular endothelial dysfunction, oxidative stress, and increase in collagen and AGEs levels in mice [61].

Аналогичным образом, хотя CUR является непосредственно действующим антиоксидант, срок его эксплуатации-продление эффекты не зависят в основном на косвенных антиоксидантное действие (индукция антиоксидантных белки) или помехи сотовой сигнализации. CUR регулирует выражение воспалительных цитокинов (напр., ФНО, ил-1), факторы роста (напр., VEGF, EGF, и FGF), рецепторов фактора роста (напр., Эпидермального фактора роста, HER-2 и АР), ферменты (например, ЦОГ-2, LOX, MMP9, MAPK, mTOR, и Akt), молекулы адгезии (напр., ELAM-1, ICAM-1, VCAM-1), связанных белков апоптоза (напр., Bcl-2, каспаз, доктор, и Fas)и белков клеточного цикла (напр., циклин D1). CUR модулирует активность несколько факторов транскрипции (напр., NF-κB, AP-1, и STAT) и их сигнальных путей [57]. Исследования последних лет, проведенные в обеих беспозвоночных и позвоночных модели проводятся, чтобы определить, является ли CUR также ноотропных [58]. Интересное новое тело литературы также крепления для поддержки эффективности CUR в стрессовых и депрессивных расстройств. Современное понимание биологических основ антидепрессант-соответствующие биохимические и поведенческие изменения, показывает сближение с некоторыми механизмы, известные для стандартных антидепрессантов [59].

ПУ et al. тестирование гипотезы о том, что пищевые CUR, который обладает антиоксидантным действием, может улучшить связанных со старением церебральная дисфункция с помощью митохондриальной отцепка белка 2 UCP2 регуляция. Диетическое CUR администрации в течение одного месяца удивительно восстановил нарушениями мозгового кровообращения эндотелий-зависимой vasorelaxation старения Спраг доули. В церебральных артерий от старения Спраг доули и культивируемых клеток эндотелия, CUR способствовало енос и AMPK фосфорилирования, upregulated UCP2, и сокращение производства рос. Эти эффекты CUR были упразднены либо AMPK или UCP2 торможения. Хронические диетическое CUR значительно снижается производства рос и улучшение мозгового кровообращения эндотелий-зависимой отдыха в стареющих мышей дикого типа, но не в старении UCP2-/- мыши. CUR добавок мелиорированных связанных с возрастом большой упругой жесткости артерий, оксида азота-опосредованной дисфункция эндотелия, окислительный стресс, и увеличение коллагена возрастов и уровней у мышей [61].

In D. melanogaster, CUR, which extended the lifespan of D. melanogaster, also modulated the expression of several aging-related genes, including mth, thor, InR, and JNK [64]. Shen et al. found that lifespan extension by CUR in Drosophila was associated with the upregulation of Mn-SOD and CuZn-SOD genes and the downregulation of dInR, ATTD, Def, CecB, and DptB genes. These authors suggested that CUR increases mean lifespan of Drosophila via regulating gene expression of the key antioxidant enzyme SOD and reducing lipid peroxidation [65].

However, not always overexpression of antioxidant enzymes may be relevant for the lifespan. In particular, the overexpression of major antioxidant enzymes, which decrease the steady-state level of ROS, does not extend the lifespan of mice. Overexpression of SODs protects against oxidative stress but has little or no effect on the lifespan of C. elegans [66, 67]. The lifespan of sod-2 mutant of C. elegans was not decreased but even extended suggesting that ROS toxicity does not play a major role in lifespan regulation in these animals [68]. One possible explanation of why deletion of individual SOD genes failed to shorten lifespan is compensation by additional SOD genes. However, a recent report from the Hekimi lab demonstrates that worms lacking all five SOD genes are viable and have normal lifespan, despite significantly increased sensitivity to multiple stresses [69]. These observations indicate that oxidative damage caused by superoxide radical does not contribute to worm aging. It should be expected that species with weak antioxidant defense, accumulating oxidative damage, should be short lived, which is definitely not true for the longest living rodent, the naked mole rat Heterocephalus glaber [70].

The term “green tea” refers to the product manufactured from fresh tea leaves by steaming or drying at elevated temperatures with the precaution to avoid oxidation of the polyphenolic components known as catechins. The natural product EGCG accounts for 50–80% of catechins in green tea, representing 200–300 mg in a brewed cup of green tea. Several other catechins such as (−)-epicatechin-3-gallate (ECG), (−)-epigallocatechin (EGC), and (−)-epicatechin (EC) are found in lower abundance in green tea. EGCG is defined as a major green tea catechin that contributes to beneficial therapeutic effects, including antioxidant, anti-inflammatory, anticancer, and immunomodulatory effects [71].

Yanase et al. исследовали влияние PAK1-дефицит или экспрессирован на нескольких выбранных функций C. elegans, в том числе воспроизведению, выражение HSP16.2 Гена, и продолжительность жизни. Они обнаружили, что PAK1 способствует воспроизводству, принимая во внимание, что инактивирует HSP16.2 Гена и сокращает продолжительность жизни, как сделать пи-3-киназы (возраст-1), ТОР, и инсулиноподобного сигнализации/ILS (Daf-2) в этот червь. Эти данные не только поддерживать “trade-off” теории воспроизводства против жизни, но также предположил, что снижение воспроизводства (или HSP16.2 активации Гена) этого червя могут быть использованы как первый показатель увеличенный срок службы для быстрого скрининга in vivo для PAK1-блокаторы [62]. Yu et al. рассмотрены модуляции окислительного стресса устойчивость и связанные с ними механизмы регулирования по CUR также в C. elegans модели. CUR-лечение дикого типа C. elegans отмечалась повышенная выживания во время юглон-индуцированного окислительного стресса по сравнению с контрольной лечения. Кроме того, CUR снижение уровня внутриклеточного АФК C. elegans. CUR индуцированной экспрессии gst-4 и hsp-16.2 стресс-реакции генов. Наконец, их выводы из механистической изучения в данном исследовании, показывают, что антиоксидантный эффект CUR, опосредуется через регулирование возраст-1, akt-1, ПДК-1, ларн-1, unc-43, sek-1, скн-1, сэр, 2.1, и МэВ-1 [63].

В D. melanogaster, CUR, которым продлен срок службы D. melanogaster, также модулированных выражение из нескольких связанных со старением генов, в том числе mth", " ТОР", InR, и JNK [64]. Шэнь et al. установлено, что продолжительность жизни с расширением CUR у Drosophila был связан с upregulation Mn-СОД и регулируемая по-дерново генов и подавление dInR, ATTD, Def, CecB, и DptB генов. Эти авторы предположили, что CUR значит, увеличивается продолжительность жизни Drosophila через регуляции экспрессии Гена из ключевых антиоксидантного фермента SOD и уменьшение перекисного окисления липидов [65].

Однако, не всегда гиперэкспрессия антиоксидантных ферментов, могут быть актуальны для жизни. В частности, гиперэкспрессия основных антиоксидантных ферментов, которые уменьшают устойчивого уровня продаж (ROS), не распространяется на продолжительность жизни мышей. Гиперэкспрессия дерн, защищает от окислительного стресса, но мало или совсем не влияет на продолжительность жизни C. elegans [66, 67]. Продолжительность жизни дерново-2 мутант C. elegans не только не снизилась, но даже расширенные предполагая, что ROS токсичности не играет значительной роли в жизни регулирование в этих животных [68]. Одно возможное объяснение, почему удаление отдельных СОД гены не удалось сократить срок возмещения дополнительных СОД генов. Однако недавний отчет Hekimi лаборатории показывает, что черви не хватает всех пяти СОД генов жизнеспособны и имеют нормальную продолжительность жизни, несмотря на значительно повышенная чувствительность к многочисленным стрессам [69]. Эти наблюдения указывают на то, что окислительного повреждения, вызванные супероксидного радикала не способствует червь старения. Следует ожидать, что видов со слабым антиоксидантной защиты, накапливая окислительного повреждения, должны быть непродолжительными, который, безусловно, не относится к длинной живой грызун, голый землекоп Heterocephalus glaber [70].

Термин “зеленый чай” означает продукт, изготовленный из свежих чайных листьев на пару или сушка при повышенной температуре с предосторожности, чтобы избежать окисления полифенольной компонентов, известных как катехины. Натуральный продукт EGCG счета на 50-80% в зеленом чае катехины, представляющее собой около 200-300 мг в чашку заваренного зеленого чая. Несколько других катехины, такие как (-)-эпикатехин-3-галлат (ЭКГ), (-)-эпигаллокатехин, и (-)-эпикатехин (EC) находятся в нижней обилие зеленого чая. EGCG определяется как основная зеленом чае катехин, что способствует благоприятное терапевтическое воздействие, в том числе антиоксидантным, противовоспалительным, противоопухолевым и иммуномодулирующим действием [71].

EGCG связывает сильно много биологических молекул и поражает разнообразием деятельность ферментов и путей передачи сигнала на micromolar или наномолярных уровнях [72]. Большинство целебных свойствах зеленого чая, связанные с “epicatechins” (2R, 3R), а не катехины (2S, 3R). В катехины зеленого чая, как было показано, чтобы быть более эффективными антиоксидантами, чем витамины C и E, и порядке их эффективности в качестве радикального падальщики-это ЭКГ < EGCG < EGC < EC < катехин. Металл-хелатирующие свойства, катехины зеленого чая считается также важным вкладом в их антиоксидантной активности [73]. EGCG выступает в качестве мощной водородной сдавали свою радикалов АФК и RNS и хелатов двухвалентных ионов переходных металлов (Cu2+, Zn2+ и Fe2+), тем самым предотвращая Fe2+-индуцированного формирования свободных радикалов in vitro. Среди 12 полифенольных соединений, EGCG наиболее мощно подавлял Fe2+- опосредованной повреждения ДНК и железа, аскорбиновая кислота раскрученной перекисного окисления липидов мозга митохондриальных мембран. Во время старения, общее Fe2+ с увеличением концентрации в некоторых областей мозга, которые участвуют в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. Это Fe2+ накопление очевидно, что способствует развитию производства высоко реакционноспособных радикалов гидроксила (OH·), которая поражает большое количество функциональных групп макромолекул в нейроны. Хелатирующие редокс-активных ионов переходных металлов, галлат групп EGCG, как считается, препятствуют Фентон-как-механизм реакции [74]. Таким образом, формирование ох· запрещается. Следовательно, полиненасыщенных жирных кислот, например, митохондриальных мембран защищены от перекисного окисления липидов [75].

In addition to the plethora of evidence that catechins are cytoprotective via antioxidant and antiapoptotic effects, recent observations suggest that the catechins may also contain prooxidant properties, particularly at high concentrations. Thus, at low concentrations in vitro (1–50 μM), they are antioxidant and antiapoptotic, whereas at higher concentrations (100–500 μM), the reverse is true. DNA isolated from humans was exposed to 200 μM of EGC and EGCG, which induced oxidative damage due to the production of hydrogen peroxide. Green tea extract (10–200 μg/mL) and EGCG (20–200 μM) exacerbated oxidant activity, oxidative stress, genotoxicity, and cytotoxicity induced by hydrogen peroxide in RAW 264.7 macrophages [84]. Catechins, particularly EGCG (100 μM), have also been shown to increase the oxidative damage incurred after exposure of DNA to 8-oxo-7,8-dihydro-2′-deoxyguanosine [85].

The lifespan-prolonging effect of catechin in C. elegans may be related to a significant reduction in body length and modulation of energy-intensive stress response [86]. The lifespan extension of C. elegans by apple procyanidins is dependent on SIR-2.1 as treatment with procyanidins had no effect on the longevity of SIR-2.1 worms, which lack the activity of SIR-2, a member of the sirtuin family of NAD+-dependent protein deacetylases [87].

Extension of lifespan of D. melanogaster by black tea extract seems to be at least partly due to increased expression of SOD and catalase (CAT) [88]. The analogous effect of black rice extract is most likely due to upregulating the genes of SOD1, SOD2, CAT, Mth, and Rpn11 at the transcriptional level [89]. The effects of flavonoids (myricetin, quercetin, kaempferol, and naringenin) on the lifespan of C. elegans involved an increased DAF-16 translocation and sod-3 promoter activity [90].

Менг et al. рассмотрены EGCG для его antiaging сказывается на человеческих диплоидных фибробластов. Фибробластов, получавших EGCG на 25 и 50μM в течение 24 часов, значительно вырос кот, SOD1, SOD2, и Гена глутатион-пероксидазы выражений и их деятельность ферментов, таким образом, защищают клетки от H2O2-индуцированного окислительного повреждения, сопровождающиеся пониженной внутриклеточное накопление АФК и ухоженные митохондриального потенциала. Кроме того, фибробласты, получавших ЭГКГ в 12.5μM для долгосрочного показал менее внутриклеточных АФК с высшим митохондриального потенциала, более нетронутыми митохондриальной ДНК, значительно повышен антиоксидантных ферментов уровнях, и более несовершеннолетних состояния ячеек по сравнению с контрольной группы [80]. Davinelli et al. изучалось комбинированное действие L-карнозина и EGCG на активизацию два стресс, реагирующего на пути: гема при воздействии различных индукторов (г)-1 и Hsp72 (индуцибельной формы Hsp70), которые играют важную роль в cytoprotection против оксидативный стресс-индуцированного повреждения клеток. Они показали, что нейропротективное действие EGCG и L-карнозин достигаются посредством модуляции HO-1/Hsp72 систем. Кроме того, комбинированное действие обоих соединений в результате синергетического увеличение HO-1 выражение, которое предполагает переходное затухание между HO-1 и Hsp72-опосредованного пути [81]. Родригес et al. проанализированы нейропротективный эффект длительного потребления зеленого чая, экстракт богат катехины, но бедных в EGCG и других зеленый чай, биологически активные компоненты, которые тоже могли бы позволить себе на пользу. Тезисы авторы показали, что потребление экстракт богат катехины, а не EGCG охраняемых гиппокампа крысы образования от связанных со старением снижается, способствуя повышению окислительно-восстановительный статус и предотвращения повреждения конструкции наблюдается у старых животных, воздействие на поведение [82]. Фэн et al. исследованы защитные эффекты EGCG на перекись водорода (H2O2)-индуцированного окислительного стресса, травмы в дермальных фибробластов человека. Инкубационный дермальных фибробластов человека с EGCG заметно подавляет человека дермальных фибробластов травмы вызванный Н2О2. Анализа 2,2-дифенил-1-picrylhydrazyl антирадикальное деятельности показали, что EGCG имели прямое, зависящей от концентрации антиоксидантной активностью. Лечение дермальных фибробластов человека с EGCG значительно вспять Н2О2 снижение индуцированной супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы и ингибирование уровня малонового диальдегида. Эти авторы предположили, что EGCG должен иметь потенциальную возможность быть использованы в дальнейшем в косметике и предотвращение связанных со старением кожи травм [83].

В дополнение к множество доказательств того, что катехины-цитопротективные через антиоксидант и антиапоптотических эффекты, последние наблюдения показывают, что катехины может также содержать прооксидантно свойствами, особенно при высоких концентрациях. Таким образом, при низких концентрациях in vitro (1-50μM), они антиоксидант и антиапоптотических, в то время как при более высоких концентрациях (100-500 мкм), верно обратное. ДНК изолирован от людей подвергался 200μM EGC и EGCG, которые индуцированного окислительного повреждения из-за производства перекиси водорода. Экстракт зеленого чая (10-200μg/мл) и EGCG (20-200μM), которые еще более окислителя деятельности, окислительный стресс, генотоксичности и цитотоксичности, вызванного перекисью водорода в RAW 264.7 макрофагов [84]. Катехины, особенно EGCG (100 мкм), также было показано, что увеличение окислительных повреждений, которые возникают после воздействия ДНК-8-оксо-7,8-дигидро-2'-deoxyguanosine [85].

Расширение продолжительность жизни drosophila melanogaster черного чая, экстракт кажется, по крайней мере, частично из-за повышенной экспрессией СОД и каталазы (кат) [88]. Аналогичный эффект черный экстракт риса, скорее всего, из-за upregulating гены SOD1, SOD2, кошка, Mth, и Rpn11 на транскрипционном уровне [89]. Влияние флавоноидов (myricetin, кверцетин, кемпферол, и нарингенин) на продолжительность жизни C. elegans, участвующих повышенный DAF-16 транслокации и дерново-3 промоутер деятельности [90].

Maintenance of optimal long-term health conditions is accomplished by a complex network of longevity assurance processes that are controlled by vitagenes, a group of genes involved in preserving cellular homeostasis during stressful conditions. Vitagenes encode for heat shock proteins (Hsp) Hsp32, Hsp70 the thioredoxin and the sirtuin protein systems. Dietary antioxidants, such as polyphenols, have been demonstrated to be protective through the activation of hormetic pathways, including vitagenes and proteasomal activity degrading oxidatively modified proteins [92, 93].

The life-prolonging effects of complex extracts are usually ascribed to the antioxidants present in these extracts but they may contain also toxins produced by plants against insects and microorganisms which may induce a hormetic effect [36]. Such a hormetic mechanism of action has been reported for the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761 on the lifespan of C. elegans [94]. But perhaps antioxidants can also act via hormetic mechanisms and can belong to hormesis-inducing compounds (hormetins) [93]. Like toxins, they act in some concentration range, their high concentrations being usually toxic. A hormetic action of quercetin and other flavonoids on C. elegans has been documented [95]. It is debatable whether hormesis, which undoubtedly increases longevity of invertebrates, can be of relevance as an aging-delaying factor in mammals and especially in human but there are reasons to assume that it modulates “public” mechanisms of aging and delay aging of mammals even if these effects are not of a large magnitude [36].

Paradoxically, the effect of hormesis may be mediated by increased formation of ROS, especially by the mitochondria believed to be the main source of ROS in the cell. In the concept of mitochondrial hormesis (mitohormesis), increased formation of ROS within the mitochondria evokes an adaptive response that culminates in subsequently increased stress resistance assumed to ultimately cause a long-term reduction of oxidative stress. Mitohormesis was claimed to provide a common mechanistic denominator for the physiological effects of physical exercise, reduced calorie uptake, and glucose restriction [96]. This idea questions the FRTA and rather suggests that ROS act as essential signaling molecules to promote metabolic health and longevity [97].

The glycolytic inhibitor lonidamine (5 μM) was found to extend both median and maximum lifespan of C. elegans by 8% each. This compound promotes mitochondrial respiration and increases formation of (ROS). Extension of lifespan is abolished by coapplication of an antioxidant, indicating that increased ROS formation is required for the extension of lifespan by lonidamine [98]. The same effects were found in C. elegans for low concentrations of arsenite [99], a cytotoxic and antimalarial quassinoid glaucarubinone [100], and glucose restriction [101].

In summary, complex effects of exogenous antioxidants in model organisms are compatible with the current understanding of the role of ROS, which are not only damaging agents but also take part in the signaling pathways and may mediate beneficial response reactions on the basis of hormetic mechanisms [102–104]. The direct antioxidant action of antioxidant supplements seems thereby to be much less important than induction of endogenous antioxidants, especially via the Nrf-2 dependent pathway [105].

Долголетие-продвижение схем, в том числе доктор и ингибирование TOR с рапамицин, RSV, или природный полиамина спермидина, часто было связано с аутофагии, а в некоторых случаях, как было сообщено, требуют аутофагии за их последствия. Казалось бы, очистка клеточного повреждения аутофагии является общим знаменателем для многих продолжительности жизни, расширение манипуляции [91].
Поддержание оптимального долгосрочного здоровья условий осуществляется через сложную сеть достаточную продолжительность жизни процессы, которые контролируются vitagenes, группа генов, участвующих в сохранении клеточного гомеостаза во время стрессовых состояний. Vitagenes кодируют белки теплового шока (Hsp) Hsp32, Hsp70 в thioredoxin и сиртуиновой белковых систем. Пищевые антиоксиданты, такие как полифенолы, уже продемонстрировали свою защитную через активацию hormetic путей, в том числе vitagenes и протеосомной унижающих достоинство видов деятельности окислительно измененных белков [92, 93].
Продлевающей жизнь сложных экстрактов, являются как обычно приписываются антиоксидантов в настоящее время эти отрывки, но они могут также содержать токсины, вырабатываемые растений от насекомых и микроорганизмов, которые могут вызвать hormetic эффект [36]. Такой hormetic механизм действия сообщалось влияния гинкго билоба EGb 761 на продолжительность жизни C. elegans [94]. Но, возможно, антиоксиданты могут также действовать через hormetic механизмов и может принадлежать гормезиса канцерогенных соединений (горметины) [93]. Как токсины, они действуют в некоторых диапазоне концентраций, их высокой концентрации, как правило, токсичны. В hormetic кверцетина и другие флавоноиды на C. elegans и документально подтверждено, [95]. Это спорный вопрос, гормезиса, что, несомненно, увеличивает продолжительность жизни беспозвоночных, может иметь отношение как старение-фактор задержки в организме млекопитающих и особенно в человеческом, но есть основания предполагать, что он модулирует “общественного” механизмы старения и замедляют старение млекопитающих, даже если эти эффекты не представляют большой величины [36].

Как это ни парадоксально, эффектом гормезиса может быть опосредован повышенного образования рос, особенно митохондриями считается главным источником АФК в клетке. В концепции митохондриальной гормезиса (mitohormesis), повышенное образование АФК в митохондриях вызывает адаптивный ответ, который завершается в повышение стрессоустойчивости предполагается, что, в конечном счете, привести к длительному снижению окислительного стресса. Mitohormesis претендовал на то, чтобы обеспечить общий механистической знаменатель для физиологические эффекты физических упражнений, малокалорийные поглощения глюкозы и ограничение [96]. Эта идея вопросы FRTA и скорее можно предположить, что ROS выступают как необходимые сигнальные молекулы содействовать метаболического здоровья и долголетия [97].