ГЛАВА 5 ВРОЖДЕННЫЕ ИНФЕКЦИИ В. К. Чайка, Н.Я. Жилка, Н.В. Сурина, Н.А. Фирсова, Б.А. Иотенко

ВРОЖДЕННЫЕ ИНФЕКЦИИ

5.1. ТОКСОПЛАЗМОЗ

Токсоплазмоз — заболевание, вызываемое простейшими Тохо-plazma gondii у животных и человека. Бессимптомное носительство Toxoplazma gondii широко распространено, тогда как токсоплаз­моз, как заболевание, встречается относительно редко.

Частота заражения людей Toxoplazma gondii с возрастом уве­личивается и зависит от климатических условий, привычек. В центральной Европе количество случаев заражения в детородном возрасте возрастает с 32% у 20-летних, до 48% у 40-летних. Нет значительной разницы в частоте инфицирования женщин и муж­чин. По географическим регионам серопозитивных к Toxoplazma gondii людей меньше в странах с холодным климатом и значитель­но выше в странах с тропическим климатом. Например, низкий уровень инфицирования токсоплазмой отмечается на Аляске, тог­да как на Таити и Тринидаде он высок.

Примерно 1/3 взрослого населения имеет серопозитивные серо­логические тесты к Toxoplazma gondii, что говорит о перенесенной в прошлом инфекции. Первичное инфицирование Toxoplazma gondii в первую очередь представляет опасность для иммуносупрессив-ных пациентов и для беременных.

98

Глава 5

По данным мировой статистики, ежегодно примерно у 0,6% женщин репродуктивного возраста выявляется первичная инфек­ция, и в этом случае возможна ее передача от матери плоду. Инфек­ция плода приводит к воспалительным повреждениям мозга, сетчатки и хориоидной оболочки глаза, что может быть причиной необратимого неврологического нарушения и повреждения зре­ния. Диссеминированная инфекция редко становится причиной гибели плода или новорожденного. Около 1-10 на 10 тысяч детей появляются на свет с врожденным токсоплазмозом.

Как предотвратить симптомы и инвалидность в результате врожденного токсоплазмоза? Этот вопрос вызывает противоречи­вые мнения среди врачей на протяжении последних лет. Централь­ным объектом дебатов является эффективность пренатального лечения, основанного на риске врожденного токсоплазмоза, а также пренатального и постнатального лечения.

Toxoplazma gondii — облигатные внутриклеточные паразиты; встречаются повсеместно. Переносчиком инфекции являются жи­вотные. Из домашних животных только кошки могут инфициро­вать человека. Другие домашние животные (например, собаки, морские свинки и птицы) могут инфицироваться токсоплазмой, однако в их организме возбудитель не проходит инфекционной ста­дии, и поэтому они не могут инфицировать человека при контакте.

Toxoplazma gondii существуют в трех формах:

• 
  трофозоиты или пролиферативная форма;
  
• 
  тканевые цисты;
  
• 
  ооцисты.
  

99

Глава 5

протеолитических ферментов активно проникают в эпителиаль­ные клетки слизистой оболочки и начинают быстро размножаться.

Трофозоиты обусловливают острую фазу инфекции, в течение которой поражаются все виды клеток организма млекопитающего после внедрения в организм хозяина.

Следующая форма паразитов называется «брадизоит». Брадизо-иты образуют цисты. В тканях паразиты могут существовать в двух формах: цисты и псевдоцисты.

Настоящие цисты — это длительная форма существования па­разита.

Тканевые цисты могут содержать 90-3000 организмов. Мозг, скелетная или сердечная мускулатура — наиболее типичные места скопления цист, поддерживающие латентную стадию инфекции.

После высвобождения паразитов из цист наступает фаза парази-темии (может быть как у животных, так и у человека). Паразите-мия всегда характеризует острую фазу.

Через зараженную фекалиями котов почву инфицируются гры­зуны и птицы, которые, в свою очередь, могут реинфицировать котов, и цикл замыкается. Травоядные животные (овцы, козы, свиньи и крупный рогатый скот) могут также инфицироваться че­рез почву, содержащую ооцисты токсоплазм.

Пути инфицирования человека:

1. 
   Через мясо, содержащее цисты токсоплазмы, прошедшее не­достаточную кулинарную обработку.
   
2. 
   Через фекалии котов, содержащие ооцисты токсоплазмы.
   
3. 
   Трансплацентарно.
   
4. 
   Гемотрансфузионно (переливание инфицированной крови).
   

трансплацентарный и гемотрансфузионный пути.

Инкубационный период при токсоплазмозе может длиться от нескольких дней до несколько недель. Заболевание часто начина­ется с появления продромальных явлений — субфебрилитет, общее недомогание, лимфоаденопатия (особенно шейных лимфоузлов), миалгии, мононуклеарный синдром, головная боль, атипический лимфоцитоз. В дальнейшем появляются симптомы и синдромы, обусловленные вовлечением в процесс того или иного органа. В кли­нической картине на первый план могут выступать тифоподобные (папулезная сыпь, лихорадка, увеличение печени и селезенки) и

энцефалические (энцефалит, менингоэнцефалит, энцефаломие­лит) проявления.

Появление симптомов заболевания отражает первичный про­цесс или реактивацию хронического. Заболевание, как правило, проявляется на фоне иммунодефицитного состояния. Редко встре­чается острая молниеносная форма с высокой летальностью, проявляющаяся миокардитом, перикардитом, полимиозитом, пневмонией, энцефалитом, гепатитом. Хориоретинит в острой фа­зе заболевания встречается редко.

При затихании первичной инфекции паразиты формируют латентные цисты во всем организме. Приблизительно у 1% людей, инфицированных Т.gondii, латентные цисты сетчатки и хориоид-ной оболочки глаза часто могут реактивироваться спустя годы после инфекции, приводя к воспалительным повреждениям, спо­собным нарушить зрение.

При описании токсоплазмоза пользуются различными класси­фикациями. В настоящее время наиболее широко применима классификация А.К. Казанцева (1985). В процессе изучения токсо­плазмоза он пришел к выводу о неприемлемости органного принци­па классификации вследствие одновременного поражения многих органов. Согласно этой классификации выделяют следующие фор­мы: острую; первично-латентную; первично-хроническую; вто­рично-хроническую; вторично-латентную.

Первично-латентный токсоплазмоз — клинический вариант токсоплазмоза, который встречается у 99% инфицированных. Эта форма не имеет определенной четко очерченной клинической картины. Наиболее часто она выявляется иммунологически при обследовании беременных женщин. В манифестную форму первич­но-латентный токсоплазмоз может переходить лишь при неблаго­приятных условиях (иммуносупрессия, ВИЧ-инфекция, стрессы). Приобретенный первично-латентный токсоплазмоз может быть опасным для плода лишь в том случае, если инфицирование мате­ри произошло на фоне беременности или незадолго до наступления беременности.

Первично-хронический токсоплазмоз — следующий по часто­те проявления. Для этой формы токсоплазмоза характерны поражения различных органов. Частыми проявлениями первич­но-хронического токсоплазмоза являются заболевания глаз в виде хориоретинита и увеита, а также поражения ЦНС. Первич­но-хронический токсоплазмоз представляет опасность для плода во время обострения инфекционного процесса.

101

Примерно у 50% женщин репродуктивного возраста имеет мес­то хроническое бессимптомное носительство. Если заражение ток-соплазмозом произошло до беременности, инфицирование плода не происходит, за исключением случаев обострения хронического за­болевания у женщин со сниженным иммунитетом.

Риск инфицирования плода повышается в зависимости от срока беременности, в котором произошло первичное заражение.

Установлено, что активная форма токсоплазмоза в первом три­местре сопровождается инфицированием плода в 15% , в 25% — во втором триместре, в 60% — в третьем. Инфицирование женщин в первом триместре или накануне приводит к самоабортам, замер­шей беременности, различным нарушениям нервной системы у плода.

Согласно данным других авторов, риск врожденного токсоплаз­моза низкий в ранние сроки беременности и составляет только 6% (3-9%) на 13-й неделе беременности. Далее риск резко повышает­ся, достигая 40% (34-46%) на 26-й неделе, 72% (61-80%) — на 36-й неделе беременности и 81 % перед родами (рис. 5.1).

Передача паразитов плоду чаще встречается в последнем триме­стре беременности, что, вероятно, связано с нарушением барьерной функции плаценты в связи с ее старением.

Sab in в 1941 году описал классическую тетраду врожденного токсоплазмоза: хориоретинит, микроцефалия или гидроцефалия, кальцификация головного мозга, клинически очевидные повреж­дения головного мозга. Однако у инфицированных токсоплазмой детей эта тетрада встречается крайне редко.

Примерно 1/3 новорожденных от матерей, перенесших токсо­плазмоз при беременности, инфицированы. У большинства новорожденных с врожденным токсоплазмозом нет симптомов за­болевания, и только у 20% симптомы выражены в той мере, чтобы распознать токсоплазмоз.

Как часто из асимптомной формы токсоплазмоза у новорожден­ных развивается впоследствии заболевание — неизвестно. Тяжелое течение инфекции наблюдается только у 10-20% всех инфициро­ванных младенцев. Риск развития клинических признаков токсо­плазмоза обратно пропорционален сроку беременности, в котором произошло инфицирование матери, и составляет 61% (37-83%) на 13-й неделе беременности, 25% (19-31%) — на 26-й неделе бере­менности и 9% (44-16%) — на 36-й неделе беременности (рис. 5.2).

102

Глава 5

срок беременности материнской сероконверсин (недели)

Рис. 5.1. Риск врожденной инфекции в зависимости

от срока беременности, в который происходит сероконверсин.

Линии представляют 90% доверительного интервала

срок беременности материнской сероконверсин (недели)

Рис. 5.2. Риск развития клинических признаков

(не обязательно симптоматических) до 3-х лет в результате

врожденной инфекции в зависимости от срока беременности,

в который произошла материнская сероконверсин. Линии

представляют 90% доверительного интервала

103

Врожденный токсоплазмоз может проявляться как в неонаталь-ный период (табл. 5.1), так и в первые несколько месяцев жизни.

Значительное количество новорожденных с субклинической формой, но внешне вполне нормальных, к первому году жизни мо­гут иметь выраженные признаки заболевания. Эти поздние прояв­ления включают ретинохорионит, неврологические расстройства, приводящие к обмороку, кровоизлияниям в мозг, задержке умст­венного развития.

Таблица 5.1. Проявления врожденного токсоплазмоза

Признаки	%
Спленомегалия	90
Желтуха	80
Лихорадка	77
Анемия	77
Гепатомегалия	77
Аденопатия	68
Пневмония	40
Сыпь	25

Диагностика токсоплазменной инфекции у матери

Диагноз токсоплазмоза может быть установлен путем:

• 
  изоляции Toxoplazma gondii;
  
• 
  гистологической идентификации простейших в ткани;
  
• 
  серологического выявления антитоксоплазменных антител.
  

Преимущественным методом диагностики токсоплазменной ин­фекции сегодня является серологический тест на антитела к токсо-плазме. Наиболее распространенным считается серологический

тест Сабин-Фельдмана (СТФ), реакция комлементсвязывающих антител (РСК), реакция непрямой иммунофлюоресценции (РИФ), реакции агглютинации (РА) и непрямой гемагглютинации (HAT, IHA).

Определение IgG и IgM-A-антител возможно с помощью РИФ-теста и различными ELISA тестами. Дополнительными тест-мето­дами при положительном IgM являются: агглютининовый тест (ISAGA), тест на антитела IgA, Avidity-тест и иммуноблот. Во мно­гих странах Европы, в том числе и в Украине, рекомендуется проведение тестирования беременной женщины при ее первом по­сещении врача.

Серологическое обследование для выявления перенесенной в прошлом инфекции включает в себя обнаружение специфических IgG антител. Положительный результат IgG говорит о том, что женщина перенесла инфекцию до беременности. Женщина с IgG к Toxoplazma gondii защищена против инфекции в течение беремен­ности, и ее ребенок не подвергается риску родиться с врожденным токсоплазмозом (за исключением пациенток с иммунодефицитным состоянием).

Отсутствие антител предполагает возможность острого инфици­рования во время беременности, поэтому такой женщине следует предпринять профилактические меры. Женщины с отрицательны­ми результатами тестируются повторно (с интервалом) на протяже­нии всей беременности и один раз после родов. Во Франции и Швейцарии беременные женщины тестируются повторно ежеме­сячно, в Австрии, Германии и Италии — три раза в месяц. Серо-конверсия (смена отрицательных на положительные антитела к токсоплазме IgG и/ или IgM) указывает на инфицирование во вре­мя беременности.

Специфические IgM в отсутствие IgG указывают на инфициро­вание в течение последних 2-х недель, но требуют подтверждения, так как довольно часто наблюдаются ложноположительные результаты.

Бывают случаи, когда даже при повторном обследовании обна­руживаются только IgM, но не IgG-антитела. Если положительные IgM-антитела определяются только одним методом, то речь идет о неспецифической реакции с антиядерными антителами или с тест-реагентами. Если при повторном исследовании позитивные IgM-ан­титела определяются разными методами (EIA, ISAGA), то речь идет об острой инфекции, и необходима профилактическая терапия.

105

Если в сыворотке крови не определяется IgM, a IgG в низких или средних титрах, то инфекционный процесс — хронический. Повторное тестирование пациенток с отрицательным IgM и с подо­зрительными симптомами на токсоплазмоз должно быть проведено с целью исключения острого токсоплазмоза через три недели.

Если специфические IgM и IgG являются положительными, не­обходимо дальнейшее тестирование на высокий или возрастающий риск IgG, низкий афинитет IgG, антитела IgA или комбинация пе­речисленных тестов.

Диагностика врожденного токсоплазмоза

Пренатальная диагностика проводится у женщин с подозрени­ем или установленной токсоплазменной инфекцией.

Одним из простых, доступных и неинвазивных методов являет­ся УЗИ-диагностика, которую рекомендуют проводить с момента установления диагноза у матери и до родов каждые две недели. Специфическим сонографическим параметром для токсоплазмоза является гидроцефалия, которая в форме проявления похожа на акведуктостеноз. Типичные внутримозговые кальцификаты, как правило, определяются постнатально при компьютерной томо­графии. Их наличие можно только предположить при УЗИ. В некоторых случаях эта инфекция может проявляться неиммуно­логической водянкой плода, которая генерализуется в форму гидроторакса. Причины развития гидроторакса — в поражении пе­чени и лимфатических узлов. Очень редко диагностируются каль­цификаты в печени плода, в плаценте. В 1984 году была описана возможность пренатальной диагностики с помощью кордоцентеза (Daffos). Пренатальная диагностика тогда базировалась на опреде­лении специфических IgM-антител в крови плода, на характерных изменениях некоторых лабораторных параметров в сыворотке крови плода, а также на выявлении возбудителя в крови плода и околоплодных водах путем выращивания клеточной культуры и с помощью прививок.

В противоположность пренатальной краснухе, при фетальной токсоплазменной инфекции только в 40% случаев определяются специфические IgM-антитела в крови плода, так что негативное со­держание IgM-антител не исключает фетальную инфекцию. У жи­ворожденных детей с токсоплазменной инфекцией в 30% случаев с помощью существующих методов IgM-антитела не определялись.

Этот феномен объясняется тем, что при пренатальном токсоплаз-мозе возникает защитная реакция иммунной системы. Для обнару­жения IgM, IgA-антител в крови плода и ребенка применяются такие же серологические методы, как и для определения постна-тального приобретенного токсоплазмоза. Учитывая, что сам по себе тест на IgM-антитела может давать ложнонегативные результаты, Daffos и Forestier на основе клинических исследований разработали протокол для работы с токсоплазменной инфекцией во время бере­менности, в котором было охвачено многообразие клинико-хими-ческих и сонографических параметров.

К клинико-химическим параметрам, которые обнаруживаются в крови плода, относятся: эозинофилия, тромбоцитопения, повы­шение общего числа IgM или повышение глутаминтрансаминазы и лактатдегидрогеназы, как показателей проявления фетального ге­патита. В своих ранних исследованиях Daffos и соавторы с помо­щью пренатальной диагностики могли определить один из таких параметров у 18 из 20 плодов с внутриутробным инфицированием. В комбинации с сонографией и ранее упомянутыми параметрами могут быть получены такие же точные ответы, как и при рентген-диагностике. Таким образом, Daffos и соавторы установили прена-тальную инфекцию в 39 случаях из 42 (92%).

Более надежным способом, чем определение специфических IgM-антител при фетальной токсоплазменной инфекции, является обнаружение токсоплазмы в фетальной крови и в околоплодных водах. Во всех публикуемых работах утверждается, что токсоплаз-менная диагностика фетальной крови только на основе определе­ния IgM-антител является ненадежной. Однако в настоящее время при токсоплазменной инфекции многие авторы рекомендуют прово­дить не кордоцентез, как ранее, а амниоцентез околоплодных вод.

Стратегия пренатальной диагностики существенно изменилась при появившейся возможности определения возбудителя в крови и околоплодных водах с помощью ПЦР. Результаты исследований показали, что использование ПЦР для выявления токсоплазмы в крови является таким же надежным, как изоляция возбудителя в опытах с животными. С помощью данного метода можно устано­вить диагноз пренатального токсоплазмоза в течение одного дня. Метод является более надежным и может проводиться в наиболее ранние сроки беременности. Исходя из опыта крупных центров, можно сказать, что перед тем, как решиться на проведение прена­тальной диагностики, необходимо знать о ее последствиях и риске осложнений адекватной терапии.

107

У новорожденных с выраженными поражениями предположи­тельный диагноз может быть поставлен на основании клинических данных. При выделении паразита из ткани плаценты диагноз врожденной инфекции становится весьма вероятным, но отрица­тельные результаты исследования не исключают этого диагноза. Выделение Т.gondii из крови новорожденного имеет диагностичес­кое значение, но, как и при культивировании ткани плаценты, отрицательные результаты могут быть получены при наличии врожденной инфекции, особенно если проводилось пренатальное лечение.

Серологическое обследование ребенка осложняется при нали­чии у него пассивно приобретенного материнского иммуноглобули­на IgG. Титр материнских антител, выявленных в крови младенца после родов, прогрессивно снижается. Если не считать случаев об­наружения чрезвычайно высоких титров, то материнские антитела обычно исчезают из крови ребенка к 10-месячному возрасту. Со­хранение специфических IgG к токсоплазме на протяжении более 10 месяцев указывает на врожденную инфекцию.

Наличие специфических IgM-антител свидетельствует о врож­денной инфекции, но лишь у 1/3 новорожденных с врожденной ин­фекцией вырабатываются IgM-антитела в выявляемых уровнях. У IgG-позитивного и в тоже время IgM-негативного младенца можно исключить врожденную инфекцию, если при ретроспективном ис­следовании сывороток матери, взятых при первичном обращении и после родов, не обнаружены IgM-специфические антитела.

Лечение начинают сразу после подтверждения острой инфек­ции. При этом снижается, но не устраняется полностью риск врож­денного токсоплазмоза и различных поражений плода. При лече­нии токсоплазмоза риск развития осложнений составляет 3-5%. В ранние сроки беременности (до 15 недель) при необходимости про­водится лечение в течение 4-х недель спирамицином, а с 16-й неде­ли — комбинацией пириметамина и сульфаниламида. Несмотря на то, что схемы и дозировки лечения в литературе различны, доказа­на необходимость и действенность терапии. При адекватной и ран­ней терапии число врожденной инфекции и тяжелых осложнений снижается на 50%.

Прерывание беременности во втором или первом триместре про­изводится только по настоянию пациентки при подтверждении ди­агноза острого токсоплазмоза.

По данным ученых Франции и Австрии, применение мер про­филактики и пренатальной терапии приводит к снижению числа инфицированных детей с тяжелыми формами заболевания. Даже