2012 Зміст Члени Групи з розробки настанови Відбір клінічних настанов для адаптації Синтез настанови Вступ 1 Передумови 2 Визначення 3 Поширеність Цільова аудиторія

Постфакт аналіз дослідження RENAAL²⁵³ не виявив значущих відмінностей між пацієнтами, які отримували лозартан або плацебо з точки зору рівня глікемії, ліпідного профілю або сироватки сечової кислоти після 3,4 років спостереження. Рівень 1 +

Кокранівський огляд²³⁷ виявив значне збільшення ризику розвитку гіперкаліємії у групі блокаторів рецепторів ангіотензин IІ в порівнянні з плацебо /відсутністю лікування (два дослідження, 194 пацієнта), АТ 4,93, 95% ДІ 1,87 до 15,65. Також не виявився зв'язок блокаторів рецепторів ангіотензин IІ з підвищеним ризиком розвитку кашлю в порівнянні з плацебо /відсутністю лікування. Рівень 1 + +

Одне РКД²⁵⁷ з подальшим наглядом протягом 2,6 років показало, що лікування ірбесартаном значно знизило ризик подвоєння концентрації креатиніну сироватки, розвиток ТСНН або смерті з будь-яких причин на 23% у порівнянні з лікуванням амлодипіном (р = 0,006). Рівень 1 + +

Проаналізувавши окремі кінцеві точки, РКД²⁵⁷ показало:

Значно нижчий ризик подвоєння концентрації креатиніну сироватки у пацієнтів, які отримували ірбесартан в порівнянні з пацієнтами, які отримували амлодипін (на 37% нижче в групі ірбесартану, ніж у групі амлодипіну, р <0,001).

Незначна різниця в прогресуванні ТСНН між пацієнтами, які отримували ірбесартан і амлодипін (ризик на 23% нижче в групі ірбесартану р = 0,07).

Незначна різниця в показниках смертності з будь-яких причин у пацієнтів, які отримували ірбесартан і амлодипін. Рівень 1 + +

Те ж дослідження²⁵⁷ не виявило значної користi ірбесартану порівняно з амлодипіном у скороченні вторинної композитної кінцевої точки смертності з СС причин, ІМ без летального результату, серцевої недостатності, що веде до госпіталізації, постійний неврологічний дефіцит викликав цереброваскулярні події або ампутацію ніг вище щиколотки. Рівень 1 + +

РКД²⁵⁸, що порівнювало терапії валсартаном та амлодипіном, повідомляє про результати у попередньо визначених підгрупах хворих на цукровий діабет 2 типу і виявило незначну різницю між двома групами лікування первинних композитних результатів, пов'язаних з серцевими захворюваннями, вивчило смертності і захворюваності через серцеву недостатність.* Рівень 1 +

Інше РКД²⁵², яке також порівняло лікування валсартаном і амлодипіном, виявило, що через 24 тижні відбулося значне скорочення UАЕR у хворих, які отримували валсартан в порівнянні з тим, що отримували амлодипін (р <0,001; ДІ 95% 0,520 до 0,710). UАЕR через 24 тижнi лікування валсартаном склала 56% (95% ДІ, 49,6 до 63,0) базових показників, що еквівалентно 44% зниженню. UАЕR у групі амлодипіну через 24 тижнi склала 92% (95% ДІ, 81,7 до 103,7) базових показників, скорочення на всього 8%. Рівень 1 + +

Те ж РКД²⁵² показало значно вищий відсоток пацієнтів, які відновили стан нормоальбумінурії на 24-тий тиждень за допомогою валсартану (29,9%) у порівнянні з амлодипіном (14,5%). Різниця лікування 15,4% при 95% ДІ, 5,6 до 25,8, р <0,001. Рівень 1 + +

Одне РКД²⁵⁷ не виявило значної різниці в середньому артеріальному тиску у хворих, які отримували ірбесартан і амлодипін, після 2,6 років спостереження. Рівень 1 + +

Одне РКД²⁵¹ повідомило, що через 12 місяців не було ніяких значних змін у порівнянні з вихідними показником HbA_1c, ГПН, ІМТ, тригліцеридів і холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) у пацієнтів, які отримували телмісартан або ніфедипінову шлунково-кишкову терапевтичну систему (ніфедипін ГІТС), і ніяких значних відмінностей цих параметрів між лікуваннями не було. Рівень 1 +

Те ж РКД²⁵¹ показало, що зниження рівня загального холестерину і ліпопротеїнів низької щільності за допомогою телмісартану було значно вище, ніж у групі ніфедипіну GITS (р <0,05). Рівень 1 +

Побічні ефекти

Одне РКД²⁵⁷ повідомило, що частота випадків гіперкаліємії (вимагає припинення використання досліджуваного препарату) була значно вищою у пацієнтів, які отримували ірбесартан в порівнянні з групою амлодипіну. Рівень 1 + +

Одне РКД²⁵² виявило, що набряк щиколоток відбувався значно рідше в групі, яка приймала валсартан в порівнянні з пацієнтами, які отримували амлодипін (1,2% проти 7,4% різниця -6,2%, 95% ДІ -12,9% до -0, 4%, р <0,006). Рівень 1 +

Одне РКД²⁵⁶ з подальшим наглядом протягом 4,7 років показало, що лікування лозартаном значно знижує ризик серцево-судинної смерті, інсульту і ІМ у порівнянні з терапією атенололом. ВР 0,76 (95%, ДІ 0,58 до 0,98), р = 0,031. Рівень 1 + +

Проаналізувавши окремі кінцеві результати, РКД²⁵⁶ відзначило:

• статистично значуще зниження ризику смертності з будь-яких причин у групі лозартану порівняно з атенололом. ВР 0,61 (95% ДІ 0,45 до 0,84), р = 0,002

• статистично значуще зниження ризику серцево-судинної смерті на користь групи лозартану. ВР 0,63 (95% ДІ 0,42 до 0,95), р = 0,028

• незначну відмінність в частоті випадків інсульту або ІМ між пацієнтами, які отримували лозартан та пацієнтами, які отримували атенолол.

Одне РКД²⁵⁰ виявило, що через 12 місяців, у хворих, які отримували ірбесартан, спостерігалися значно нижчі показники САТ і ДАТ у порівнянні з тими, які отримують доксазозин, (р <0,05). Рівень 1 +

Одне РКД²⁵⁰ виявило, що у пацієнтів з групи доксазозину, рівень HbA_1c значно нижче в порівнянні з пацієнтами, які отримували ірбесартан через 12 місяців спостереження. Рівень 1 +

Те ж РКД²⁵⁰ виявило, що у пацієнтів, які отримували доксазозин, спостерігалися значно вищі показники ЛПВЩ у порівнянні з тими, які отримували ірбесартан (р <0,05). Рівень 1 +

Побічні ефекти

Одне РКД²⁵⁶ показало, що альбумінурія як побічний ефект відзначалася рідше (р = 0,002) у групі лозартану, ніж у групі атенололу (лозартан 7% в порівнянні з атенололом 13%). Рівень 1 + +

Те ж РКД²⁵⁶ виявило, що біль у грудях була більш частим побічним ефектом в групі лозартану (Р = 0,036) (лозартан 2% в порівнянні з атенололом 8%). Рівень 1 + +

Бета-блокатори

Відзначено, що лікування бета-блокаторами у хворих на цукровий діабет 2 типу не продемонструвало кращі показники СС порівняно з лікуванням БКК. Крім того, РКД показав значне зниження результатів, пов'язаних з СС захворюваністю у хворих, які отримували БКК в порівнянні з тими, які отримували бета-блокатори. З точки зору контролю артеріального тиску, доказ не демонструє відмінності між бета-блокаторами та іншими гіпотензивними препаратами.

Всі відзначені результати щодо ССЗ, пов'язані з бета-блокаторами у порівнянні з БКК.

У дослідженні контрольованої пролонгованої дії верапамілу і атенолола або гідрохлортіазіда між групами була незначна різниця в показниках гострого ІМ, інсульту або смертності, пов'язаної з СС, а також для будь-якого компонента в підгрупі діабету.²⁶¹ Рівень 1 +

Дослідження ASCOT-BPLA показало, що для підгрупи діабету загальна кількість серцево-судинних подій була значно нижче в групі амлодипіну в порівнянні з групою атенололу (ВР 0,87, 0,76 до 0,99, р = 0,0283), також це стосувалося учасників дослідження без діабету.²⁶² Рівень 1 + +

Дослідження INVEST виявило незначну різницю в лікуванні (верапаміл SR і атенолол) у разі смерті або першої появи нефатального ІМ або нефатального інсульту в обох групах з діабетом і без цукрового діабету.²⁵⁹

Артеріальний тиск

У всіх включених роботах, які повідомляли про результати лікування зниження АТ, спостерігалась незначна різниця у всіх видах лікування.^260-262

Тільки одне порівняльне дослідження двох бета-блокаторів відзначало результати, що пов'язані з нирковими захворюваннями.

Дослідження, що вивчає карведилол і метопролол, показало, що карведилол знижує співвідношення альбумін: креатинін проти метопрололу (відносне зниження на 16%, р=0,003).²⁶⁰ Це дослідження також визначило, що в групі карведилолу менше пацієнтів з показниками альбумінурії 30 мг або менше на початку порівняно з групою метопрололу, що досягла мікроальбумінурії (6,4%, 25/388 проти 10,3%, 56/542), або карведилолу проти метопрололу, 0,60, 0,36 до 0,97, р=0,04).²⁶⁰ Рівень 1 + +

Метаболічні результати

Тільки одне порівняльне дослідження двох бета-блокаторів відзначало метаболічні результати.

Дослідження, що вивчає карведилол і метопролол, показало, що лікування карведилолом не змінює рівень HbA_1c в порівнянні з вихідним, у той час, як за допомогою метопрололу рівень HbA_1c збільшився. Середня різниця склала 0,12%, р=0,006. Більше учасників вибуло через погіршення контролю глікемії у випадку лікування метопрололом (16/737, 2,2%) порівняно з карведилолом (3/498, 0,6%), р=0.04.²⁶⁰ Рівень 1 + +

Побічні ефекти

Дослідження COER,²⁶¹ що вивчає верапаміл з атенололом або гідрохлортіазид, повідомило, що учасники, які приймають контрольований пролонгованої дії верапаміл, вибувають через побічні ефекти або симптоми частіше в порівнянні з групою атенололу або гідрохлортіазиду (р=0,02), найбільш поширеною причиною були запори (216 в групі COER верапамілу в порівнянні з 28 в групі атенололу гідрохлоротіазиду). Однак, менше учасників з групи контрольованої пролонгованої дії верапамілу (N=115) вибули через недостатній контроль АТ у порівнянні з тими, які отримували атенолол гідрохлортіазиду (N=207) (р <0,001 за лог-рангом). Рівень 1 +

Дослідження INVEST²⁵⁹ показало, що верапаміл і атенолол, як правило, добре переносилися в кожній групі. Пацієнти в групі верапамілу скаржилися на запори і кашель частіше, ніж пацієнти у групі атенололу, у той час як у групі атенололу пацієнти частіше скаржилися на задишку, запаморочення, симптоматичну брадикардію і свистяче дихання. Рівень 1 +

РКД, що порівнювало карведилол з метопрололом, за профілем загальної безпеки не відзначало значних відмінностей між групами. Однак, дослідження відзначило, що жоден учасник, який приймає карведилол, не мав респіраторних подій на відміну від семи епізодів у шести учасників з групи метопрололу. Рівень 1 +

Дослідження ASCOT-BPLA прийшло до висновку, що найбільш частими побічними реакціями, виявленими в групі амлодипіну, були периферичні набряки 23%, кашель 19%; набрякання суглобів 14%, запаморочення 12%, біль в грудній клітці 8%; втома 8%. У групі атенололу найбільш часті НЯ були запаморочення 16%, втома 16%, задишка 9%, кашель 8%; еректильна дисфункція 7%. Рівень 1+

12.3.4 Клінічно-економічна методологічна передмова

• 
  IАПФ
  

Між каптоприлом і атенололом ніяких статистично значущих відмінностей не було виявлено. Атенолол мав значно нижчу середню вартість.²⁶⁵

• 
  БЛОКАТОРІВ РЕЦЕПТОРІВ АНГІОТЕНЗИН II
  

Лозартан виявився більш ефективним в тому числі і з точки зору економіки у порівнянні зі стандартним гіпотензивним лікуванням, Вора та співавт. (2005 р.).²⁶⁹

Валсартан виявився більш ефективним в тому числі і з точки зору економіки у порівнянні з амлодипіном, Сміт та співавт (2004 р.).²⁷⁰

12.3.5 Від доказів до рекомендацій

Група з розробки настанови використовувала в якості відправної точки настанову NICE з гіпертонії оновлену в 2006 році і NICE з діабету 2 типу 2002 року, доступних за адресою: www.nice.org.uk. Група зазначила, що колишня модель планування затрат не включала результати, пов'язані з нирковими захворюваннями або ретинопатію при розгляді питання про вибір терапії для застосування у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.

Таким чином, у 25% пацієнтів з діабетом 2 типу розвинулася діабетична нефропатія протягом 20 років після встановлення діагнозу, в той час як препарати, що вивчаються у дослідженні гіпертонії UKPDS, мали сильний вплив на прогресування ретинопатії.

Таким чином, Група з розробки настанови була особливо зацікавлена у розгляді доказів того, чи є різні ефекти з точки зору різних класів гіпотензивних препаратів щодо мікросудинних, а також серцево-судинних результатів у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.

Група з розробки настанови зазначила безліч нових доказів у цьому напрямку з часу опублікування попередньої Настанови і знала про нещодавно опубліковані в ранній редакції настанови NICE з гіпертонії, хоча вони застосовувалася і до пацієнтів без діабету. Більша частина нових свідоцтв обумовлена дослідженнями пацієнтів з діабетом з підвищеним САК (мікроальбумінурія або гірше). Відзначено високе поширення ниркової недостатності у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, а також необхідність її запобігання та її прогресування, щоб підкреслити важливість контролю АТ. Група мала незначну кількість нових даних про запобігання ретинопатії, їй відомо про позитивні дані, раніше оцінені для IАПФ і бета-адренергічних блокаторів. Нові опубліковані дані про СС результати обмежували якість в деяких дослідженнях через дослідження з іншими первинними кінцевими точками, навіть у поєднанні для мета-аналізу.

Група з розробки настанови зазначила, що докази не розрізняли препарати за ступенем зниження артеріального тиску. Питання важливості оберталося навколо відмінностей доказів ефективності в разі ниркової недостатності і погіршення метаболізму. Деякі класи препаратів, зокрема, блокатори рецепторів ангіотензин II і альфа-адреноблокатори, були доступні тільки в більш дорогих формах патентованих лікарських засобів, отже, без додаткових доказів ефективності не будуть економічно ефективними в порівнянні зі старими препаратами.

В цілому, кращий доказ профілактики захворювань нирок та обмеження погіршення метаболізму відносився до блокаторів ренін-ангіотензинової системи (РАС-блокатори) (IАПФ і блокатори рецепторів ангіотензин II) як класу.

Що стосується результатів, не пов'язаних з нирками, жодних доказів не було встановлено, щоб Група з розробки настанови замінила висновки з аналізу доказів настанови NICE з гіпертонії. Група визнала хороший доказ ефективності тіазидних діуретиків і БКК, у тому числі при використанні в комбінації з РАС-блокаторами.

Враховуючи переваги РАС блокади з точки зору захисту нирок і ретинопатії, було визнано доцільним рекомендувати РАС-блокатори в якості терапії першої лінії в лікуванні артеріальної гіпертензії при діабеті 2 типу. Це була одна зміна в послідовності, яку на думку Групи з розробки настанови було доречно внести до настанови NICE з гіпертонії. На підставі вартості, прийом дженерика IАПФ 24 годинної дії слід використовувати як препарати першої лінії. Блокатори рецепторів ангіотензин II (також обрані з міркувань вартості) повинні бути призначені тільки в разі значної непереносимості IАПФ, як правило, хронічний кашель (і в разі гіперкаліємії або зниженій функції нирок). Настанова NICE з гіпертонії відзначила виключення, що люди афро-карибського походження гірше реагують на РАС-блокатори, а для інших в цій групі комбіноване лікування IАПФ + діуретик або БКК вважається відповідним лікуванням першої лінії. Для інших етнічних груп доступно небагато конкретної інформації.

Тіазидний діуретин і БКК рекомендуються як препарати другої лінії, хоча зазначено, що зазвичай необхідні, принаймні, два препарати або більше, отже вони можуть бути додані до РАС-блокаторів і один до одного у більшості випадків.

Існувало деяке занепокоєння з приводу несприятливих метаболічних ефектів тіазиду (на відміну від позитивних ефектів РАС-блокаторів і нейтрального ефекту БКК), хоча стандартна доза бендрофлюметіазиду не повинна бути проблемою в цьому відношенні.

Багатьом діабетикам необхідно приймати чотири або навіть п'ять гіпотензивних препаратів для досягнення цільового рівня. Після трьох використаних класів препаратів Група з розробки настанови вважає, що причини для відмінності між іншими класами препаратів були недостатніми. Було висловлено думку, що на цій стадії можуть додаватися будь-якi альфа-блокатори, бета-блокатори або калійзберігаючі діуретики. Якщо РАС-блокатор використовується з калійзберігаючими діуретиками, необхідно ретельно перевіряти рівень калію, лікар має бути готовим до гіперкаліємії.

Хоча в цілому було визнано належне позиціонування бета-блокаторiв, зокрема, через їх метаболічні ефекти при використанні в комбінації з тіазидами, було визнано, що деякі пацієнти повинні мати чіткіші призначення цих препаратів через наявність стенокардії, серцевої недостатності або попереднього серцевого нападу. В таких обставинах препарати були б вже призначені. Одне дослідження показало, що карведилол кращій за метопролол щодо метаболізму і захисту нирок. Група з розробки настанови знайшла доказ цікавим, але неповним щодо цільових груп і активних порівнянь з РАС-блокаторами, відповідно, не були зроблені інші рекомендації.

Необхідно підкреслити обережність з приводу використання деяких класів препаратів у великій кількості жінок з діабетом 2 типу, які можуть завагітніти. Група з розробки настанови вважає, що рішення про використання або не використання таких препаратів повинно бути одним з пунктів інформованої згоди пацієнта та його консультанта.

Розглянуто питання дотримання та застосування фіксованих доз комбінованої терапії. Докази не були офіційно доступні для Групи з розробки настанови, але клінічний досвід в комбінуванні ліків, з якими стикаються багато пацієнтів з діабетом 2 типу, привів до загальної думки, що поєднання препаратів можуть бути доречним в зниженні, і, можливо, покращити результати за рахунок поліпшення дотримання лікування. Неможливо зробити офіційні рекомендації.

Група з розробки настанови була в курсі питань щодо використання декількох методів лікування. У цьому питанні, зокрема, необхідно далі підкреслювати важливість комунікації, обговорення і узгодженості вживання лікарських препаратів.

Огляд доказів не охопив важливе питання спостереження щодо АТ, включаючи роль самоконтролю і амбулаторного спостереження. З цих питань Група з розробки настанови посилає до настанови NICE з гіпертонії.

РЕКОМЕНДАЦІЇ

R59 Вимірювати артеріальний тиск принаймні щорічно у пацієнта без гіпертонії або захворювань нирок. Запропонувати і порадити посилити профілактичний спосіб життя.

R60 Для пацієнта, який проходить гіпотензивну терапію на момент постановки діагнозу цукрового діабету, перевіряти контроль артеріального тиску і використовувані ліки і вносити зміни лише у разі недостатнього контролю або якщо ліки не підходять через мікросудинні ускладнення або метаболічні проблеми.

R61 Повторювати вимірювання артеріального тиску протягом:

• Одного місяця, якщо артеріальний тиск вище 150/90 мм рт.ст.

• Двох місяців, якщо артеріальний тиск вище 140/80 мм рт.ст.

• Двох місяців, якщо артеріальний тиск вище 130/80 мм рт.ст. і немає порушень функцій нирок, очей та цереброваскулярних порушень.

ІАПФ – інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту, АРА-ІІ - блокатор рецепторів ангіотензин II, БКК - блокатори кальцієвих каналів.

13 Оцінка ризику серцево-судинних захворювань

13.1.1 Клінічне введення

Майже всі пацієнти з діабетом 2 типу знаходяться під високим ризиком серцево-судинних (СС) захворювань, достатньо високим, щоб виправдати лікування статинами без подальшої оцінки.²⁷³ Інші перебувають ще під більш серйозним ризиком.²⁷³ Інші види лікування на додаток до холестерин-модифікуючих препаратів, що застосовуються для зменшення ризику СС, включають зниження рівня глюкози в крові, зниження артеріального тиску (АТ) і лікування антитромбоцитарними препаратами (див. відповідні рекомендації для них), а також заходи з підтримки здорового способу життя. Необхідно логічно визначати інтенсивність застосування даних методів лікування щодо рівня ризику. В обмеженій мірі це може оцінюватися клінічно, шляхом підсумувування наявності факторів ризику (велика окружність талії, високий рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), HbA_1c, АТ, куріння, сімейний анамнез передчасних судинних захворювань, етнічна група, аномальний рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) і тригліцеридів (ТГ) у сироватці) або певні фактори ризику (мікроальбумінурія, попередній випадок СС). Однак такі змінні безперервно поширюються, і тому має сенс з'ясувати, чи можна використовувати такi дані. Так як діабет сам по собі є фактором ризику, будь-який такий підхід повинен бути розроблений спеціально для діабету.

Клінічні питання стосувалися того, чи розроблено метод оцінки ризику (механізм ризику) або схема ризику, спеціально призначені для діабету, чи дають вони точну і корисну оцінку ризику СС у пацієнтів з діабетом, і за яких обставин їх можна використовувати.